腰椎滑脫伴骨質(zhì)疏松癥患者TLIF術(shù)后應(yīng)用特立帕肽治療的臨床研究

劉漢輝 趙曉東 陳光福

[摘要]目的 觀察特立帕肽聯(lián)合經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)（TLIF）治療腰椎滑脫伴骨質(zhì)疏松癥的臨床效果。方法 選取我院2012年1月～2015年12月收治的62例腰椎滑脫并骨質(zhì)疏松癥患者作為研究對象，按照隨機(jī)方法分為特立帕肽組（31例）與對照組（31例）。入選患者均行經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)，特立帕肽組術(shù)后第1天起給予特立帕肽注射液20 μg/次，皮下注射，1次/d，療程6個(gè)月，并口服鈣爾奇D3片600 mg，1次/d。對照組僅口服鈣爾奇D3片600 mg，1次/d。術(shù)后隨訪1年，分別于3、6、9、12個(gè)月時(shí)復(fù)查，比較兩組的ODI功能評分、影像學(xué)評價(jià)、腰椎骨密度及骨代謝標(biāo)志物βCross Laps和N-MID Osteocalcin。結(jié)果 兩組術(shù)后的ODI評分低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后3、6、9、12個(gè)月時(shí)特立帕肽組的ODI評分低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。特立帕肽組椎弓根螺釘松動、椎間融合器下沉及新發(fā)椎體壓縮性骨折的發(fā)生率均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。至術(shù)后12個(gè)月時(shí)，特立帕肽組的融合率為96.67%，高于對照組的89.66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；特立帕肽組的融合時(shí)間短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。特立帕肽組術(shù)后3個(gè)月時(shí)的骨密度（L1～4）與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后6、9、12個(gè)月時(shí)，特立帕肽組的骨密度（L1～4）高于術(shù)前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對照組各時(shí)間點(diǎn)的骨密度（L1～4）與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后復(fù)查各時(shí)間點(diǎn)，特立帕肽組的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平均低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；對照組的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 特立帕肽聯(lián)合TLIF治療腰椎滑脫伴骨質(zhì)疏松癥有確切效果。特立帕肽可有效提高腰椎骨密度，促進(jìn)植骨融合，降低內(nèi)固定移位及椎體壓縮性骨折的發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞]腰椎滑脫；骨質(zhì)疏松；經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)；特立帕肽

[中圖分類號] R684.7 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1674-4721（2018）7（a）-0012-05

[Abstract] Objective To observe the clinical efficacy of application of combination of Teriparatide and transforaminal lumbar interbody fusion （TLIF） in the treatment of lumbar spondylolisthesis accompanied with osteoporosis.Methods Altogether 62 cases of lumbar spondylolisthesis patients accompanied with osteoporosis who were treated in our hospital from January 2012 to December 2015 were selected as the subjects of this research and divided into the Teriparatide group （31 cases） and the control group （31 cases） according to the random method.All the recruited patients were treated with TLIF.Since the post-operative first day，The Teriparatide group was administered with subcutaneous injection of Teriparatide injection at the dose of 20 μg once a day for 6 months and oral medication of Caltrate D3 tablets at the dose of 600 mg once a day.The control group only took orally 600 mg of Caltrate D3 tablets once a day.During 1-year follow-up，all the patients were reexamined at post-operative 3，6，9 and 12 months.The Oswestry disability index （ODI） function score and imaging evaluation were compared between the two groups，the lumbar bone mineral density （BMD） and biomarker of bone metabolism such as β Cross Laps and N-MID Osteocalcin were determined.Results The post-operative ODI function scores of the two groups were lower than those before operation，with statistically significant difference （P<0.05）.At post-operative 3，6，9 and 12 months，the ODI score of the Teriparatide group was lower than that of the control group （P<0.05）.The incidences of pedicle screw loosening，interbody fusion cage sinking and new vertebral compression fractures of the Teriparatide group were lower than those of the control group，with statistically significant difference （P<0.05）.At post-operative 12 months，the fusion rate of the Teriparatide group was 96.67%，which was higher than that of the control group （89.66%），with statistically significant difference （P<0.05）.The fusion time of the Teriparatide group was （3.9±0.7） months，which was lower than that of the control group [（4.7±1.3） months]，with statistically significant difference （P<0.05）.There was no significant difference in the BMD （L1-4） of the Teriparatide group between post-operative 3 months and before the operation （P>0.05）.At post-operative 6，9 and 12 months，the BMD （L1-4） of the Teriparatide group was higher than that before the operation and that of the control group，with statistically significant difference （P<0.05）.The BMD （L1-4） of the control group at each time point had no statistically significant difference （P>0.05） compared with that before the operation.At each post-operative reexamination time point，the levels of serum β Cross Laps and N-MID Osteocalcin of the Teriparatide group were lower than those before the operation，with statistically significant difference （P<0.05）.The control group had no statistically significant difference in the levels of serum β Cross Laps and N-MID Osteocalcin （P>0.05）.Conclusion It is effective to treat lumbar spondylolisthesis associated with osteoporosis with application of combination of TLIF and Teriparatide.Teriparatide can effectively improve the lumbar spine bone mineral density，promote bone graft fusion and reduce the incidence of internal fixation displacement and vertebral compression fractures.

