腫瘤壞死因子抑制劑治療難治性復(fù)發(fā)性多軟骨炎的療效并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姜　楠，袁　娜，王　遷，沈　敏，李夢(mèng)濤，曾小峰

(中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科 風(fēng)濕免疫病學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730)

ChinJAllergyClinImmunol，2017，11(2)：131- 135

復(fù)發(fā)性多軟骨炎(relapsing polychondritis，RP)是一種罕見(jiàn)的以軟骨組織反復(fù)炎癥及變性為特征的自身免疫性疾病，文獻(xiàn)報(bào)道其年發(fā)病率約為3.5/100 000[1]。RP的典型病理表現(xiàn)包括軟骨炎癥、軟骨基質(zhì)缺失及血管周圍炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)[2]。臨床上，RP患者常表現(xiàn)為耳軟骨炎、鼻軟骨炎、氣管軟骨炎、眼部炎癥、關(guān)節(jié)炎、血管炎等，并可累及全身幾乎所有臟器系統(tǒng)，氣道塌陷及其繼發(fā)的呼吸道感染導(dǎo)致是其最嚴(yán)重的并發(fā)癥和最主要的死亡原因[3]。氨苯砜和糖皮質(zhì)激素常被用于RP的誘導(dǎo)緩解治療[4]，維持治療常應(yīng)用環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑[1]，然而，部分難治性病例對(duì)于常規(guī)免疫抑制治療反應(yīng)不佳。近年來(lái)，以腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)抑制劑為代表的生物制劑成為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等多種自身免疫性疾病治療的熱點(diǎn)，在RP的治療中也越來(lái)越多地得到應(yīng)用，但其對(duì)于RP的療效還沒(méi)有得到公認(rèn)。

對(duì)象與方法

對(duì)象

選擇2007年11月至2016年7月于北京協(xié)和醫(yī)院使用TNF-α抑制劑治療的11例難治性RP患者。RP的診斷符合1979年Damiani及Levine[4]改良的McAdam標(biāo)準(zhǔn)，即：(1)雙側(cè)耳軟骨炎；(2)非侵蝕性、血清陰性關(guān)節(jié)炎；(3)鼻軟骨炎；(4)眼部炎癥；(5)呼吸道軟骨炎；(6)聽(tīng)覺(jué)和(或)前庭功能損害。上述6條標(biāo)準(zhǔn)中滿足3條；或滿足2條+激素和(或)氨苯砜治療有效；或滿足1條+組織學(xué)證實(shí)的軟骨炎癥即可診斷為RP。難治性RP定義為經(jīng)激素和免疫抑制劑正規(guī)治療至少3個(gè)月后病情無(wú)好轉(zhuǎn)或加重，或經(jīng)大劑量激素治療穩(wěn)定的患者于激素減量過(guò)程中病情加重。

方法

回顧性分析11例患者的臨床資料：(1)一般臨床資料：性別、年齡、使用TNF-α抑制劑前的病程、并發(fā)疾病。(2)臨床表現(xiàn)：RP的系統(tǒng)受累表現(xiàn)。(3)實(shí)驗(yàn)室檢查：使用TNF-α抑制劑前后紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C 反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)及肺功能指標(biāo)。(4)治療情況：之前使用的免疫抑制劑種類；TNF-α抑制劑種類及劑量，用藥時(shí)間及隨診時(shí)間；TNF-α抑制劑同時(shí)使用的糖皮質(zhì)激素劑量范圍(小劑量：相當(dāng)于潑尼松≤15 mg/d；大劑量：相當(dāng)于潑尼松>40 mg/d；中等劑量：介于大小劑量之間)及免疫抑制劑種類。(5)病情評(píng)估：患者整體評(píng)估、醫(yī)師整體評(píng)估。(6)TNF-α抑制劑療效評(píng)估：有效的定義為在未加強(qiáng)其他免疫抑制劑的情況下應(yīng)用TNF-α抑制劑后根據(jù)患者及醫(yī)師評(píng)估病情好轉(zhuǎn)或病情穩(wěn)定于較好狀態(tài)。(7)TNF-α抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有統(tǒng)計(jì)分析均使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。患者治療前后ESR、CRP及肺功能指標(biāo)采用配對(duì)t檢驗(yàn)進(jìn)行對(duì)比分析。其他資料采用描述性統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

所有患者相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

一般臨床資料

11例患者中女性5例，男性6例，年齡12～55歲，平均年齡38.3歲，中位年齡44歲。使用TNF-α抑制劑前病程3～156個(gè)月，平均病程36.1個(gè)月，中位病程24個(gè)月。其中2例并發(fā)高血壓病，1例并發(fā)糖尿病。

臨床表現(xiàn)

11例患者中氣道受累9例，耳軟骨炎5例，鼻軟骨炎2例，肋軟骨炎3例，關(guān)節(jié)炎4例；聽(tīng)神經(jīng)受累4例，前庭功能損害1例，眼部炎癥3例。

