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    線粒體DNA及其基因突變與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2017-04-05 17:37:24吳雅俊胡裕翔彭小蓼吳曉蓉
    山東醫(yī)藥 2017年44期
    關(guān)鍵詞:遺傳性亞基視神經(jīng)

    吳雅俊,胡裕翔,彭小蓼,吳曉蓉

    (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    ·綜述·

    線粒體DNA及其基因突變與Leber遺傳性視神經(jīng)病關(guān)系的研究進(jìn)展

    吳雅俊,胡裕翔,彭小蓼,吳曉蓉

    (南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院,南昌330006)

    線粒體的主要功能是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,為生物體提供約95%的能量,線粒體內(nèi)含少量遺傳物質(zhì),即線粒體DNA(mtDNA),受精時(shí)隨母親的細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入受精卵,發(fā)揮遺傳特性。mtDNA基因突變可改變呼吸鏈復(fù)合體的功能,直接影響電子傳遞過(guò)程或脫氧核苷(ADP)磷酸化,使ATP生成減少,能量代謝紊亂,引起耗能多的組織器官如大腦、心臟、脊髓、眼等受累,從而產(chǎn)生一系列癥狀。Leber遺傳性視神經(jīng)病為細(xì)胞質(zhì)母系遺傳病,其發(fā)生與mtDNA某些基因位點(diǎn)的突變有關(guān),突變位點(diǎn)不固定,包括11778、3460、14484三個(gè)主要原發(fā)突變位點(diǎn)和其他繼發(fā)突變位點(diǎn),患者通常僅有一個(gè)mtDNA位點(diǎn)的突變,也可同時(shí)合并多個(gè)位點(diǎn)的突變。

    Leber遺傳性視神經(jīng)病;線粒體DNA;基因突變;原發(fā)突變;繼發(fā)突變

    Leber遺傳性視神經(jīng)病又名LHON或家族性視神經(jīng)病,是青壯年致盲的主要疾病之一,15~35歲人群高發(fā),平均發(fā)病年齡24歲,男性發(fā)病率高于女性,通常有家族遺傳史[1,2]。LHON是一種主要累及視盤(pán)及視盤(pán)黃斑纖維的視神經(jīng)退行性病變,臨床主要表現(xiàn)為急性或亞急性無(wú)痛性視力下降,雙眼同時(shí)或先后發(fā)生,常伴色覺(jué)障礙、中心視野缺損及視神經(jīng)萎縮,可引起多系統(tǒng)并發(fā)癥[3,4]。LHON發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,除遺傳因素外,環(huán)境因素、糖尿病、吸煙飲酒等均為發(fā)病誘因[5]。Wallace等[2]研究發(fā)現(xiàn),LHON患者線粒體DNA(mtDNA)的11 778位點(diǎn)發(fā)生突變,鳥(niǎo)苷酸(G)被腺嘌呤(A)替代,呼吸鏈上還原型輔酶Ⅰ(NADHⅠ)亞單位4(ND4)基因編碼的精氨酸變成了組氨酸,首次證實(shí)LHON的發(fā)生與mtDNA基因位點(diǎn)突變有關(guān),為遺傳性疾病。通常LHON患者僅有一個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變,少數(shù)合并兩個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變。本文就mtDNA及其基因突變與LHON的關(guān)系作一綜述。

    1 mtDNA概述

    線粒體是一種細(xì)胞器,存在于大部分真核生物細(xì)胞內(nèi),主要功能是通過(guò)氧化磷酸化產(chǎn)生ATP,為生物體提供約95%的能量[6]。線粒體也具有遺傳特性,內(nèi)含少量遺傳物質(zhì),即mtDNA,受精時(shí)隨母親的細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入受精卵,發(fā)揮遺傳特性。人類(lèi)mtDNA全長(zhǎng)16 596 bp,屬于細(xì)胞質(zhì)DNA,有37個(gè)編碼基因,參與表達(dá)呼吸鏈復(fù)合體的13個(gè)亞基(復(fù)合體Ⅰ中的7個(gè)亞基、復(fù)合體Ⅲ中的1個(gè)亞基、復(fù)合體Ⅳ中的3個(gè)亞基和ATP合酶的2個(gè)亞基)、線粒體內(nèi)的22個(gè)轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(tRNA)和2個(gè)核糖體RNA(rRNA)[7]。mtDNA基因突變可改變呼吸鏈復(fù)合體的功能,直接影響電子傳遞過(guò)程或脫氧核苷(ADP)磷酸化,使ATP生成減少,能量代謝紊亂,引起耗能多的組織器官如大腦、心臟、脊髓、眼等受累,從而產(chǎn)生一系列癥狀。由于mtDNA呈裸露的環(huán)形雙螺旋結(jié)構(gòu),缺乏蛋白質(zhì)保護(hù)和損傷修復(fù)系統(tǒng),易受損突變,其突變率遠(yuǎn)高于細(xì)胞核DNA。mtDNA僅存在于細(xì)胞質(zhì)中,精子在受精過(guò)程中細(xì)胞質(zhì)不能進(jìn)入受精卵,故LHON男性患者的變異遺傳物質(zhì)無(wú)法傳遞給下一代,其子女均不發(fā)病,而LHON女性患者的子女均可發(fā)病,遂表現(xiàn)為母系遺傳病。因此在運(yùn)用基因檢測(cè)如聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)技術(shù)測(cè)定LHON患者的mtDNA序列時(shí),最好同時(shí)提取該患者家族中母系成員的mtDNA序列以進(jìn)一步明確診斷。