[Key words]Lumbar spondylolisthesis；Osteoporosis；Transforaminal lumbar interbody fusion；Teriparatide

經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)（transforamina1 lumbar interbody fusion，TLIF）是目前治療腰椎滑脫癥的常用術(shù)式[1-4]，而老年腰椎滑脫患者常伴有不同程度的骨質(zhì)疏松[5]，容易發(fā)生椎弓根螺釘切割椎體、松動拔出及椎間融合器下沉等[6]，導(dǎo)致手術(shù)失敗，嚴(yán)重影響療效。甲狀旁腺激素（parethyroid，PTH）是抗骨質(zhì)疏松治療的常用藥物，其代表藥物為特立帕肽（Teriparatide）[7]。既往研究顯示，特立帕肽能夠促進(jìn)骨質(zhì)疏松癥患者的骨折愈合[8]。本研究旨在觀察腰椎滑脫合并骨質(zhì)疏松患者行經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)后應(yīng)用特立帕肽抗骨質(zhì)疏松治療的臨床效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2012年1月～2015年12月我院脊柱中心收治并確診的62例老年退變性腰椎滑脫伴骨質(zhì)疏松癥患者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有入組患者均知情并簽署同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②單個(gè)椎體且Ⅱ度以內(nèi)滑脫；③原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；④預(yù)計(jì)能定期參加隨訪。排除標(biāo)準(zhǔn)：①多個(gè)椎體滑脫或Ⅲ度及以上滑脫；②既往曾經(jīng)正規(guī)抗骨質(zhì)疏松藥物治療；③合并腫瘤、感染、新鮮椎體壓縮性骨折、嚴(yán)重創(chuàng)傷等；④因腎上腺、甲狀腺、甲狀旁腺等疾病繼發(fā)的骨質(zhì)疏松癥；⑤合并嚴(yán)重心、肺、腎等疾病，無法耐受手術(shù)治療的患者。椎體滑脫程度參照Meyerding分度，即將下位椎體上緣分為4等份，并根據(jù)滑脫的程度不同分為以下四度。Ⅰ度：指椎體向前滑動不超過椎體中部矢狀徑的1/4；Ⅱ度：超過1/4，但不超過2/4；Ⅲ度：超過2/4，但不超過3/4；Ⅳ度：超過椎體矢狀徑的3/4。將入選病例按照隨機(jī)原則分為特立帕肽組（31例）及對照組（31例）。特立帕肽組中，男14例，女17例；年齡（72.1±5.6）歲；L3滑脫7例，L4滑脫15例，L5滑脫9例；Ⅰ度滑脫17例，Ⅱ度滑脫14例；骨密度為0.635±0.047；ODI評分為（28.3±2.1）分。對照組中，男16例，女15例；年齡（71.4±6.3）歲；L3滑脫5例，L4滑脫14例，L5滑脫12例；Ⅰ度滑脫18例，Ⅱ度滑脫13例；骨密度為0.672±0.063；ODI評分為（27.6±1.6）分。兩組的年齡、性別比例、椎體滑脫程度、骨密度值、ODI評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1手術(shù)方法 所有患者術(shù)前均采用ODI評分表行功能評分，并積極治療內(nèi)科基礎(chǔ)疾病，包括調(diào)整血糖、血壓，維持心、肺功能及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，改善營養(yǎng)狀況。完善術(shù)前準(zhǔn)備后，在氣管插管全身麻醉下行手術(shù)。本研究入選患者的手術(shù)操作均由同一組醫(yī)師完成，均采用TLIF，具體手術(shù)方式為：患者取俯臥位，C形臂X線機(jī)透視確定病變節(jié)段，取后正中直切口，剝離雙側(cè)椎旁肌，顯露雙側(cè)關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)及椎板。雙側(cè)人字嵴頂點(diǎn)穿刺置入定位針，透視確定位置滿意后置入合適椎弓根螺釘。咬除患側(cè)下關(guān)節(jié)突及部分上關(guān)節(jié)突、椎板，擴(kuò)大神經(jīng)根管，切除部分黃韌帶，稍向內(nèi)牽拉保護(hù)神經(jīng)根及硬膜囊，切開纖維環(huán)后外方，咬除髓核，刮除上下椎體終板軟骨，沖洗椎間隙。置入預(yù)彎弧度的縱向連接鈦棒并適當(dāng)撐開椎間隙，臨時(shí)鎖定尾帽。將減壓所得的自體骨去皮質(zhì)后咬成顆粒狀植入椎間對側(cè)及椎體前1/3，置入合適并填充好碎骨的椎間融合器。C形臂X線機(jī)透視確定椎間融合器位置滿意。適當(dāng)縱向加壓以恢復(fù)生理性前凸后鎖緊釘尾帽，再次透視內(nèi)固定位置及椎體復(fù)位滿意。將對側(cè)小關(guān)節(jié)突關(guān)節(jié)面及椎板去皮質(zhì)化，自體骨條植骨。若雙側(cè)病變則行雙側(cè)減壓。探查神經(jīng)無牽拉及擠壓后沖洗傷口，放置負(fù)壓引流管，逐層縫合切口。

