重置DAS28CRP臨界值對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)的影響

梁娜娜， 張莉蕓，張改連，許　珂，王小靜

(山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，太原 030032)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：119- 125

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種累及全身多關(guān)節(jié)的慢性炎癥的自身免疫性疾病，具有較高的致殘性和致畸性。近年不斷有新型抗風(fēng)濕病慢作用藥物及生物制劑在臨床中應(yīng)用，使患者病情得到早期緩解，因此準(zhǔn)確評(píng)估病情變化對(duì)RA的臨床治療至關(guān)重要。目前臨床疾病活動(dòng)度評(píng)估方法主要依靠實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)和臨床病情評(píng)估指標(biāo)。較為常用的有28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity score 28，DAS28)，其作為國(guó)際公認(rèn)的綜合性疾病活動(dòng)評(píng)估指標(biāo)沿用至今，目前大多臨床隊(duì)列研究中，采用以C反應(yīng)蛋白計(jì)算的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity score 28 C-reactive protein，DAS28CRP)與用紅細(xì)胞沉降率計(jì)算的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù)(disease activity score 28 erythrocyte sedimentation rate，DAS28ESR)評(píng)估病情時(shí)，發(fā)現(xiàn)前者評(píng)估值較后者偏低，在采用同一評(píng)估臨界值時(shí)，兩者間一致性較差，因此需要探索適用于DAS28CRP臨床實(shí)用的評(píng)估界值，本文采用Fleiscmann等[1]提出的DAS28CRP新臨界值范圍，觀察兩種評(píng)估方法間的一致性。

資料與方法

研究對(duì)象

納入2015年1至12月于山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院風(fēng)濕免疫科門診及住院部的131例RA患者。入選患者均符合1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)制定的RA分類標(biāo)準(zhǔn)或2009年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)/歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟標(biāo)準(zhǔn)。除外伴有惡性腫瘤、心臟病、腦卒中等對(duì)臨床指標(biāo)有嚴(yán)重影響的RA患者。

病情評(píng)估

臨床資料：收集研究對(duì)象腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(swollen joints count,SJC)、壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)(tender joints count,TJC)、基于視覺模擬量表(visual analogue scale，VAS)(0～100 mm)的自身病情總體評(píng)估(patient global visual analogue scale,PGA)、醫(yī)師對(duì)患者病情總體評(píng)估(physician global visual analogue scale, PhGA)及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)。

四種疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)方法的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)見表1。

表1　四種疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)方法的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)Table 1　Four kinds of criteria for evaluating disease activity

LDA: 低疾病活動(dòng)度; MDA: 中疾病活動(dòng)度; HAD: 高疾病活動(dòng)度;DAS28：28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)指數(shù); SDAI: 簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)指數(shù)；CDAI：臨床疾病活動(dòng)指數(shù);DAS28ESR:是以DAS28ESR評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP1：是以Fleiscmann等[1]提出的新臨界值范圍進(jìn)行評(píng)估的方法

生活質(zhì)量評(píng)估

采用健康評(píng)估問卷(health assessment question-naire, HAQ)，其中共20個(gè)問題，涉及8個(gè)功能(穿衣、起 床、吃飯、行走、個(gè)人衛(wèi)生、觸物、握物、活動(dòng))，每個(gè)功能至少包括2個(gè)條目，針對(duì)條目選項(xiàng)進(jìn)行評(píng)分，分4級(jí)評(píng)分(0～3分)，經(jīng)計(jì)算得出患者功能狀態(tài)評(píng)分。

采用健康調(diào)查簡(jiǎn)表(the MOS item short from health survey, SF- 36)，包括11項(xiàng)共36個(gè)條目，分為8個(gè)維度，分別是生理功能(physical Functioning，PF)，生理職能(role physical，RP)，身體疼痛(bodily pain，BP)，總體健康(general health，GH)，活力(vitality，VT)，社會(huì)功能(social functioning，SF)，情感職能(role emotional，RE)，精神健康(mental health，MH)，前4個(gè)維度被定義為生理健康，后4個(gè)維度被定義為心理健康。各維度得分在0～100，經(jīng)計(jì)算得出患者生理健康總分(physical component score,PCS)和心理健康總分(mental component score,MCS)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一般資料

