• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    線粒體DNA及其基因突變與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2017-04-05 17:37:24吳雅俊胡裕翔彭小蓼吳曉蓉
    山東醫(yī)藥 2017年44期
    關(guān)鍵詞:遺傳性亞基視神經(jīng)

    吳雅俊,胡裕翔,彭小蓼,吳曉蓉

    (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    ·綜述·

    線粒體DNA及其基因突變與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的研究進(jìn)展

    吳雅俊,胡裕翔,彭小蓼,吳曉蓉

    (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    線粒體的主要功能是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,為生物體提供約95%的能量,線粒體內(nèi)含少量遺傳物質(zhì),即線粒體DNA(mtDNA),受精時(shí)隨母親的細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入受精卵,發(fā)揮遺傳特性。mtDNA基因突變可改變呼吸鏈復(fù)合體的功能,直接影響電子傳遞過(guò)程或脫氧核苷(ADP)磷酸化,使ATP生成減少,能量代謝紊亂,引起耗能多的組織器官如大腦、心臟、脊髓、眼等受累,從而產(chǎn)生一系列癥狀。Leber遺傳性視神經(jīng)病為細(xì)胞質(zhì)母系遺傳病,其發(fā)生與mtDNA某些基因位點(diǎn)的突變有關(guān),突變位點(diǎn)不固定,包括11778、3460、14484三個(gè)主要原發(fā)突變位點(diǎn)和其他繼發(fā)突變位點(diǎn),患者通常僅有一個(gè)mtDNA位點(diǎn)的突變,也可同時(shí)合并多個(gè)位點(diǎn)的突變。

    Leber遺傳性視神經(jīng)病;線粒體DNA;基因突變;原發(fā)突變;繼發(fā)突變

    Leber遺傳性視神經(jīng)病又名LHON或家族性視神經(jīng)病,是青壯年致盲的主要疾病之一,15~35歲人群高發(fā),平均發(fā)病年齡24歲,男性發(fā)病率高于女性,通常有家族遺傳史[1,2]。LHON是一種主要累及視盤(pán)及視盤(pán)黃斑纖維的視神經(jīng)退行性病變,臨床主要表現(xiàn)為急性或亞急性無(wú)痛性視力下降,雙眼同時(shí)或先后發(fā)生,常伴色覺(jué)障礙、中心視野缺損及視神經(jīng)萎縮,可引起多系統(tǒng)并發(fā)癥[3,4]。LHON發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,除遺傳因素外,環(huán)境因素、糖尿病、吸煙飲酒等均為發(fā)病誘因[5]。Wallace等[2]研究發(fā)現(xiàn),LHON患者線粒體DNA(mtDNA)的11 778位點(diǎn)發(fā)生突變,鳥(niǎo)苷酸(G)被腺嘌呤(A)替代,呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ(NADHⅠ)亞單位4(ND4)基因編碼的精氨酸變成了組氨酸,首次證實(shí)LHON的發(fā)生與mtDNA基因位點(diǎn)突變有關(guān),為遺傳性疾病。通常LHON患者僅有一個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變,少數(shù)合并兩個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變。本文就mtDNA及其基因突變與LHON的關(guān)系作一綜述。

    1 mtDNA概述

    線粒體是一種細(xì)胞器,存在于大部分真核生物細(xì)胞內(nèi),主要功能是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,為生物體提供約95%的能量[6]。線粒體也具有遺傳特性,內(nèi)含少量遺傳物質(zhì),即mtDNA,受精時(shí)隨母親的細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入受精卵,發(fā)揮遺傳特性。人類(lèi)mtDNA全長(zhǎng)16 596 bp,屬于細(xì)胞質(zhì)DNA,有37個(gè)編碼基因,參與表達(dá)呼吸鏈復(fù)合體的13個(gè)亞基(復(fù)合體Ⅰ中的7個(gè)亞基、復(fù)合體Ⅲ中的1個(gè)亞基、復(fù)合體Ⅳ中的3個(gè)亞基和ATP合酶的2個(gè)亞基)、線粒體內(nèi)的22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)和2個(gè)核糖體RNA(rRNA)[7]。mtDNA基因突變可改變呼吸鏈復(fù)合體的功能,直接影響電子傳遞過(guò)程或脫氧核苷(ADP)磷酸化,使ATP生成減少,能量代謝紊亂,引起耗能多的組織器官如大腦、心臟、脊髓、眼等受累,從而產(chǎn)生一系列癥狀。由于mtDNA呈裸露的環(huán)形雙螺旋結(jié)構(gòu),缺乏蛋白質(zhì)保護(hù)和損傷修復(fù)系統(tǒng),易受損突變,其突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA。mtDNA僅存在于細(xì)胞質(zhì)中,精子在受精過(guò)程中細(xì)胞質(zhì)不能進(jìn)入受精卵,故LHON男性患者的變異遺傳物質(zhì)無(wú)法傳遞給下一代,其子女均不發(fā)病,而LHON女性患者的子女均可發(fā)病,遂表現(xiàn)為母系遺傳病。因此在運(yùn)用基因檢測(cè)如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)測(cè)定LHON患者的mtDNA序列時(shí),最好同時(shí)提取該患者家族中母系成員的mtDNA序列以進(jìn)一步明確診斷。

