水飛薊賓對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織保護(hù)作用的研究*

曹旭丹任春梅 和田田 劉 健

（河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001）

·研究報(bào)告·

水飛薊賓對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織保護(hù)作用的研究*

曹旭丹△任春梅 和田田 劉 健

（河北省邯鄲市中心醫(yī)院，河北 邯鄲 056001）

目的觀察水飛薊賓（SIL）對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織的保護(hù)作用并初探其可能的機(jī)制。方法取100只實(shí)驗(yàn)用大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組，模型組和SIL低（100 mg/kg）、中（200 mg/kg）、高（400 mg/kg）劑量預(yù)處理組（n＝20），術(shù)前7 d開始灌胃給藥；采用結(jié)扎冠狀動(dòng)脈30 min的方法建立大鼠心肌缺血再灌注損傷模型；再灌注6 h后，通過高分辨率超聲影像系統(tǒng)檢測舒張末期左室內(nèi)徑（LVIDd）和收縮末期左室內(nèi)徑（LVIDs）、短軸縮短率（FS）、射血分?jǐn)?shù)（EF）、每搏輸出量（SV）；計(jì)算心臟/體質(zhì)量比并采用TTC染色法計(jì)算心肌梗死面積，生化分析法測定血清中心肌酶含量，HE染色法觀察心肌組織形態(tài)結(jié)構(gòu)改變，TUNEL法觀察心肌細(xì)胞凋亡狀況，比色法測定心肌組織中抗氧化酶活性和丙二醛（MDA）含量。結(jié)果與模型組比較，發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠顯著降低急性心肌梗死大鼠LVIDd并顯著提高FS、EF和SV，其中SIL高劑量預(yù)處理組LVIDs顯著降低；顯著降低心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積；顯著降低血清中心肌酶（AST、CPK、LDH）含量；明顯改善心肌組織病變和心肌組織細(xì)胞凋亡狀況，顯著降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)（AI），顯著提高抗氧化酶（SOD、CAT）活性并顯著降低MDA含量，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）。結(jié)論SIL具有改善心功能、減輕心臟水腫、改善心肌組織病變、抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低氧化應(yīng)激損傷，提示SIL對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用。

水飛薊賓 心肌缺血再灌注 心功能 細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。–HD）是最為常見的心血管系統(tǒng)疾病，其中急性心肌梗死（AMI）是CHD的危急重癥，致死率高居疾病譜第2位［1］，并且AMI發(fā)病率還有逐漸上升的趨勢。臨床上主要采取溶栓、介入手術(shù)等及時(shí)恢復(fù)血流灌注的方法，能夠挽救部分AMI患者生命，但缺血再灌注損傷的存在嚴(yán)重影響著患者預(yù)后。心肌缺血再灌注損傷病理機(jī)制非常復(fù)雜，病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)、繼發(fā)性心肌細(xì)胞凋亡以及心功能異常是其發(fā)生發(fā)展的重要病理機(jī)制［2-4］，這也為我們研發(fā)能夠有效防治心肌缺血再灌注損傷的新型藥物提供了思路。水飛薊賓（SIL）是一種具有抗氧化、抑制炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞再生等多種生物學(xué)作用的水飛薊素［5-7］，王利平等［9］和張秀俠［10］研究發(fā)現(xiàn)SIL能夠通過抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、降低氧化應(yīng)激損傷而降低腦組織缺血再灌注損傷。但SIL是否對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。本實(shí)驗(yàn)于2016年3月至2016年6月開展，通過建立心肌缺血再灌注損傷大鼠模型并于術(shù)前灌胃給予不同劑量的SIL，探討SIL是否對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織具有保護(hù)作用并初探其機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)用SD大鼠（雄性，SPF級(jí)，體質(zhì)量250~300 g，鼠齡8周齡）購自河北省實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心，許可證號(hào)：SCXK（冀）2013-1-003。

1.2 試藥與儀器 水飛薊賓膠囊（天津天士力制藥股份有限公司，藥品規(guī)格：35mg/粒，批號(hào)：20150709）；AST、CPK、LDH試劑盒，HE、TUNEL染色試劑盒（北京博奧森生物技術(shù)有限公司，批號(hào)為：150518、150324、150602、141225、150130）；SOD、CAT、MDA試劑盒 （南京建成生物工程研究所，批號(hào)為：20151613、20150109、20150526、20141218）；TTC（美國Sigma公司，批號(hào)：M2128）。動(dòng)物人工呼吸機(jī)（DW-2000型，上海恒勤儀器設(shè)備有限公司）；生物機(jī)能實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)（BL-420S型，成都泰盟科技有限公司）；石蠟切片機(jī)（RM-2135型，德國Leica公司）；紫外-可見分光光度計(jì)（UV762型，上海楚定分析儀器有限公司）；全自動(dòng)生化分析儀（BS-200型，深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司）；高分辨率超聲影像系統(tǒng)（Vevo 770型，加拿大Visual Sonics公司）。