1.2.2術(shù)后處理 兩組患者術(shù)后常規(guī)預(yù)防應(yīng)用抗生素24 h，甘露醇脫水減輕神經(jīng)根水腫，甲鈷銨促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。特立帕肽組術(shù)后第1天起予以特立帕肽注射液（復(fù)泰奧，Eli Lilly Nederland B.V.，批號：S20150 025）20 μg/次，皮下注射，1次/d，療程6個(gè)月。同時(shí)兩組均于術(shù)后第1天開始口服鈣爾奇D3片600 mg，1次/d，療程12個(gè)月。術(shù)后3～5 d復(fù)查腰椎正側(cè)位片，記錄腰椎滑脫復(fù)位情況及內(nèi)固定位置，與日后隨訪時(shí)比較。術(shù)后1周開始佩戴腰圍下床活動，腰圍保護(hù)時(shí)間3個(gè)月，術(shù)后半年內(nèi)避免彎腰負(fù)重及旋轉(zhuǎn)。

1.3觀察指標(biāo)

分別于術(shù)后3、6、9、12個(gè)月時(shí)復(fù)查，觀察指標(biāo)包括：①監(jiān)測藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥。②記錄Oswestry功能障礙指數(shù)問卷表（the Oswestry disability index，ODI）功能評分，評價(jià)臨床療效。ODI由10個(gè)問題組成，包括疼痛的強(qiáng)度、生活自理、提物、步行、坐位、站立、干擾睡眠、性生活、社會生活、旅游等10個(gè)方面的情況，每個(gè)問題6個(gè)選項(xiàng)，每個(gè)問題的最高得分為5分，選擇第一個(gè)選項(xiàng)得分為0分，依次選擇最后一個(gè)選項(xiàng)得分為5分，假如有10個(gè)問題都做了問答，記分方法是實(shí)際得分/50（最高可能得分）×100%，假如有一個(gè)問題沒有回答，則記分方法是實(shí)際得分/45（最高可能得分）×100%。評分越高表明功能障礙越嚴(yán)重）。③復(fù)查腰椎正側(cè)位或動力位X線片，6、12個(gè)月時(shí)行腰椎CT檢查，觀察椎弓根釘松動（以螺釘周圍出現(xiàn)透亮區(qū)定義為松動）移位及斷裂、椎間融合器下沉移位、椎間植骨融合等情況（采用Lee等[9]提出的標(biāo)準(zhǔn)判斷植骨融合），記錄脊柱骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生情況。④采用雙能X線吸收法（DXA）測定腰椎（L1～4）骨密度值以評估骨質(zhì)疏松程度。⑤采用全自動免疫發(fā)光分析儀應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附測定法（ELISA）測定骨標(biāo)志物評價(jià)抗骨質(zhì)疏松療效，包括骨吸收標(biāo)志物Ⅰ型膠原交聯(lián)羧基末端肽（βCross Laps）及骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物骨鈣素（N-MID Osteocalcin）。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1一般治療情況

62例患者均順利完成手術(shù)，圍術(shù)期未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡?？傆?jì)有59例患者完成隨訪，其中特立帕肽組30例，對照組29例，3例患者術(shù)后失隨訪。