實(shí)驗(yàn)室檢查

11例患者中ESR降低10例，升高1例，使用前ESR平均值(58.7±36.5)mm/1 h，使用后平均值(14.5±15.1)mm/1 h，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.005)。

表1　患者數(shù)據(jù)匯總Table 1　Overall data of the patients

NA：數(shù)據(jù)未獲得；ND：無(wú)數(shù)據(jù)；F：女性；M：男性；a：治療前數(shù)據(jù)；b：治療后數(shù)據(jù)；ESR：紅細(xì)胞沉降率；CRP：C反應(yīng)蛋白；FEV1：1 s用力呼氣量；FVC：用力肺活量；TNF-αi：腫瘤壞死因子α抑制劑；ISA：免疫抑制劑；HTN：高血壓?。籇M：糖尿??；SS：干燥綜合征；CTX：環(huán)磷酰胺；CsA：環(huán)孢素A；MTX：甲氨蝶呤；AZA：硫唑嘌呤；TII：雷公藤多苷

11例患者中8例記錄了使用TNF-α抑制劑前后CRP值，其中CRP降低7例，升高1例，使用前CRP平均值(80.07±77.10)mg/L，使用后平均值(8.57±9.77)mg/L，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.038)。

9例氣道受累患者中4例記錄了使用TNF-α抑制劑前后1 s用力呼氣量(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)數(shù)據(jù)，4例患者FEV1均有升高，其中2例改善率大于20%。4例患者用藥前FEV1占預(yù)計(jì)值百分比平均值(32.3±17.8)%，使用后平均值(41.0±18.8)%，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.084)。

9例氣道受累患者中3例記錄了使用TNF-α抑制劑前1 s用力呼氣量與用力肺活量比值(forced expiratory volume in one second and forced vital capacity ratio，F(xiàn)EV1/FVC)數(shù)據(jù)，3例FEV1/FVC均升高，其中1例改善率大于20%。3例患者使用前FEV1/FVC平均值(38.2±11.4)%，使用后平均值(43.1±11.2)%，因數(shù)據(jù)較少無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。

治療情況

11例患者在應(yīng)用TNF-α抑制劑前均曾使用免疫抑制劑治療，包括環(huán)磷酰胺、霉酚酸酯、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、雷公藤多苷，其中1例患者曾使用氨苯砜治療。

11例患者中使用英夫利昔單抗治療者1例，劑量為每次200 mg，第0、2、6周及之后每8周用藥一次；使用TNF-α可溶性受體融合蛋白治療者10例，劑量均為50 mg/周?；颊邞?yīng)用TNF-α抑制劑療程為6～39個(gè)月，隨訪時(shí)間為6～58個(gè)月。

10例患者同時(shí)應(yīng)用激素治療，其中6例曾應(yīng)用大劑量激素，3例曾應(yīng)用中等劑量激素，1例僅應(yīng)用小劑量激素，1例未應(yīng)用激素。9例患者同時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑，包括環(huán)磷酰胺 6例，甲氨蝶呤 3例，雷公藤多苷1例，環(huán)孢素A 1例。

病情評(píng)估

11例患者對(duì)病情的自我評(píng)估與醫(yī)師評(píng)估均相符。7例患者應(yīng)用TNF-α抑制劑后病情好轉(zhuǎn)。7例均未加強(qiáng)其他免疫抑制劑治療，其中1例患者停用了傳統(tǒng)免疫抑制劑，3例患者減少了傳統(tǒng)免疫抑制劑用藥種類，1例患者未改變傳統(tǒng)免疫抑制劑用藥方案，2例患者更換了傳統(tǒng)免疫抑制劑(均更換為患者之前曾應(yīng)用過(guò)而效果不佳的藥物)。3例患者在應(yīng)用大劑量激素治療病情好轉(zhuǎn)后使用TNF-α抑制劑維持了病情穩(wěn)定，其中1例停用了傳統(tǒng)免疫抑制劑，2例未改變傳統(tǒng)免疫抑制劑方案。1例患者應(yīng)用環(huán)磷酰胺治療效果不佳后改用TNF-α抑制劑及甲氨蝶呤治療，病情仍未見(jiàn)好轉(zhuǎn)。

TNF-α抑制劑療效評(píng)估

根據(jù)本研究對(duì)TNF-α抑制劑有效的定義，最終評(píng)估結(jié)果為：10例有效，1例無(wú)效。

不良反應(yīng)