1.3 分組與造模 取100只實(shí)驗(yàn)用大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和SIL低［100 mg/（kg·d）］、中［200 mg/（kg·d）］、高［400 mg/（kg·d）］劑量預(yù)處理組（n＝20），術(shù)前7 d開始灌胃給藥；采用麻醉后分離并結(jié)扎冠狀動(dòng)脈30 min后松開動(dòng)脈夾恢復(fù)血流灌注的方法建立急性心肌梗死大鼠模型，實(shí)驗(yàn)過程中實(shí)施心電圖監(jiān)測：心電圖示ST段抬高或T波高聳表示心肌缺血，松開動(dòng)脈夾恢復(fù)血流灌注后抬高的ST段降低或高聳的T波得以恢復(fù)表示心肌再灌注成功。再灌注6 h后，取材行各指標(biāo)檢測。

1.4 標(biāo)本采集與檢測 超聲檢測：各組隨機(jī)取6只大鼠，采用Vevo770高分辨率超聲影像系統(tǒng)于取材前行超聲檢測。檢測方法：于左側(cè)胸骨旁取左室乳頭肌水平短軸切面，測量舒張末期左室內(nèi)徑（LVIDd）、收縮末期左室內(nèi)徑（LVIDs）、短軸縮短率（FS）、射血分?jǐn)?shù)（EF）、每搏輸出量（SV），所有檢測指標(biāo)均取連續(xù)3個(gè)心動(dòng)周期的平均值。心臟/體質(zhì)量比及心肌組織梗死面積的測定：取超聲檢測所取各組6只大鼠，稱量體質(zhì)量，麻醉后開胸取心臟組織并稱質(zhì)量，計(jì)算心臟/體質(zhì)量比；心臟組織稱量完成后，置于-20℃冰箱冷凍20 min后進(jìn)行切片（厚度約2 mm），置于2%TTC溶液中（37℃恒溫箱、避光）孵育15 min，經(jīng)處理后梗死區(qū)呈灰白色而正常組織呈紅色，然后通過BI-2000醫(yī)用圖像分析系統(tǒng)（成都泰盟軟件有限公司）分析心肌組織梗死面積。血清中心肌酶含量的測定：于開胸取心臟組織前，開腹經(jīng)腹主動(dòng)脈取血并離心（1500 r/min，10 min）取血清，通過生化分析儀測定血清中心肌酶 （AST、CPK、LDH）含量。心肌組織形態(tài)結(jié)構(gòu)改變及心肌細(xì)胞凋亡狀況的觀察：各組大鼠隨機(jī)選取6只，取心臟組織并置于4%多聚甲醛溶液中72 h進(jìn)行固定，經(jīng)常規(guī)脫水、石蠟包埋、切片和脫蠟水化處理后，經(jīng)常規(guī)HE染色后通過顯微鏡觀察心肌組織病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變。石蠟切片經(jīng)脫蠟水化處理后，按照TUNEL說明進(jìn)行操作，通過光學(xué)顯微鏡觀察各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡狀況。計(jì)算凋亡指數(shù)（AI）：每張染色切片選取不重疊的6個(gè)視野，分別計(jì)數(shù)每個(gè)視野中的細(xì)胞總數(shù)和凋亡細(xì)胞數(shù)，各組取平均值后計(jì)算AI：AI（%）=（陽性細(xì)胞數(shù)/細(xì)胞總數(shù)）× 100%。測定抗氧化酶活性和MDA含量：取各組剩余8只大鼠取心臟組織，剪碎后加入適量冷裂解液進(jìn)行研磨勻漿，經(jīng)離心（3000 r/min，10 min）后取上清液，采用比色法，通過紫外-可見分光光度計(jì)測定各組大鼠心肌組織中抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）活性和MDA含量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件分析。計(jì)量資料以（s）表示，兩組間均數(shù)比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 各組大鼠超聲檢測結(jié)果比較 見表1。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠LVIDd、LVIDs顯著升高（P＜0.05或P＜0.01），F(xiàn)S、EF、SV顯著降低（P＜0.01）；而與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠降低心肌缺血再灌注損傷大鼠LVIDd并顯著提高FS、EF和SV（P＜0.05或P＜0.01）；經(jīng)SIL高劑量預(yù)處理能夠顯著降低LVIDs（P＜0.05）。