對(duì)納入的131例RA患者人口學(xué)和臨床相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，采用Kolmogorov-Smirnov進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)除病程、TJC、SJC、ESR、CRP外，均符合正態(tài)性分布(表2)。

表2　RA患者人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特點(diǎn)與臨床特征Table 2　Patients’ demographic and clinical characteristics

RF：類風(fēng)濕因子；TJC：壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)；SJC：腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù)；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；DAS28ESR:是以DAS28ESR評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；SDAI: 簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)指數(shù)；CDAI：臨床疾病活動(dòng)指數(shù);HAQ：健康評(píng)估問卷；SF- 36：健康調(diào)查簡(jiǎn)表；PCS：生理健康總分；MCS：心理健康總分

四種疾病活動(dòng)度評(píng)價(jià)方法均呈正相關(guān)，各組間具有顯著相關(guān)性。HAQ評(píng)分與SF- 36總分、SF-PCS、SF-MCS評(píng)分及四種評(píng)估方法呈負(fù)相關(guān)。而SF- 36總分、SF-PCS、SF-MCS評(píng)分與四種評(píng)估方法呈正相關(guān)，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.001)(表3)。

DAS28ESR與DAS28CRP獨(dú)有成分[0.36×ln(CRP+1)+ 0.96]與[0.70×ln(ESR)]相關(guān)性(Pearson相關(guān)性分析，r=0.618，P<0.001)較DAS28ESR與DAS28CRP(Pearson相關(guān)性分析，r=0.948，P<0.001)低。DAS28CRP與DAS28ESR差值經(jīng)Kolmogorov-Smirnov檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布。在Bland-Altman分析中，兩者差值的95%的分布范圍(即一致性界限，CI)為(-1.37,0.26)，且有97.7%的差值落在該分布范圍內(nèi)，差值均數(shù)為-0.56±0.42，95%CI為(-0.63，-0.49)，精確值為0.82，錯(cuò)誤百分率為33%(圖1～3)。

表3　各種評(píng)價(jià)方法之間的相關(guān)系數(shù)Table 3　The coefficient of correlation between the various evaluation methods　(r值)

DAS28ESR:是以DAS28ESR評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；SDAI: 簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)指數(shù)；CDAI：臨床疾病活動(dòng)指數(shù);HAQ：健康評(píng)估問卷；SF- 36：健康調(diào)查簡(jiǎn)表；PCS：生理健康總分；MCS：心理健康總分；**P<0.05

圖1　DAS28ESR與DAS28CRP相關(guān)性散點(diǎn)圖：兩者之間相關(guān)性較強(qiáng)Fig 1　Scatter diagram with the line of equality of DAS28CRP and DAS28ESR The disease activity values obtained with DAS28CRP is strongly correlated with the disease activity values obtained with DAS28-ESR

圖2　DAS28ESR與DAS28CRP獨(dú)有成分相關(guān)性散點(diǎn)圖：其相關(guān)性較DAS28ESR與DAS28CRP相關(guān)性差Fig 2　Scatter diagram with the line of equality of DAS28CRP and DAS28ESRThe figure shows that the unique component of DAS28ESR is not equal to the unique component of DAS28CRP in the majority of patients. the correlation between the unique components is also not strong as those between DAS28-ESR and DAS28-CRP

圖3　DAS28ESR與DAS28CRP的Bland-Altman分析散點(diǎn)圖Fig 3　Bland-Altman plot of DAS28CRP and DAS28ESRX軸代表患者DAS28ESR與DAS28CRP測(cè)量值平均值，Y軸代表其差值平均值；上下兩條水平虛線代表95%參考值范圍的上下限，實(shí)線代表差值均數(shù)

以DAS28ESR臨界值為基準(zhǔn)時(shí)，DAS28CRP1與DAS28ESR有中度一致性，其Kappa值為0.543，而與SDAI一致性較差，其Kappa值為0.346。以Fleischmann提出的臨界值評(píng)估病情時(shí)，DAS28CRP1與DAS28ESR、SDAI間一致性都有提高，其Kappa值分別為0.602和0.448，其中DAS28CRP1與SDAI間一致性變化顯著。DAS28CRP1與DAS28ESR及SDAI一致率也均有提高，分別從68.7%和54.96%提高到86.26%和81.70%(表4)。