    2 mtDNA基因位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系

    2.1 mtDNA基因原發(fā)突變位點(diǎn)與LHON的關(guān)系 約95%的LHON患者與mtDNA的三個(gè)原發(fā)突變位點(diǎn)突變有關(guān),即11778、3460、14484。11778位點(diǎn)突變最常見(jiàn),14484位點(diǎn)突變次之,研究表明,mtDNA基因位點(diǎn)11778、3460、14484突變會(huì)影響LHON患者的預(yù)后,但不影響其臨床表現(xiàn)[8]。4%的11778位點(diǎn)突變LHON患者可恢復(fù)部分視力,37%~58%的14484位點(diǎn)突變患者可恢復(fù)部分視力,3460位點(diǎn)突變患者的視力恢復(fù)情況介于兩者之間。研究表明,相比于14484位點(diǎn)突變的LHON患者,11778位點(diǎn)突變患者發(fā)病早期視神經(jīng)纖維層(RNFL)水腫更嚴(yán)重,晚期RNFL萎縮更嚴(yán)重,提示預(yù)后更差[9]。除了上述三個(gè)主要原發(fā)突變位點(diǎn)外,新的突變位點(diǎn)不斷被更新報(bào)道,至今已發(fā)現(xiàn)有幾十個(gè)mtDNA基因位點(diǎn)突變與LHON發(fā)病有關(guān)[10]。

    2.2 mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系 某些mtDNA基因突變位點(diǎn)可協(xié)助原發(fā)位點(diǎn)突變導(dǎo)致LHON發(fā)生,這些位點(diǎn)為繼發(fā)突變位點(diǎn),也有患者僅發(fā)生繼發(fā)位點(diǎn)突變?,F(xiàn)階段研究較多的、與LHON發(fā)病有關(guān)的mtDNA繼發(fā)位點(diǎn)基因主要為3472、3866。mtDNA基因3472位點(diǎn)突變時(shí)核苷酸堿基T被C替換,NADHⅠ第56位置上的苯丙氨酸被亮氨酸取代;此改變導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜上的跨膜電位降低,ADP與磷酸(Pi)結(jié)合形成ATP的過(guò)程受到影響,導(dǎo)致細(xì)胞能量不足,并過(guò)度產(chǎn)生活性氧,細(xì)胞呼吸功能障礙,進(jìn)而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞及軸突細(xì)胞,引起視功能障礙。有研究采集僅有3472位點(diǎn)突變的LHON患者及其親屬的皮膚成纖維細(xì)胞、血小板進(jìn)行培養(yǎng)及氧消耗速率檢測(cè),結(jié)果提示其成纖維細(xì)胞氧耗速率明顯低于正常人,證實(shí)mtDNA基因3472位點(diǎn)突變?yōu)長(zhǎng)HON的致病原因[11]。mtDNA基因3866位點(diǎn)負(fù)責(zé)編碼ND1亞基,該位點(diǎn)突變可引起核苷酸堿基從T突變?yōu)镃,導(dǎo)致異亮氨酸被蘇氨酸替代,引起呼吸酶活性降低,從而影響有氧代謝。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)關(guān)于LHON合并四肢畸形跛行的研究顯示,該家系5代共60人中有4人與先證者癥狀相同,1人僅四肢跛行,4人僅表現(xiàn)LHON眼部癥狀;對(duì)先證者行mtDNA測(cè)序發(fā)現(xiàn)其3866位點(diǎn)突變,證實(shí)3866為L(zhǎng)HON的mtDNA突變位點(diǎn)[12]。

