CSTAR注冊研究：初治系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)血小板減少癥的臨床特點(diǎn)

姜　楠，趙久良，李夢濤，曾小峰，CSTAR研究者

(中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：101- 105

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)是一種復(fù)雜的自身免疫性疾病，可累及全身幾乎所有器官及系統(tǒng)。以往的研究表明，在我國SLE患者中，皮膚、肌肉骨骼系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和腎臟是最常受累的臟器[1]。血小板減少是SLE患者常見的血液系統(tǒng)病變，文獻(xiàn)報(bào)道其發(fā)生率約為10%～40%[2- 4]。血小板減少與SLE患者其他臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系已有一定數(shù)量的研究，多數(shù)結(jié)果顯示SLE患者的血小板減少與疾病的嚴(yán)重程度及不良預(yù)后相關(guān)[5- 7]。然而，目前尚缺乏針對我國患者的多中心研究結(jié)果，特別是對于未經(jīng)治療患者的臨床特點(diǎn)鮮有報(bào)道。中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡研究協(xié)作組(Chinese SLE Treatment and Research group，CSTAR)是我國首個(gè)SLE在線注冊研究，建立至今已對SLE并發(fā)肺動(dòng)脈高壓、漿膜炎等患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行了詳盡的分析報(bào)道[8- 9]。本研究同樣借助這一平臺(tái)對SLE相關(guān)血小板減少癥患者，特別是初治患者的流行病學(xué)及臨床特點(diǎn)進(jìn)行探討。

對象與方法

對象

2009年4月至2010年2月CSTAR項(xiàng)目在全國104家中心入組的904例初治SLE患者。SLE的診斷需符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)修訂的SLE分類標(biāo)準(zhǔn)[10]。初治定義為未使用過激素或免疫抑制劑治療。所有入組患者均簽署知情同意書。

方法

SLE相關(guān)血小板減少癥的定義：患者確診SLE到入組時(shí)有至少一次血小板計(jì)數(shù)小于100×109/L，并除外其他導(dǎo)致血小板減少的原因，如原發(fā)血液系統(tǒng)疾病、病毒感染、藥物性血小板減少等。

數(shù)據(jù)采集：包括：(1)流行病學(xué)數(shù)據(jù)：性別、發(fā)病年齡、診斷年齡、病程；(2)臨床數(shù)據(jù)：患者的臨床表現(xiàn)，包括神經(jīng)精神狼瘡、血管炎、關(guān)節(jié)炎、肌炎、狼瘡腎炎、皮膚黏膜病變、胸膜炎、發(fā)熱，按照SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(systemic lupus erythematosus disease activity index，SLEDAI)[11]進(jìn)行定義及評估；(3)實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、補(bǔ)體水平、 抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗Smith抗體、抗SSA/Ro抗體、抗SSB/La抗體、抗RNP抗體、抗rRNP抗體、抗磷脂抗體；(4)SLE疾病活動(dòng)度：SLEDAI。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

結(jié)　　果

一般臨床資料

904例初治SLE患者中，女性813例，占90.0%；血小板減少癥患者194例，占21.5%。血小板減少癥患者中，女性177例，占91.2%；平均發(fā)病年齡(31.1±12.1)歲；平均確診年齡(32.2±12.2)歲；平均病程(13.4±24.2)個(gè)月。有無血小板減少癥患者性別、發(fā)病年齡、確診年齡及病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,表1)。

臨床表現(xiàn)

單因素分析顯示，血小板減少癥患者中神經(jīng)精神狼瘡、血管炎、狼瘡腎炎的發(fā)生率顯著高于無血小板減少者(P<0.05)，而關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率則顯著低于無血小板減少者(P=0.001)。肌炎、皮膚黏膜受累、胸膜炎、發(fā)熱發(fā)生率兩組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

實(shí)驗(yàn)室檢查

單因素分析顯示，血小板減少癥患者中白細(xì)胞減少癥及低補(bǔ)體血癥的發(fā)生率顯著高于無血小板減少癥者(P<0.05，表3)。

病情活動(dòng)度

血小板減少癥患者平均SLEDAI為(14.9±7.8)分，無血小板減少者平均SLEDAI為(11.1±6.3)分，二者間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。

表1　初治SLE患者流行病學(xué)資料Table 1　Epidemiological data of patients with untreated SLE

表2　初治SLE患者臨床表現(xiàn)Table 2　Clinical data of patients with untreated SLE　[n(%)]