    2 mtDNA基因位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系

    2.1 mtDNA基因原發(fā)突變位點(diǎn)與LHON的關(guān)系 約95%的LHON患者與mtDNA的三個(gè)原發(fā)突變位點(diǎn)突變有關(guān),即11778、3460、14484。11778位點(diǎn)突變最常見(jiàn),14484位點(diǎn)突變次之,研究表明,mtDNA基因位點(diǎn)11778、3460、14484突變會(huì)影響LHON患者的預(yù)后,但不影響其臨床表現(xiàn)[8]。4%的11778位點(diǎn)突變LHON患者可恢復(fù)部分視力,37%~58%的14484位點(diǎn)突變患者可恢復(fù)部分視力,3460位點(diǎn)突變患者的視力恢復(fù)情況介于兩者之間。研究表明,相比于14484位點(diǎn)突變的LHON患者,11778位點(diǎn)突變患者發(fā)病早期視神經(jīng)纖維層(RNFL)水腫更嚴(yán)重,晚期RNFL萎縮更嚴(yán)重,提示預(yù)后更差[9]。除了上述三個(gè)主要原發(fā)突變位點(diǎn)外,新的突變位點(diǎn)不斷被更新報(bào)道,至今已發(fā)現(xiàn)有幾十個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變與LHON發(fā)病有關(guān)[10]。

    2.2 mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系 某些mtDNA基因突變位點(diǎn)可協(xié)助原發(fā)位點(diǎn)突變導(dǎo)致LHON發(fā)生,這些位點(diǎn)為繼發(fā)突變位點(diǎn),也有患者僅發(fā)生繼發(fā)位點(diǎn)突變?,F(xiàn)階段研究較多的、與LHON發(fā)病有關(guān)的mtDNA繼發(fā)位點(diǎn)基因主要為3472、3866。mtDNA基因3472位點(diǎn)突變時(shí)核苷酸堿基T被C替換,NADHⅠ第56位置上的苯丙氨酸被亮氨酸取代;此改變導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜上的跨膜電位降低,ADP與磷酸(Pi)結(jié)合形成ATP的過(guò)程受到影響,導(dǎo)致細(xì)胞能量不足,并過(guò)度產(chǎn)生活性氧,細(xì)胞呼吸功能障礙,進(jìn)而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及軸突細(xì)胞,引起視功能障礙。有研究采集僅有3472位點(diǎn)突變的LHON患者及其親屬的皮膚成纖維細(xì)胞、血小板進(jìn)行培養(yǎng)及氧消耗速率檢測(cè),結(jié)果提示其成纖維細(xì)胞氧耗速率明顯低于正常人,證實(shí)mtDNA基因3472位點(diǎn)突變?yōu)長(zhǎng)HON的致病原因[11]。mtDNA基因3866位點(diǎn)負(fù)責(zé)編碼ND1亞基,該位點(diǎn)突變可引起核苷酸堿基從T突變?yōu)镃,導(dǎo)致異亮氨酸被蘇氨酸替代,引起呼吸酶活性降低,從而影響有氧代謝。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于LHON合并四肢畸形跛行的研究顯示,該家系5代共60人中有4人與先證者癥狀相同,1人僅四肢跛行,4人僅表現(xiàn)LHON眼部癥狀;對(duì)先證者行mtDNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)其3866位點(diǎn)突變,證實(shí)3866為L(zhǎng)HON的mtDNA突變位點(diǎn)[12]。