表1 各組大鼠超聲檢測結(jié)果比較（s）

表1 各組大鼠超聲檢測結(jié)果比較（s）

與假手術(shù)組比較，*P＜0.05，**P＜0.01；與模型組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01。下同。

組別 n假手術(shù)組 6模型組 6 SIL低劑量預(yù)處理組 6 EF（%） SV（μL）73.11±9.42 187.08±26.84 29.75±6.82**77.46±16.80**33.50±7.06 86.93±18.42 SIL中劑量預(yù)處理組 6 6.81±0.29△5.57±0.36 23.91±5.24△41.92±8.15△△105.78±20.46△SIL高劑量預(yù)處理組 6 6.74±0.28△5.04±0.32△28.70±5.91△△46.18±8.47△△124.90±23.85△△LVIDd（mm）LVIDs（mm） FS（%）6.69±0.28 3.86±0.29 43.09±7.45 7.30±0.32*6.19±0.38**15.34±3.09**7.06±0.35 6.02±0.34 19.28±4.13

2.2 各組大鼠心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積比較 見表2。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積均顯著升高（P＜0.01），而與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 各組大鼠心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積比較（s）

表2 各組大鼠心臟/體質(zhì)量比和心肌組織梗死面積比較（s）

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2.3 各組大鼠血清中心肌酶含量比較 見表3。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠血清中心肌酶（AST、CPK、LDH）含量顯著升高（P＜0.05），而與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠血清中AST、CPK、LDH含量（P＜0.05或P＜0.01）。

表3 各組大鼠血清中AST、CPK、LDH含量比較（U/L，s）

表3 各組大鼠血清中AST、CPK、LDH含量比較（U/L，s）

CPK LDH 534.7±86.2 609.5±100.2 1109.5±245.0**1105.4±207.6**951.7±208.4 913.2±176.8 809.5±170.3△△774.5±165.1△726.4±138.6△△695.6±142.9△△

2.4 各組大鼠心肌組織病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變觀察結(jié)果 見圖1。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠呈現(xiàn)心肌纖維紊亂；心肌細(xì)胞呈數(shù)量減少，空泡變性，胞核固縮、深染等病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變；而與模型組比較發(fā)現(xiàn)SIL各治療組大鼠心肌組織病變呈不同程度減輕，以SIL高劑量組治療效果最為顯著。

圖1 各組大鼠心肌組織病理性形態(tài)結(jié)構(gòu)改變（HE染色，400倍）

2.5 各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡狀況及AI計(jì)算結(jié)果 見圖2。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠心肌組織凋亡細(xì)胞數(shù)量明顯增多，而與模型組比較發(fā)現(xiàn)SIL各治療組大鼠心肌細(xì)胞凋亡數(shù)量呈不同程度顯著減少，以SIL高劑量預(yù)處理組效果最為顯著。計(jì)算AI并進(jìn)行數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析：假手術(shù)組、模型組和SIL低、中、高劑量預(yù)處理組大鼠 AI分別為 （3.4±1.1）%、（57.1±9.8）%、（46.9±10.2）%、（27.4±6.5）%、（21.3±5.7）%；與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠心肌組織細(xì)胞AI顯著升高 （P＜0.01），而與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠顯著降低心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌細(xì)胞AI（P＜0.01）。

圖2 各組大鼠心肌細(xì)胞凋亡狀況（400倍）

2.6 各組大鼠心肌組織中抗氧化酶活性和MDA含量比較 見表4。與假手術(shù)組比較發(fā)現(xiàn)模型組大鼠抗氧化酶（SOD、GSH-Px、CAT）活性顯著降低（P＜0.01），MDA含量顯著升高（P＜0.01）；與模型組比較發(fā)現(xiàn)經(jīng)SIL中、高劑量預(yù)處理能夠顯著提高心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織中SOD、CAT活性 （P＜0.05或P＜0.01）并顯著降低MDA含量（P＜0.01）。

3 討 論

水飛薊賓（SIL）是一種具有多種生物學(xué)作用的水飛薊素［5-7］，本實(shí)驗(yàn)通過灌胃給予SIL進(jìn)行預(yù)處理、夾閉冠狀動(dòng)脈30 min后松夾恢復(fù)血流再灌注的方法制備的心肌缺血再灌注損傷大鼠模型進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SIL預(yù)處理能夠顯著緩解心肌缺血再灌注損傷大鼠心臟水腫、降低心肌梗死面積、抑制細(xì)胞凋亡、改善心肌組織病變，提示SIL對(duì)缺血再灌注損傷大鼠具有保護(hù)作用。