討　　論

DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ及SF- 36可以從多個(gè)角度評(píng)估RA患者病情，DAS28ESR在臨床工作中廣為使用，被視為RA一種有效評(píng)估工具。在Gaujoux-Viala等[3]薈萃分析中，采用DAS、DAS28、SDAI及CDAI評(píng)估病情，其評(píng)估結(jié)果相互間呈正相關(guān)，與HAQ呈負(fù)相關(guān)，且在定義病情緩解時(shí)DAS28較其他評(píng)估方法更嚴(yán)格。在本研究中，同樣證實(shí)DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ、SF- 36、SF-PCS及SF-MCS間相關(guān)性較好，與HAQ呈負(fù)相關(guān)，與SF- 36呈正相關(guān)，進(jìn)一步說明可以采用多種疾病活動(dòng)度評(píng)估方法對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確實(shí)時(shí)評(píng)價(jià)。

DAS28ESR在臨床上廣為應(yīng)用，由于ESR易受一些潛在危險(xiǎn)因素(時(shí)間、溫度、試管角度)影響，測(cè)定炎性標(biāo)志物的不同方法、地域及實(shí)驗(yàn)室條件的差異也會(huì)使ESR值發(fā)生波動(dòng)，均有可能導(dǎo)致試驗(yàn)的敏感度出現(xiàn)偏差。因此目前有較多臨床醫(yī)師使用DAS28CRP替代DAS28ESR方法評(píng)估RA疾病活動(dòng)性，有較多臨床研究發(fā)現(xiàn)兩種方法有中等一致性，但DAS28ESR在評(píng)估患者療效及病情緩解時(shí)更為嚴(yán)格。在Matsui等[4]納入3 73例RA患者大型臨床研究中，DAS28CRP與DAS28ESR評(píng)估結(jié)果有較好的相關(guān)性，且前者較后者平均值偏低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究發(fā)現(xiàn)隨患者病史和年齡增加，兩種評(píng)估方法結(jié)果差異越大，同樣Castrejón等[5]研究中也有類似的結(jié)果。本研究中，DAS28ESR和DAS28CRP采用同樣的評(píng)估臨界值時(shí)，同樣發(fā)現(xiàn)后者評(píng)估值偏低，在進(jìn)行DAS28CRP與DAS28ESR及兩種評(píng)估方法獨(dú)有成份進(jìn)行相關(guān)性分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)后者相關(guān)性較前者好，這與Sengul等[6]研究結(jié)果一致，進(jìn)一步說明DAS28CRP與DAS28ESR相關(guān)性較弱。筆者在進(jìn)一步一致性研究中，發(fā)現(xiàn)DAS28CRP與DAS28-ESR有中度一致性(Kappa值為0.543)，而與SDAI一致性較差(Kappa值為0.346)。同樣Matsui等[7]研究中出現(xiàn)類似的評(píng)估結(jié)果。筆者采用Bland-altman統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)兩種方法結(jié)果進(jìn)行一致性分析，發(fā)現(xiàn)差值有97.7%的點(diǎn)落在95%的一致性界限內(nèi)，但是差值數(shù)點(diǎn)集中在差值=0水平線以下，進(jìn)一步說明DAS28CRP評(píng)估結(jié)果會(huì)夸大患者病情緩解程度，而且錯(cuò)誤百分率可達(dá)到33%，超出了Critchley等[8]提出的臨床可接受最大限值30%，因此DAS28CRP與DAS28ESR評(píng)估方法并不能同等程度評(píng)估患者病情。近年來研究者發(fā)現(xiàn)通過重置DAS28-CRP臨界值可以降低兩者之間的差異性。目前有多數(shù)臨床研究中提出不同的臨界值[5,9]，但是由于受到地域、人群因素的影響，并沒有得到統(tǒng)一。而Fleischmann等[1]的臨床試驗(yàn)中，納入了囊括多個(gè)地區(qū)的2 534例RA患者，共5個(gè)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，同時(shí)考慮到了一系列人口學(xué)特點(diǎn)、地理環(huán)境、入選標(biāo)準(zhǔn)、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)以及研究時(shí)點(diǎn)等影響因素，并通過三種統(tǒng)計(jì)學(xué)方法(累積分布、受試者工作特征曲線及Kappa一致性分析)對(duì)DAS28CRP與DAS28ESR間一致性進(jìn)行了驗(yàn)證，由于沒有足夠的中疾病活動(dòng)度與高疾病活動(dòng)度的RA患者，最終只提出了病情緩解與低疾病活動(dòng)度的臨界值。隨后在Favalli等[10]納入的562例RA患者進(jìn)行生物制劑療效評(píng)估的隊(duì)列研究中，同樣證實(shí)DAS28CRP1(采用Fleischmann提出的臨界值)與DAS28ESR一致性有提高。本研究中也證實(shí)DAS28CRP與DAS28ESR一致性由0.543(DAS28CRP與DAS28ESR)提高到0.602(DAS28CRP1與DAS28ESR)，一致率也由68.7%提高到86.26%。與Fleischmann研究結(jié)果一致，較好地降低了兩種評(píng)估方法之間的差異性。