    2.3 mtDNA基因原發(fā)位點(diǎn)合并繼發(fā)位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系 LHON患者可發(fā)生mtDNA原發(fā)位點(diǎn)合并繼發(fā)位點(diǎn)突變。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,LHON先證者原發(fā)位點(diǎn)3460合并繼發(fā)位點(diǎn)9804突變,該家系11人中僅1人有類(lèi)似癥狀,表現(xiàn)為視力急劇下降,且 PCR測(cè)序顯示二者均存在mtDNA基因3460、9804位點(diǎn)突變;mtDNA基因9804位點(diǎn)發(fā)生從G突變成A,影響電子呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅳ(細(xì)胞色素C氧化酶)中的亞基(線粒體細(xì)胞色素C氧化酶亞基Ⅲ),使呼吸酶生成缺陷,ATP合成異常,細(xì)胞氧供減少,從而引起視力急劇下降[13]。國(guó)內(nèi)外僅報(bào)道了1例LHON患者存在mtDNA基因4924位點(diǎn)突變,該患者同時(shí)有原發(fā)位點(diǎn)11778突變,4924位點(diǎn)位于11778位點(diǎn)旁,基因突變使堿基由G變?yōu)锳,患者除了雙眼視力急劇下降外無(wú)其他不適,其余系統(tǒng)檢查無(wú)明顯異常,無(wú)吸煙、飲酒史;該報(bào)道認(rèn)為,mtDNA 繼發(fā)位點(diǎn)4924突變是LHON的致病因素[14]。為了了解合并位點(diǎn)突變對(duì)LHON的影響,研究者對(duì)同時(shí)具有繼發(fā)位點(diǎn)4216/ND1、13708/ND5及原發(fā)位點(diǎn)11778突變的LHON患者進(jìn)行大腦、骨骼肌的有氧代謝能量測(cè)定,結(jié)果顯示患者與僅發(fā)生mtDAN基因11778位點(diǎn)突變者比較臨床表現(xiàn)并無(wú)明顯差異,這兩個(gè)繼發(fā)突變位點(diǎn)與11778位點(diǎn)關(guān)聯(lián)時(shí)不會(huì)加重線粒體的氧化代謝[15]。亦有研究利用骨肉瘤來(lái)源的雜交細(xì)胞建立同時(shí)擁有3個(gè)LHON相關(guān)基因突變位點(diǎn)(原發(fā)位點(diǎn)11778、14484及繼發(fā)位點(diǎn)11253)的mtDNA細(xì)胞模型,以及僅有單個(gè)原發(fā)突變位點(diǎn)(11778、14484)的mtDNA細(xì)胞模型,并將這兩種細(xì)胞分別置于含有相同葡萄糖、半乳糖的培養(yǎng)基中;結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩種細(xì)胞的氧耗速率基本相同,證明兩種線粒體的功能沒(méi)有明顯差異[16]。以上研究均證實(shí),mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)合并原發(fā)位點(diǎn)突變時(shí)對(duì)LHON的臨床癥狀無(wú)明顯影響,mtDNA基因突變位點(diǎn)之間對(duì)線粒體的功能、LHON進(jìn)展并無(wú)協(xié)同作用。

    有研究選擇了34例無(wú)血緣關(guān)系的韓國(guó)LHON患者,對(duì)其外周血白細(xì)胞進(jìn)行mtDNA基因全測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)21例僅發(fā)生原發(fā)位點(diǎn)突變,11例僅發(fā)生繼發(fā)位點(diǎn)突變,2例同時(shí)發(fā)生原發(fā)和繼發(fā)位點(diǎn)突變,證實(shí)mtDAN基因繼發(fā)位點(diǎn)(11696、3394、14502)突變可能與LHON的發(fā)生有關(guān);該研究發(fā)現(xiàn),mtDNA基因原發(fā)位點(diǎn)與繼發(fā)位點(diǎn)突變的患者RNFL厚度均降低,但患者之間并無(wú)明顯差異,且mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變的女性患者較多,其視力、視野、中心視野損害程度均輕于原發(fā)位點(diǎn)突變患者[17]。國(guó)內(nèi)研究顯示,mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變的LHON女性患者居多,但其RNFL變薄、視神經(jīng)萎縮情況更輕[18]。以上結(jié)論提示,對(duì)于RNFL變薄的LHON患者應(yīng)同時(shí)考慮mtDNA基因原發(fā)及繼發(fā)位點(diǎn)突變的可能;LHON女性患者多存在mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變,但其視力、色覺(jué)、視野的損害更小[19,20]。

    綜上所述,某些mtDNA基因位點(diǎn)突變可導(dǎo)致LHON的發(fā)生,3個(gè)主要的原發(fā)突變位點(diǎn)分別為11778、3460、14484;有關(guān)基因突變位點(diǎn)種類(lèi)、突變數(shù)與臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān),但可能會(huì)影響患者預(yù)后。家族遺傳史、臨床表現(xiàn)、眼部檢查及mtDNA基因測(cè)序可確診該病。LHON的惟一確診依據(jù)為mtDNA全測(cè)序,該病以預(yù)防為主,目前沒(méi)有特效的治療手段,主要采取對(duì)癥治療:①一般支持療法[21]:禁煙禁酒,遠(yuǎn)離放射性毒物,充足營(yíng)養(yǎng)、睡眠等;②神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)療法:服用維生素B1、B2、B12、C等;③藥物療法:服用輔酶Q、EP1-743(INN)[22]、Raxone(歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)LHON專(zhuān)用藥)[23]等;④干細(xì)胞療法:使用間充質(zhì)干細(xì)胞或自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[24]種植入玻璃體內(nèi)替換原神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、軸突細(xì)胞;⑤基因療法[25]:視網(wǎng)膜下靜脈注射含有ND4基因的重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV2-ND4)等。

    [1] 王英,童繹.胡世興.Leber遺傳性視神經(jīng)病病理機(jī)制及治療[J].國(guó)際遺傳學(xué)雜志,2006,28(6):436-410.