2.2兩組藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥監(jiān)測結(jié)果分析

特立帕肽組30例患者中出現(xiàn)短暫性血鈣增高3例，關(guān)節(jié)酸痛4例，經(jīng)對癥治療后大部分患者癥狀在2～3 d內(nèi)緩解。隨訪期間未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害、過敏等并發(fā)癥發(fā)生。對照組29例患者在隨訪期間未見明顯藥物不良反應(yīng)及并發(fā)癥。

2.3兩組術(shù)前術(shù)后ODI評分的比較

術(shù)后兩組患者腰腿痛癥狀均緩解，脊柱及下肢功能恢復(fù)良好，各時(shí)間點(diǎn)ODI評分術(shù)前均高于術(shù)后，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后3、6、9、12個(gè)月時(shí)，特立帕肽組的ODI評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

2.4兩組影像學(xué)評價(jià)結(jié)果的比較

在隨訪中，兩組患者均出現(xiàn)了椎弓根螺釘松動、椎間融合器下沉及新發(fā)椎體壓縮性骨折，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組均未出現(xiàn)螺釘拔出、斷裂、椎間融合器前后移位，滑脫復(fù)位未見明顯丟失。至末次隨訪時(shí)，特立帕肽組的融合率（96.67%）高于對照組（89.66%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。特立帕肽組的融合時(shí)間[（3.9±0.7）個(gè)月]低于對照組[（4.7±1.3）個(gè)月]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

2.5兩組骨密度及骨標(biāo)志物測定結(jié)果的比較

兩組患者術(shù)前的骨密度（L1～4）及血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后3、6、9、12個(gè)月時(shí)，特立帕肽組的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平均低于術(shù)前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組各時(shí)間點(diǎn)的血清βCross Laps、N-MID Osteocalcin水平無顯著變化，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后3個(gè)月時(shí)，特立帕肽組的骨密度（L1～4）輕度增高，與術(shù)前、對照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。術(shù)后6、9、12個(gè)月時(shí)，實(shí)驗(yàn)組的骨密度（Ll～4）高于術(shù)前及對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。對照組各時(shí)間點(diǎn)的骨密度（L1～4）輕度降低，與術(shù)前比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