表3　初治SLE患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果Table 3　Laboratoy data of patients with untreated SLE　[n(%)]

ANA：抗核抗體；dsDNA：雙鏈DNA；RNP：核糖核蛋白；SSA：干燥綜合征A抗原；SSB：干燥綜合征A抗原；rRNP：核糖體核糖核蛋白；APL：抗磷脂抗體

多因素分析

多因素Logistic回歸分析顯示，血小板減少癥患者白細(xì)胞減少及SLEDAI升高的發(fā)生率顯著高于無血小板減少者，而關(guān)節(jié)炎的發(fā)生率顯著低于無血小板減少者(P<0.05，表4)。

表4　初治SLE患者血小板減低危險(xiǎn)因素的多因素分析結(jié)果Table 4　Multivariable analysis of risk factors of thrombocy-topenia in patients with untreated SLE

討　　論

本研究是針對未經(jīng)治療的SLE相關(guān)血小板減少癥患者所進(jìn)行的橫斷面研究。相比于接受過免疫抑制治療的患者，未經(jīng)治療患者的情況更能夠反映疾病本身的特質(zhì)，有利于更加清晰地認(rèn)識(shí)SLE這一疾病。本研究初治SLE患者中血小板減少癥的發(fā)生率為21.5%，這與Fernández等[5]的研究結(jié)果相符。以往研究中顯示，患有血小板減少癥者年齡較小[5,12]，但本研究未觀察到類似結(jié)果，這可能與人種不同有關(guān)。而在性別和病程方面，以往研究和本研究數(shù)據(jù)都顯示，有無血小板減少癥患者之間差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

在臨床上，可以見到SLE相關(guān)血小板減少癥患者常出現(xiàn)其他系統(tǒng)損害，本研究結(jié)果也與這一臨床經(jīng)驗(yàn)及以往的研究相符。本研究單因素分析結(jié)果顯示血小板減少癥患者更易出現(xiàn)神經(jīng)精神狼瘡、血管炎及狼瘡腎炎。這三者SLEDAI分值最高，也是臨床上SLE患者最嚴(yán)重且常見的系統(tǒng)受累。然而，在相當(dāng)一部分患者中，這些病變可能在疾病早期并未出現(xiàn)，從而在隨診過程中容易被忽視，導(dǎo)致診斷延誤，影響患者預(yù)后。本研究結(jié)果提示，若患者出現(xiàn)SLE相關(guān)的血小板減少，則醫(yī)師應(yīng)該對神經(jīng)精神狼瘡、血管炎及狼瘡腎炎予以高度警惕，進(jìn)行細(xì)致評估，以早期發(fā)現(xiàn)相關(guān)病變，早期開始治療。

自身抗體檢測對于SLE的診斷、系統(tǒng)受累預(yù)測及病情活動(dòng)度評估均具有重要意義?？沽字贵w與血小板減少癥的相關(guān)性已有較多文獻(xiàn)報(bào)道[5,13- 14]。但在本研究中，抗磷脂抗體陽性率在兩組患者中并未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.154)。眾所周知，SLE相關(guān)血小板減少可發(fā)生于多種臨床情況，包括免疫性血小板減少、抗磷脂綜合征、巨噬細(xì)胞活化綜合征、血栓性微血管病等，其中一些情況在理論上與抗磷脂抗體并無明確關(guān)系。這應(yīng)是本研究未顯示抗磷脂抗體與血小板減少之間統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性的原因。血小板減少癥與抗雙鏈DNA、抗Sm、抗RNP等其他自身抗體的關(guān)系在不同文獻(xiàn)中報(bào)道不一[5,14- 15]，在本研究中并未發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性。

本研究SLE疾病活動(dòng)度采用SLEDAI進(jìn)行評估，結(jié)果顯示血小板減少癥患者SLEDAI顯著升高，達(dá)到(14.9±7.8)分，提示這些患者具有很高的疾病活動(dòng)度，這與Fernández等[5]的研究結(jié)果及筆者的臨床經(jīng)驗(yàn)相符。