    [2] Wallace DC, Singh G, Lott MT. Mitochondrial DNA mutation associated with Leber's hereditary optic neuropathy[J]. Science, 1988,242(4884):1427-1430.

    [3] 宮曉紅,周劍,夏燕婷,等.童年期發(fā)病的Leber遺傳性視神經(jīng)病變臨床研究[J].中國(guó)中醫(yī)眼科雜志,2016,26(6):355-358.

    [4] Finsterer J, Zarrouk-Mahjoub S. Leber's hereditary optic neuropathy is multiorgan not mono-organ[J]. Clin Ophthalmol, 2016(10):2187-2190.

    [5] Shimada Y, Horiguchi M. Leber hereditary optic neuropathy associated with bilateral macular holes[J]. Neuroophthalmology, 2016,40(3):125-139.

    [6] 陳星,沈永義,張亞平.線粒體DNA在分子進(jìn)化研究中的應(yīng)用[J].動(dòng)物學(xué)研究,2016,33(6):567-572.

    [7] Dan L,Yaodong H, Qing Z, et al. Mitochondrial DNA study in domestic chicken[J]. Mitochondrial DNA Part A, 2017,28(1):25-29.

    [8] Guo DY, Wang XW, Hong NA. Meta-analysis of the association between different genotypes (G11778A, T14484C and G3460A) of Leber hereditary optic neuropathy and visual prognosis[J]. Int J Ophthalmol, 2016,9(10):1493-1498.

    [9] JH S, Hwang JM, Park SS. Comparison of retinal never fibre layers between 11778 and 14484 mutations in Leber's hereditary optic neuropathy[J]. Eye, 2010,24(1):107-111.

    [10] Chiang PW, Wang J, Chen Y, et al. Exome sequencing identifies NMNAT 1 mutations as a cause of Leber congenital amaurosis[J]. Nat Genet, 2012,44(9):972-974.

    [11] S L, Zhang YM, Huang XX, et al. Complete mitochondrial DNA sequence analysis in two southern Chinese pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy revealed secondary mutations along with the primary mutation[J]. Int J Ophthalmol, 2012,1(5):28-31.

    [12] Sheremet NL, Nevinisyna TA, Zhorzholadze NV. Previous unclassified mutation of mtDNA 3472T>C: evidence of pathogenicity in Leber'hereditary optic neuropathy[J]. Biochemistry (Mosc), 2016,81(7):748-754.

    [13] 劉燕,莊淑流,童繹,等.線粒體ND1基因T3866C突變可能是Leber視神經(jīng)病和四肢畸形跛行相關(guān)的突變[J].遺傳,2010,32(2):141-147.

    [14] Malhotra RM, Al Mejally MA, Abualela HM, et al. Leber's hereditary optic neuropathy: report of a simple case associated with a rare variant mutation[J]. Ann Indian Acad Neurol, 2017,20(1):78-80.

    [15] Lodi R, Montagna P, Cortelli P. Secondary'4216/ND1 and 13708/ND5 Leber's hereditary optic neuropathy mitochondrial DNA mutations do not further impair in vivo mitochondrial oxidative metabolism when associated with 11778/ND4 mitochondrial DNA mutation[J]. Brain, 2000,123(9):1896-1902.

    [16] Cruz-Bermúdez A, Vicente-Blanco RJ, Hernández-Sierra R, et al. Functional characterization of three conomitant mtDNA LHON mutations shows no synergistic effect on mitochondrial activity[J]. PLoS One, 2016,11(1):1-19.

    [17] Yum HR, Chae H, Shin SY. Pathogenic mitochondrial DNA mutations and associated clinical features in Korean patients with Leber's hereditary optic neuropathy[J]. Invest Ophthal Visual Sci, 2014,55(12):8095-8101.

    [18] Shu L, Zhang YM, Huang XX, et al. Complet mitochondrial DNA sequence analysis in two southern Chinese pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy revealed secondary mutations along with the primary mutation[J]. Int J Ophthalmol, 2012,5(1):28-31.

    [19] Matthews L, Enzinger C, Fazekas F. MRI in Leber's hereditary optic neuropathy: the relationship to multiple sclerosis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2015,86(5):537-542.

    [20] Lees F, Macdonald AM, Turner JW. Leber's disease with symptoms resembling disseminated sclerosis[J]. Neurol Neurosurg Psychiatry, 1964,27(27):415-421.

    [21] Dimitriadis K, Leonhardt M, Yu-Wai-Man P, et al. Leber's hereditary optic neuropathy with late disease onset: clinical and molecular characteristics of 20 patients[J]. Orphan J Rare Dis, 2014,9(1):158.

    [22] Karanjia R, Chahal J, Ammar M, et al. Treatment of Leber's hereditary optic neuropathy[J]. Curr Pharm Des, 2017,23(4):624-628.