表4　DAS28CRP與DAS28ESR、SDAI一致性分析Table 4　Agreement between DAS28ESR,SDAI and DAS28CRP

LDA: 低疾病活動(dòng)度; MDA: 中疾病活動(dòng)度; HAD: 高疾病活動(dòng)度;DAS28ESR:是以DAS28ESR評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP:是以DAS28CRP評(píng)估界值為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估的方法[2]；DAS28CRP1：是以Fleiscmann等[1]提出的新臨界值范圍進(jìn)行評(píng)估的方法；SDAI: 簡(jiǎn)化疾病活動(dòng)指數(shù)

在RA患者達(dá)標(biāo)治療過程中，EULAR標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)疾病早期要求達(dá)到病情緩解，已經(jīng)明確診斷RA患者則需達(dá)到低疾病活動(dòng)度。因此對(duì)于正確評(píng)估病情緩解及LDA較為重要。研究證實(shí)在評(píng)估病情緩解時(shí)，DAS28CRP、DAS28ESR均夸大了其緩解程度，ACR/EULAR推薦使用SDAI評(píng)估方法[11]。本研究同樣證實(shí)DAS28CRP1較DAS28CRP與SDAI一致性高，由一致性較差(0.346)變成中等一致性(0.448)，一致率同樣由54.96%升高到81.70%，進(jìn)一步說明評(píng)估病情緩解與低疾病活動(dòng)度時(shí)，DAS28CRP1要優(yōu)于DAS28CRP。

研究發(fā)現(xiàn)人類CRP基因多態(tài)性及人群基因異質(zhì)性能影響炎性標(biāo)志物CRP水平，繼而影響DAS28CRP評(píng)估方法的準(zhǔn)確性。因此在不同人群中，應(yīng)采用不同的DAS28CRP評(píng)估臨界值。目前中國(guó)人群CRP基因多態(tài)性鮮有研究報(bào)道，而Fleischmann等[1]提出的臨界值綜合了5個(gè)地區(qū)人群種族特點(diǎn)，其中囊括了亞洲人群，筆者首次采用Fleischmann等[1]提出的臨界值評(píng)估中國(guó)RA患者疾病活動(dòng)度，發(fā)現(xiàn)其與DAS28ESR及SDAI一致性均有提高。本研究也有不足之處，近年發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子抑制劑可以影響CRP水平[1]，而本研究中有30.5%的患者選用了腫瘤壞死因子抑制劑，上述因素及小樣本因素影響下，尚不能將此臨界值廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，還需要臨床長(zhǎng)期隨訪研究中進(jìn)一步證實(shí)。

綜上所述，可以通過DAS28ESR、DAS28CRP、SDAI、CDAI、HAQ、SF- 36、SF-PCS及SF-MCS進(jìn)行RA患者病情多方面評(píng)估，本研究采用Fleischmann等[1]提出的DAS28-CRP評(píng)估臨界值，為臨床提供了一項(xiàng)能夠替代DAS28ESR方法且具有可靠性的評(píng)估工具。由于Fleischmann等[1]僅提出了病情緩解與低疾病活動(dòng)度的臨界值，因此還需要我們擴(kuò)大樣本量去進(jìn)一步探索中疾病活動(dòng)度與高疾病活動(dòng)度臨界值，以便更好地實(shí)現(xiàn)RA患者病情準(zhǔn)確實(shí)時(shí)評(píng)估。

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