本研究的多因素分析顯示，白細(xì)胞減少是發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與臨床上SLE患者經(jīng)常同時(shí)發(fā)生血液系統(tǒng)多系受累相符。SLEDAI評分按照無活動(dòng)(0～4分)、輕度活動(dòng)(5～9分)、中度活動(dòng)(10～14分)、重度活動(dòng)(≥15分)分為4級以進(jìn)行多因素Logistic回歸，結(jié)果顯示SLEDAI評分升高是發(fā)生血小板減少癥的獨(dú)立相關(guān)因素。這一結(jié)果進(jìn)一步印證了血小板減少癥與SLE病情活動(dòng)的關(guān)系。單因素及多因素分析結(jié)果均顯示有SLE相關(guān)關(guān)節(jié)炎的患者發(fā)生血小板減少癥的概率較低，這可能提示SLE患者不同系統(tǒng)損害之間存在互斥性，但這一結(jié)果還需要進(jìn)一步的研究驗(yàn)證。

綜上所述，本研究是基于CSTAR數(shù)據(jù)對我國初治SLE相關(guān)血小板減少癥患者所進(jìn)行的分析總結(jié)。研究結(jié)果顯示，血小板減少癥是SLE一個(gè)常見的臨床表現(xiàn)，它的發(fā)生提示SLE病情處于活動(dòng)期，并與其他系統(tǒng)受累具有相關(guān)性。本研究在一定程度上揭示了我國SLE相關(guān)血小板減少癥患者的病情特點(diǎn)，后續(xù)對于CSTAR隊(duì)列進(jìn)行進(jìn)一步的隨訪，可以提供更多的信息，以對SLE這一疾病的特質(zhì)有更深入的了解。

[1]Li M, Zhang W, Leng X, et al. Chinese SLE Treatment and Research group(CSTAR) registry: I. Major clinical characteristics of Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2013, 22: 1192- 1199.

[2]Fayyaz A, Igoe A, Kurien BT, et al. Haematological manifestations of lupus[J]. Lupus Sci Med, 2015, 2: e000078.

[3]Keeling DM, Isenberg DA. Haematological manifestations of systemic lupus erythematosus[J]. Blood Rev, 1993, 7: 199- 207.

[4]Cervera R, Khamashta MA, Font J, et al. Morbidity and mortality in systemic lupus erythematosus during a 10-year period: a comparison of early and late manifestations in a cohort of 1,000 patients[J]. Medicine(Baltimore), 2003, 82: 299- 308.

[5]Fernández M, Alarcón GS, Apte M, et al. Systemic lupus erythematosus in a multiethnic US cohort: XLIII. The significance of thrombocytopenia as a prognostic factor[J]. Arthritis Rheum, 2007, 56: 614- 621.

[6]Patel N, Mody GM. Acute presentation of thrombocytopaenia in systemic lupus erythematosus is associated with a high mortality in South Africa[J]. Lupus, 2014, 23: 204- 212.

[7]Jung JH, Soh MS, Ahn YH, et al. Thrombocytopenia in systemic lupus erythematosus: clinical manifestations, treatment, and prognosis in 230 patients[J]. Medicine (Baltimore), 2016, 95: e2818.

[8]Li M, Wang Q, Zhao J, et al. Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry:Ⅱ. Prevalence and risk factors of pulmonary arterial hypertension in Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2014, 23: 1085- 1091.

[9]Zhao J, Bai W, Zhu P, et al. Chinese SLE Treatment and Research group (CSTAR) registry VII: prevalence and clinical significance of serositis in Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2016, 25: 652- 657.

[10] Hochberg MC. Updating the American College of Rheumatology revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus[J]. Arthritis Rheum, 1997, 40: 1725.

[11] Gladman DD, Ibaez D, Urowitz MB. Systemic lupus erythematosus disease activity index 2000[J]. J Rheumatol, 2002, 29: 288- 291.

[12] Alger M, Alarcon-Segovia D, Rivero SJ. Hemolytic anemia and thrombocytopenic purpura: two related subsets of systemic lupus erythematosus[J]. J Rheumatol, 1977, 4: 351- 357.

[13] Harris EN, Asherson RA, Gharavi AE, et al. Thrombocytopenia in SLE and related autoimmune disorders: association with anticardiolipin antibody[J]. Br J Haematol, 1985, 59: 227- 230.

[14] Sultan SM, Begum S, Isenberg DA. Prevalence, patterns of disease and outcome in patients with systemic lupus erythematosus who develop severe haematological problems[J]. Rheumatology (Oxford), 2003, 42: 230- 234.

[15] To CH, Petri M. Is antibody clustering predictive of clinical subsets and damage in systemic lupus erythematosus?[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52: 4003- 4010.