    [23] Metzl G, Hasham S, Catarino C. Treatment of visual impairment in patient's with Leber's hereditary optic neuropathy (LHON) using idebenone (raxone)[J]. Acta Ophthalmologica, 2016,94(256):124.

    [24] Weiss JN, Levy S, Benes SC. Stem cell ophthalmology treatment study(SCOTS): bone marrow-derinved stem cells in the treatment of Leber's hereditary optic neuropathy[J]. Neural Regen Res, 2016,11(10):1685-1694.

    [25] Yang S, Ma SQ, Wan X, et al. Long-term outcoms of gene therapy for the treatment of Leber's hereditary optic neuropathy[J]. E BioMedicine, 2016,10:258-268.

    國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360151;81760179);江西省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(20171BAB205046);江西省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(GJJ160033);江西省衛(wèi)計(jì)委科技計(jì)劃項(xiàng)目(20141031)。

    吳曉蓉(E-mail: wxr98021@126.com)

    10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.032

    R774

    A

    1002-266X(2017)44-0098-03

    2017-06-10)

    猜你喜歡
    遺傳性亞基視神經(jīng)
    遺傳性非結(jié)合性高膽紅素血癥研究進(jìn)展
    遺傳性T淋巴細(xì)胞免疫缺陷在百草枯所致肺纖維化中的作用
    愛(ài)眼有道系列之四十四 遺傳性視神經(jīng)病變的中醫(yī)藥治療
    心臟鈉通道β2亞基轉(zhuǎn)運(yùn)和功能分析
    視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞再生令小鼠復(fù)明
    科學(xué)(2020年3期)2020-11-26 08:18:30
    針灸在缺血性視神經(jīng)病變應(yīng)用
    唐由之視神經(jīng)萎縮診治經(jīng)驗(yàn)
    胰島素通過(guò)mTORC2/SGK1途徑上調(diào)肺泡上皮鈉通道α亞基的作用機(jī)制
    遺傳性心血管疾病的研究進(jìn)展
    小RNA干擾蛋白酶體亞基α7抑制K562細(xì)胞增殖
    成人毛片a级毛片在线播放| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 国产伦理片在线播放av一区| 我的女老师完整版在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 国产麻豆成人av免费视频| 成人毛片60女人毛片免费| 女人久久www免费人成看片| 国产亚洲最大av| 国产午夜福利久久久久久| 丝袜喷水一区| 久久久久网色| 欧美三级亚洲精品| 99热这里只有是精品在线观看| 我要看日韩黄色一级片| 国产老妇女一区| 乱码一卡2卡4卡精品| 久久久久网色| a级毛片免费高清观看在线播放| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 观看免费一级毛片| 亚洲最大成人手机在线| 亚洲av免费在线观看| 国产午夜福利久久久久久| 亚洲av成人精品一区久久| 简卡轻食公司| 亚洲av免费在线观看| 男人狂女人下面高潮的视频| 欧美最新免费一区二区三区| 丝袜喷水一区| 国产综合懂色| 啦啦啦啦在线视频资源| 日本午夜av视频| 成人一区二区视频在线观看| 国产亚洲最大av| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产精品人妻久久久久久| 一区二区三区乱码不卡18| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 亚洲成人av在线免费| 国产成人aa在线观看| 国产黄色小视频在线观看| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲精品视频女| 99久久精品国产国产毛片| 91久久精品电影网| 内地一区二区视频在线| 六月丁香七月| 国产爱豆传媒在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 别揉我奶头 嗯啊视频| 精品久久久久久久久亚洲| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产亚洲av嫩草精品影院| 国产av在哪里看| 国产大屁股一区二区在线视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 国产精品综合久久久久久久免费| 成人一区二区视频在线观看| av国产久精品久网站免费入址| 男人舔女人下体高潮全视频| 天堂中文最新版在线下载 | 人妻少妇偷人精品九色| av国产免费在线观看| 免费看不卡的av| 日韩欧美精品免费久久| 国产三级在线视频| 中文字幕av在线有码专区| 日韩伦理黄色片| 91精品国产九色| 亚洲av免费在线观看| 国产永久视频网站| 99久久人妻综合| 久久久久久九九精品二区国产| 18禁动态无遮挡网站| 晚上一个人看的免费电影| 亚洲天堂国产精品一区在线| 精品一区在线观看国产| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 国产 一区精品| 国产视频内射| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲电影在线观看av| 日本三级黄在线观看| 