表4 各組大鼠心肌組織抗氧化酶活性和MDA含量比較（s）

表4 各組大鼠心肌組織抗氧化酶活性和MDA含量比較（s）

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心臟組織超聲影像檢測是最直接反應(yīng)心功能的方法［11-12］，而血清中心肌酶（AST、CPK、LDH）含量則能夠反映心肌細(xì)胞損傷程度、間接反映心功能狀況［13］。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SIL預(yù)處理能夠有效降低心肌缺血再灌注損傷大鼠舒張末期左室內(nèi)徑（LVIDd）和收縮末期左室內(nèi)徑（LVIDs），提高短軸縮短率（FS）、射血分?jǐn)?shù)（EF）、每搏輸出量 （SV），降低血清中心肌酶（AST、CPK、LDH）含量，提示SIL具有抑制心肌細(xì)胞損傷、改善AMI大鼠心功能的作用。

氧自由基（ROS）代謝失常是導(dǎo)致機(jī)體氧化應(yīng)激損傷的病理基礎(chǔ)，抗氧化酶（SOD、CAT）對(duì)維持體內(nèi)ROS動(dòng)態(tài)平衡發(fā)揮著重要的作用［14-16］，而抗氧化酶活性降低時(shí)將導(dǎo)致ROS過剩而引起機(jī)體過氧化損傷生成丙二醛（MDA），所以氧化酶活性和過氧化終產(chǎn)物MDA含量能夠反映機(jī)體氧化應(yīng)激損傷程度［17］。本實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)SIL預(yù)處理能夠顯著改善抗氧化酶（SOD、CAT）活性、降低MDA含量，提示SIL預(yù)處理具有降低心肌缺血再灌注大鼠氧化應(yīng)激損傷的作用。

綜上所述，SIL具有改善心功能、減輕心臟水腫、改善心肌組織病變、抑制心肌細(xì)胞凋亡、降低氧化應(yīng)激損傷，提示SIL對(duì)心肌缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用；下一步將對(duì)SIL對(duì)心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制進(jìn)行深入探討。

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Study of Silibinin on the Myocardial Tissue in the Rats with Ischemia-Reperfusion Injury

CAO Xudan，REN Chunmei，HE Tiantian，et al.Handan Central Hospital，Hebei，Handan 056001，China.

Objective：To investigate the effects of Silibinin （SIL）on the myocardial ischemia-reperfusion injury.Methods：100 rat models were randomly divided into sham operation group，model control group and SIL low-dose［100 mg/（kg·d）］，medium-dose［200 mg/（kg·d）］，high-dose［400 mg/（kg·d）］pre-treated group（n= 20）.The drugs were given by intragastric administration before operation；the rat models with acute myocardial infarction were made by clamping the artery.6h after reperfusion，the LVIDd，LVIDs，F(xiàn)S，EF，SV were detected by high frequency ultrasound imaging system；the ratio of heart weight/body weight was detected，the areas of myocardial infarction was analyzed by TTC staining，the content of enzymes in serum were determined，the histopathological changes were observed by HE staining，the cardiomyocyte apoptosis was observed by TUNEL，the activity of antioxidase and the content of MDA in myocardial tissue were determined by colorimetry.Results：Compared with model control group，the LVIDd，LVIDs in SIL medium-and high-dose per-treated groups were significantly decreased，the FS，EF，SV were significantly increased；the ratio of heart weight/body weight and the myocardial infarction areas were significantly decreased，the content of AST，CPK，LDH in serum were significantly decreased，the physiological changes and the myocardial cardiomyocyte apoptosis were significantly improved，the AI were significantly decreased；the activity of SOD，CAT in myocardial tissue were significantly increased and the content of MDA was significantly decreased，all of the difference above were statistically significant（P＜0.05 or P＜0.01）.Conclusion：SIL can effectively improve the cardiac function，lower the cardiac edema，improve histopathological changes and cardiomyocyte apoptosis，and depress oxidative stress，which suggest that SIL has protective effects on the myocardial ischemia-reperfusion injury.

Silibinin；Myocardial ischemia-reperfusion；Cardiac function；Apoptosis；Oxidative stress

R285.5

A

1004-745X（2017）03-0405-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.03.009

2016-12-06）

邯鄲市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（1523108145）

△通信作者（電子郵箱：hdzxyycxd@163.com）