3討論

隨著老年人提高生活質(zhì)量、維持自身活動性訴求的增加，接受腰椎融合術(shù)治療腰椎滑脫的老年患者逐年增加。在融合術(shù)中，使用內(nèi)固定可以矯正畸形，提高融合率并允許患者早期活動，然而老年腰椎滑脫患者常合并骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松患者的全身骨骼特點(diǎn)是骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折。據(jù)統(tǒng)計(jì)，>60歲接受腰椎融合術(shù)的患者中，患有骨質(zhì)疏松癥的男性占36.5%，而女性則高達(dá)61.3%[10]。

成功的腰椎融合需要良好的植骨床、充足的植骨量、嚴(yán)格的固定措施和充足的固定時(shí)間，其中骨的強(qiáng)度是影響植骨融合和內(nèi)固定成敗的關(guān)鍵要素之一[11]，而骨的強(qiáng)度和完整性取決于來自造血組織的破骨細(xì)胞對骨的吸收及來自骨髓基質(zhì)的成骨細(xì)胞對骨的重建之間的平衡。骨質(zhì)疏松時(shí)，由于骨吸收增強(qiáng)、骨轉(zhuǎn)換活躍以及骨的負(fù)重建，使骨的密度和強(qiáng)度明顯降低、骨脆性增加，容易導(dǎo)致內(nèi)固定失敗、植骨延遲融合或不融合、假關(guān)節(jié)形成等，使手術(shù)失敗，因此，針對老年腰椎滑脫合并骨質(zhì)疏松的患者，選擇合適的手術(shù)方式行減壓固定植骨融合的同時(shí)，進(jìn)行正規(guī)的抗骨質(zhì)疏松治療是有必要的。

在抗骨質(zhì)疏松癥的治療藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，通過減少破骨細(xì)胞的形成或降低其活性來抑制骨的吸收，防止骨量過多丟失[12-13]；而甲狀旁腺激素——特立帕肽，是通過活化成骨細(xì)胞表面受體，促進(jìn)骨合成代謝因子生成，增強(qiáng)成骨細(xì)胞活性，增加松質(zhì)骨合成，從而增加骨密度及骨量，有效降低發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)[14]，現(xiàn)臨床用于治療各種類型的骨質(zhì)疏松[15]。在本研究中，特立帕肽組腰椎融合術(shù)后使用6個(gè)月特立帕肽，腰椎骨密度明顯增加，其臨近椎體的新發(fā)壓縮性骨折、螺釘松動及椎間融合器下沉的發(fā)生率均較對照組顯著下降（P<0.05），從而進(jìn)一步優(yōu)化ODI評分，改善患者的活動功能及生活質(zhì)量。同時(shí)，本研究結(jié)果也顯示，抗骨質(zhì)疏松治療后骨代謝標(biāo)志物（βCross Laps、N-MID Osteocalcin）的變化早于骨密度改變，通過檢測其水平有助于判斷骨轉(zhuǎn)換率，可早期監(jiān)測骨形成及骨吸收情況，進(jìn)而評估病情及評價(jià)療效，這為制訂個(gè)體化治療方案提供有力依據(jù)。

理想的抗骨質(zhì)疏松藥物應(yīng)既可以提高全身骨質(zhì)量，又不會干擾局部脊柱融合，甚至促進(jìn)脊柱融合并提高內(nèi)固定的把持力[16]。本研究結(jié)果中，特立帕肽組與對照組術(shù)后12個(gè)月時(shí)的融合率分別為96.67%和89.66%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；特立帕肽組植骨融合時(shí)間較對照組縮短，差異亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，對照既往的臨床研究結(jié)果[17-18]，腰椎術(shù)后予以特立帕肽抗骨質(zhì)疏松對椎體間植骨融合有促進(jìn)作用。

通過本次研究，筆者認(rèn)為針對老年腰椎滑脫合并骨質(zhì)疏松癥患者，在行經(jīng)椎間孔椎體間融合術(shù)后應(yīng)用特立帕肽可有效提高腰椎骨密度，同時(shí)促進(jìn)植骨融合，明顯降低椎弓根釘及椎間融合器松動、移位及椎體壓縮性骨折的發(fā)生率，具有積極的輔助治療作用。

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（收稿日期：2018-03-05 本文編輯：祁海文）