11例患者均未見(jiàn)明顯TNF-α抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)。

討　　論

在RP的治療中，目前通常應(yīng)用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等免疫抑制劑。然而，激素及免疫抑制劑常存在較大的不良反應(yīng)，而且對(duì)于部分病例，特別是有氣道受累的患者，常常療效不佳，此類患者常出現(xiàn)氣道塌陷、肺部感染等嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后不良。因而為RP患者尋找新的治療藥物是風(fēng)濕科醫(yī)師所面臨的課題。近年來(lái)，各種生物制劑已逐漸被國(guó)內(nèi)外研究者試用于RP的治療，其中以TNF-α抑制劑應(yīng)用最多。Kemta等[5]及Vitale等[6]曾分別總結(jié)2012年前及2012年后文獻(xiàn)中各種生物制劑治療RP的病例報(bào)道。綜合2篇文獻(xiàn)，在TNF-α抑制劑中，使用英夫利昔單抗者共39例，其中有效18例，部分有效4例，無(wú)效15例，2例因不良反應(yīng)早期停藥，總有效率56.4%，共8例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率20.5%；使用依那西普者共13例，有效8例，部分有效1例，無(wú)效4例，總有效率69.2%，共1例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率7.7%；使用阿達(dá)木單抗者15例，其中有效8例，部分有效2例，無(wú)效2例，2例因不良反應(yīng)早期停藥，總有效率66.7%，共3例患者發(fā)生不良反應(yīng)，發(fā)生率20%，其中1例因可能與用藥相關(guān)的嗜酸細(xì)胞性壞死性心肌炎而死亡；使用賽妥珠單抗者1例，無(wú)效。從這些文獻(xiàn)報(bào)道可以看出，TNF-α抑制劑在RP的治療中顯示了較好的療效和安全性，而在我國(guó)尚缺乏這一方面的文獻(xiàn)報(bào)道。本研究總結(jié)了2007至2016年北京協(xié)和醫(yī)院門診或住院的11例使用TNF-α抑制劑治療的難治性RP患者的臨床資料，以期從中評(píng)價(jià)TNF-α抑制劑對(duì)于RP的療效。

本研究中，11例患者接受了TNF-α抑制劑治療，其中9例患者有氣道受累，占81.8%，這一比例高于文獻(xiàn)報(bào)道的RP患者氣道受累比例[1, 7- 9]，這從側(cè)面反映了氣道受累的難治性RP患者以及臨床醫(yī)師更傾向于對(duì)此類患者采用更積極的生物制劑治療。

對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查的分析發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用TNF-α抑制劑治療后10例患者ESR水平明顯降低，1例升高，7例患者CRP水平明顯降低，1例升高，用藥前后ESR及CRP水平差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明TNF-α抑制劑對(duì)于RP導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用。4例記錄有用藥前后FEV1數(shù)據(jù)的患者中，2例患者有了明顯改善，2例患者指標(biāo)穩(wěn)定，但因例數(shù)過(guò)少，用藥前后數(shù)據(jù)未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。3例記錄有FEV1/FVC數(shù)據(jù)的患者中，1例患者有了明顯改善，2例患者指標(biāo)穩(wěn)定。作為氣道受累患者客觀準(zhǔn)確的長(zhǎng)期病情評(píng)估指標(biāo)，肺功能可較好地反映治療效果，本研究數(shù)據(jù)已初步反映出TNF-α抑制劑的有效性，但尚需更多病例積累。

本研究中11例患者對(duì)病情的自我評(píng)估均與醫(yī)師評(píng)估結(jié)果相同，炎癥指標(biāo)及肺功能指標(biāo)也與病情評(píng)估相符。7例難治性RP患者呈現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)，這些患者的ESR及有記錄的CRP水平均有明顯下降，記錄的肺功能指標(biāo)也穩(wěn)定或好轉(zhuǎn)。3例患者病情穩(wěn)定于較好狀態(tài)未再加重，其中有記錄的ESR及CRP水平均明顯下降，肺功能指標(biāo)穩(wěn)定。1例患者病情活動(dòng)未見(jiàn)好轉(zhuǎn)，而此患者的ESR及CRP亦較前有所升高。這些實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)反映了本研究中患者及醫(yī)師對(duì)病情的評(píng)估及本研究對(duì)于TNF-α抑制劑的療效評(píng)估客觀準(zhǔn)確。

TNF-α抑制劑的安全性已在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病等疾病中得到了認(rèn)可。對(duì)于RP患者，尤其是有氣道受累的病例，臨床醫(yī)師會(huì)更多地關(guān)注肺部感染的問(wèn)題，但本研究11例患者中均未見(jiàn)明顯感染，亦無(wú)過(guò)敏反應(yīng)、注射部位反應(yīng)等TNF-α抑制劑相關(guān)不良反應(yīng)，印證了其對(duì)于RP具有同樣的安全性。

綜上所述，本研究是一項(xiàng)針對(duì)TNF-α抑制劑治療難治性RP的回顧性研究，其結(jié)果在很大程度上說(shuō)明了TNF-α抑制劑在RP的治療中具有良好的療效及安全性。筆者建議臨床醫(yī)師在RP患者，特別是難治性RP患者中可考慮此類藥物的應(yīng)用。當(dāng)然，本研究患者例數(shù)及臨床資料較為有限，且并未涉及阿達(dá)木單抗、賽妥珠單抗等藥物。在以后的臨床研究中，希望以更多的臨床數(shù)據(jù)及前瞻性研究進(jìn)一步評(píng)估TNF-α抑制劑對(duì)RP的療效和安全性，以期為RP患者帶來(lái)更多的福音。

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