久久97久久精品| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 国产熟女欧美一区二区| 麻豆成人午夜福利视频| 有码 亚洲区| 亚洲久久久久久中文字幕| 777米奇影视久久| 亚洲综合精品二区| 午夜日本视频在线| 亚洲欧美成人精品一区二区| 精品一区二区三区视频在线| 日韩大片免费观看网站| 色吧在线观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 欧美潮喷喷水| av线在线观看网站| 99热全是精品| 日日摸夜夜添夜夜爱| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 人体艺术视频欧美日本| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 天天躁日日操中文字幕| 国产精品久久久久久精品电影| 国内精品美女久久久久久| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 菩萨蛮人人尽说江南好唐韦庄| 成年av动漫网址| 日本免费a在线| 熟女电影av网| 乱码一卡2卡4卡精品| 99久国产av精品国产电影| 精品人妻视频免费看| 综合色av麻豆| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 少妇被粗大猛烈的视频| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲av免费在线观看| 老司机影院毛片| 午夜激情欧美在线| 伦精品一区二区三区| 亚洲av福利一区| 啦啦啦啦在线视频资源| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品一区二区性色av| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 国产精品不卡视频一区二区| 在线观看美女被高潮喷水网站| 国产又色又爽无遮挡免| 丝瓜视频免费看黄片| 国产一区二区三区综合在线观看 | 乱码一卡2卡4卡精品| or卡值多少钱| 国产免费一级a男人的天堂| 日本av手机在线免费观看| 一区二区三区高清视频在线| 精品一区二区三卡| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品.久久久| 好男人视频免费观看在线| 国产一区二区三区av在线| 波多野结衣巨乳人妻| 久久韩国三级中文字幕| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 婷婷色综合大香蕉| 日本免费a在线| 亚洲自拍偷在线| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲怡红院男人天堂| 亚洲四区av| 日韩欧美 国产精品| 嫩草影院精品99| 99久久精品一区二区三区| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 91久久精品电影网| 午夜福利成人在线免费观看| 亚洲av.av天堂| 水蜜桃什么品种好| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲精品乱久久久久久| 国产麻豆成人av免费视频| 少妇高潮的动态图| 联通29元200g的流量卡| 好男人视频免费观看在线| 国产成人freesex在线| 国产美女午夜福利| 欧美人与善性xxx| 熟女人妻精品中文字幕| 身体一侧抽搐| 免费看不卡的av| 激情五月婷婷亚洲| 黄色欧美视频在线观看| 舔av片在线| 亚洲av成人精品一二三区| 99热6这里只有精品| 欧美bdsm另类| 精品一区二区三卡| 最近2019中文字幕mv第一页| 午夜视频国产福利| 日韩强制内射视频| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 欧美性感艳星| 欧美日韩在线观看h| 国产单亲对白刺激| 99九九线精品视频在线观看视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 麻豆av噜噜一区二区三区| 69人妻影院| 极品教师在线视频| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久久久久久久黄片| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 精品久久久久久久久av| 国产精品1区2区在线观看.| 天美传媒精品一区二区| 美女主播在线视频| 国产av码专区亚洲av| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲精品国产av蜜桃| 免费观看无遮挡的男女| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 日韩av免费高清视频| 2021天堂中文幕一二区在线观| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产亚洲精品久久久com| 搡女人真爽免费视频火全软件| 亚洲性久久影院| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 免费观看无遮挡的男女| 内射极品少妇av片p| 欧美日韩亚洲高清精品| 国产精品国产三级国产专区5o| 日本-黄色视频高清免费观看| 婷婷色av中文字幕| 国产黄色小视频在线观看| 黑人高潮一二区| 精品久久国产蜜桃| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 日韩精品青青久久久久久| av黄色大香蕉| 国产v大片淫在线免费观看| 大片免费播放器 马上看| 亚洲美女搞黄在线观看| 国产精品嫩草影院av在线观看| 好男人视频免费观看在线| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 精品人妻视频免费看| 亚洲精品自拍成人| 国产免费又黄又爽又色| 日韩欧美国产在线观看| 久久久色成人| 国产精品一区二区三区四区免费观看| 国产黄片视频在线免费观看| 中文天堂在线官网| 久久精品夜色国产| 麻豆成人午夜福利视频| 最近最新中文字幕免费大全7| 高清毛片免费看| 国内揄拍国产精品人妻在线| 日韩一本色道免费dvd| 国产永久视频网站| 大话2 男鬼变身卡| 伊人久久国产一区二区| 亚洲国产精品专区欧美| 成人毛片a级毛片在线播放| 青春草国产在线视频| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美另类一区| 1000部很黄的大片| 色网站视频免费| 波野结衣二区三区在线| 国产亚洲最大av| 人人妻人人澡欧美一区二区| 91精品国产九色| 成人性生交大片免费视频hd| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 日韩中字成人| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产 一区 欧美 日韩| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 18禁在线无遮挡免费观看视频| av在线天堂中文字幕| 2021少妇久久久久久久久久久| 免费av不卡在线播放| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 内射极品少妇av片p| 亚洲人成网站高清观看| 亚洲av一区综合| 成年女人看的毛片在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | a级毛色黄片| 淫秽高清视频在线观看| 久久久国产一区二区| 亚洲精品色激情综合| 中文字幕久久专区| 春色校园在线视频观看| 22中文网久久字幕| 99热这里只有是精品50| 亚洲成人一二三区av| 午夜精品在线福利| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av免费在线观看| 免费看美女性在线毛片视频| 18+在线观看网站| av福利片在线观看| 久久精品国产自在天天线| 麻豆久久精品国产亚洲av| 日韩一区二区三区影片| 十八禁网站网址无遮挡 | 日韩不卡一区二区三区视频在线| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 日本午夜av视频| 乱码一卡2卡4卡精品| 欧美bdsm另类| 国产男女超爽视频在线观看| 一级黄片播放器| 久久久久精品性色| 午夜福利视频精品| 春色校园在线视频观看| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 国产精品一区www在线观看| 纵有疾风起免费观看全集完整版 | 一级黄片播放器| 国产极品天堂在线| 波野结衣二区三区在线| 嫩草影院精品99| 一级毛片久久久久久久久女| www.色视频.com| 中国国产av一级| 日韩欧美三级三区| 深爱激情五月婷婷| 97热精品久久久久久| 乱系列少妇在线播放| 久久99热6这里只有精品| 久久精品国产亚洲av天美| 久久久久久久大尺度免费视频| 久久久久久久大尺度免费视频| 亚洲人成网站在线播| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 日本三级黄在线观看| 亚洲三级黄色毛片| 精品人妻熟女av久视频| 亚洲人成网站在线播| 国产亚洲av嫩草精品影院| 欧美日韩国产mv在线观看视频 | 三级男女做爰猛烈吃奶摸视频| 亚洲精品一二三| 一级毛片aaaaaa免费看小| 乱系列少妇在线播放| 国产一区亚洲一区在线观看| 色吧在线观看| 丰满人妻一区二区三区视频av| 超碰av人人做人人爽久久| 久久精品国产亚洲网站| 国产亚洲91精品色在线| 亚洲av福利一区| 国产亚洲91精品色在线| 观看美女的网站| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 日韩成人av中文字幕在线观看| 插阴视频在线观看视频| 建设人人有责人人尽责人人享有的 | 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 成年av动漫网址| 色5月婷婷丁香| 人人妻人人澡欧美一区二区| 最近最新中文字幕免费大全7| 搡女人真爽免费视频火全软件| 午夜激情久久久久久久| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产av国产精品国产| 亚洲人与动物交配视频| 久久久久久久国产电影| 极品少妇高潮喷水抽搐| 少妇熟女aⅴ在线视频| 日日啪夜夜撸| 久久这里只有精品中国| 国产亚洲午夜精品一区二区久久 | 欧美人与善性xxx| 国产毛片a区久久久久| 久久久亚洲精品成人影院| 热99在线观看视频| 青青草视频在线视频观看| 老司机影院成人| 在线免费观看不下载黄p国产| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 国产综合懂色| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 熟女人妻精品中文字幕| 超碰av人人做人人爽久久| 精华霜和精华液先用哪个| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 蜜臀久久99精品久久宅男| 亚州av有码| 亚洲精品影视一区二区三区av| 国产69精品久久久久777片| av专区在线播放| 免费人成在线观看视频色| 欧美激情国产日韩精品一区| 少妇熟女aⅴ在线视频| 亚洲精品自拍成人| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 国产高清有码在线观看视频| 别揉我奶头 嗯啊视频| 插逼视频在线观看| 久久人人爽人人爽人人片va| 亚洲国产色片| 亚洲欧美成人精品一区二区| 看非洲黑人一级黄片| 丰满少妇做爰视频| 国产日韩欧美在线精品| 久久久久久九九精品二区国产| 国产成人精品久久久久久| 成人漫画全彩无遮挡| 免费观看精品视频网站| 亚洲精品成人久久久久久| 97热精品久久久久久| 波多野结衣巨乳人妻| 高清日韩中文字幕在线| 亚洲欧美一区二区三区国产| 女人久久www免费人成看片| 午夜激情久久久久久久| 精品久久久久久久久久久久久| 日韩av在线免费看完整版不卡| 一二三四中文在线观看免费高清| 久久久久久久久久久丰满| 亚洲经典国产精华液单| 五月玫瑰六月丁香| 亚洲av免费高清在线观看| 国产日韩欧美在线精品| 中国美白少妇内射xxxbb| 久久久亚洲精品成人影院| 国产亚洲91精品色在线| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 熟妇人妻不卡中文字幕| 日韩欧美一区视频在线观看 | 国产一区亚洲一区在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 能在线免费观看的黄片| 秋霞伦理黄片| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产精品久久久久久精品电影| 亚洲最大成人av| 久久久久精品性色| 欧美潮喷喷水| 国产精品综合久久久久久久免费| 日韩三级伦理在线观看| 69av精品久久久久久| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 亚洲欧美日韩东京热| 人妻夜夜爽99麻豆av| 免费电影在线观看免费观看| 两个人视频免费观看高清| 人妻系列 视频| 国产激情偷乱视频一区二区| 欧美区成人在线视频| 亚洲av成人精品一二三区| av卡一久久| 亚洲精品成人av观看孕妇| 国产欧美日韩精品一区二区| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品熟女久久久久浪| 国产69精品久久久久777片| 国产成人一区二区在线| 久久久久久九九精品二区国产| 97超视频在线观看视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 一本一本综合久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久久亚洲精品成人影院| 亚洲精品国产成人久久av| 最近的中文字幕免费完整| 国产探花在线观看一区二区| 三级国产精品欧美在线观看| 男女边吃奶边做爰视频| 国产乱来视频区| 亚洲,欧美,日韩| 国产一区二区在线观看日韩| 18禁在线播放成人免费| 97精品久久久久久久久久精品| 中文字幕av在线有码专区| 2022亚洲国产成人精品| 在线免费观看的www视频| 精品一区二区三区视频在线| 波多野结衣巨乳人妻| 国产一级毛片七仙女欲春2| 我的女老师完整版在线观看| 精品久久久精品久久久| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产成人aa在线观看| 可以在线观看毛片的网站| 男人舔奶头视频| 成人漫画全彩无遮挡| 国产亚洲一区二区精品| 伦精品一区二区三区| 少妇人妻一区二区三区视频| 综合色丁香网| 国产精品久久久久久精品电影小说 | 三级毛片av免费| 国产午夜精品一二区理论片| ponron亚洲| 最近视频中文字幕2019在线8| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 亚洲国产欧美在线一区| 毛片一级片免费看久久久久| av女优亚洲男人天堂| 99久久人妻综合| 青春草视频在线免费观看| 麻豆久久精品国产亚洲av| 男女边吃奶边做爰视频| 人妻系列 视频| 精品一区二区三区人妻视频| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 99热这里只有是精品50| 亚洲熟女精品中文字幕| 成年人午夜在线观看视频 | 在线a可以看的网站| 欧美性感艳星| 精品久久久噜噜| 久久久成人免费电影| 精品欧美国产一区二区三| 国产黄色视频一区二区在线观看| 美女黄网站色视频| 美女黄网站色视频| 日韩精品有码人妻一区| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 国内精品一区二区在线观看| 国产免费一级a男人的天堂| 欧美精品国产亚洲| 观看美女的网站| 欧美极品一区二区三区四区| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | av播播在线观看一区| 免费看美女性在线毛片视频| 成人二区视频| 黄色日韩在线| 亚洲av成人av| 免费在线观看成人毛片| 国产伦一二天堂av在线观看| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产亚洲av嫩草精品影院| 免费人成在线观看视频色| 国产黄频视频在线观看| 搡老乐熟女国产| 乱系列少妇在线播放| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 亚洲成人精品中文字幕电影| 免费观看性生交大片5| 久久国内精品自在自线图片| 美女被艹到高潮喷水动态| 亚洲成人精品中文字幕电影| av卡一久久| 精品一区二区三卡| 国产伦精品一区二区三区视频9| 国产综合精华液| 亚洲欧美一区二区三区国产| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 97精品久久久久久久久久精品| 欧美激情久久久久久爽电影| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 五月天丁香电影| 国产成人精品福利久久| 久久久久久久午夜电影| 在线免费十八禁| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 欧美xxⅹ黑人| 国产亚洲最大av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 1000部很黄的大片| 一个人观看的视频www高清免费观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 日日啪夜夜撸| 性色avwww在线观看| 日韩成人伦理影院| 一级毛片 在线播放| 国产精品国产三级国产专区5o| 精品酒店卫生间| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 亚洲精品国产av成人精品| 久久亚洲国产成人精品v| 亚洲乱码一区二区免费版| 观看美女的网站| 久久久a久久爽久久v久久| 中文欧美无线码| 插阴视频在线观看视频| 国产伦精品一区二区三区四那| 哪个播放器可以免费观看大片| 欧美成人a在线观看| 亚洲丝袜综合中文字幕| 哪个播放器可以免费观看大片| 美女cb高潮喷水在线观看| 亚洲人成网站高清观看| 国产高潮美女av| 免费看美女性在线毛片视频| 一级爰片在线观看| 2021天堂中文幕一二区在线观| 国产亚洲av嫩草精品影院| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| xxx大片免费视频| 日本黄色片子视频| 国产免费一级a男人的天堂| 一二三四中文在线观看免费高清| av专区在线播放| 99久久精品热视频| 人妻少妇偷人精品九色| 亚洲无线观看免费| 色哟哟·www| 亚洲精品第二区| 国产中年淑女户外野战色| 久久久久国产网址| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| av卡一久久| 少妇的逼水好多| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲va在线va天堂va国产| 啦啦啦啦在线视频资源| 人体艺术视频欧美日本| 亚洲欧洲国产日韩| 最近2019中文字幕mv第一页|