    2.3 mtDNA基因原發(fā)位點(diǎn)合并繼發(fā)位點(diǎn)突變與LHON的關(guān)系 LHON患者可發(fā)生mtDNA原發(fā)位點(diǎn)合并繼發(fā)位點(diǎn)突變。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究顯示,LHON先證者原發(fā)位點(diǎn)3460合并繼發(fā)位點(diǎn)9804突變,該家系11人中僅1人有類(lèi)似癥狀,表現(xiàn)為視力急劇下降,且 PCR測(cè)序顯示二者均存在mtDNA基因3460、9804位點(diǎn)突變;mtDNA基因9804位點(diǎn)發(fā)生從G突變成A,影響電子呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅳ(細(xì)胞色素C氧化酶)中的亞基(線粒體細(xì)胞色素C氧化酶亞基Ⅲ),使呼吸酶生成缺陷,ATP合成異常,細(xì)胞氧供減少,從而引起視力急劇下降[13]。國(guó)內(nèi)外僅報(bào)道了1例LHON患者存在mtDNA基因4924位點(diǎn)突變,該患者同時(shí)有原發(fā)位點(diǎn)11778突變,4924位點(diǎn)位于11778位點(diǎn)旁,基因突變使堿基由G變?yōu)锳,患者除了雙眼視力急劇下降外無(wú)其他不適,其余系統(tǒng)檢查無(wú)明顯異常,無(wú)吸煙、飲酒史;該報(bào)道認(rèn)為,mtDNA 繼發(fā)位點(diǎn)4924突變是LHON的致病因素[14]。為了了解合并位點(diǎn)突變對(duì)LHON的影響,研究者對(duì)同時(shí)具有繼發(fā)位點(diǎn)4216/ND1、13708/ND5及原發(fā)位點(diǎn)11778突變的LHON患者進(jìn)行大腦、骨骼肌的有氧代謝能量測(cè)定,結(jié)果顯示患者與僅發(fā)生mtDAN基因11778位點(diǎn)突變者比較臨床表現(xiàn)并無(wú)明顯差異,這兩個(gè)繼發(fā)突變位點(diǎn)與11778位點(diǎn)關(guān)聯(lián)時(shí)不會(huì)加重線粒體的氧化代謝[15]。亦有研究利用骨肉瘤來(lái)源的雜交細(xì)胞建立同時(shí)擁有3個(gè)LHON相關(guān)基因突變位點(diǎn)(原發(fā)位點(diǎn)11778、14484及繼發(fā)位點(diǎn)11253)的mtDNA細(xì)胞模型,以及僅有單個(gè)原發(fā)突變位點(diǎn)(11778、14484)的mtDNA細(xì)胞模型,并將這兩種細(xì)胞分別置于含有相同葡萄糖、半乳糖的培養(yǎng)基中;結(jié)果發(fā)現(xiàn),兩種細(xì)胞的氧耗速率基本相同,證明兩種線粒體的功能沒(méi)有明顯差異[16]。以上研究均證實(shí),mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)合并原發(fā)位點(diǎn)突變時(shí)對(duì)LHON的臨床癥狀無(wú)明顯影響,mtDNA基因突變位點(diǎn)之間對(duì)線粒體的功能、LHON進(jìn)展并無(wú)協(xié)同作用。

    有研究選擇了34例無(wú)血緣關(guān)系的韓國(guó)LHON患者,對(duì)其外周血白細(xì)胞進(jìn)行mtDNA基因全測(cè)序,結(jié)果發(fā)現(xiàn)21例僅發(fā)生原發(fā)位點(diǎn)突變,11例僅發(fā)生繼發(fā)位點(diǎn)突變,2例同時(shí)發(fā)生原發(fā)和繼發(fā)位點(diǎn)突變,證實(shí)mtDAN基因繼發(fā)位點(diǎn)(11696、3394、14502)突變可能與LHON的發(fā)生有關(guān);該研究發(fā)現(xiàn),mtDNA基因原發(fā)位點(diǎn)與繼發(fā)位點(diǎn)突變的患者RNFL厚度均降低,但患者之間并無(wú)明顯差異,且mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變的女性患者較多,其視力、視野、中心視野損害程度均輕于原發(fā)位點(diǎn)突變患者[17]。國(guó)內(nèi)研究顯示,mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變的LHON女性患者居多,但其RNFL變薄、視神經(jīng)萎縮情況更輕[18]。以上結(jié)論提示,對(duì)于RNFL變薄的LHON患者應(yīng)同時(shí)考慮mtDNA基因原發(fā)及繼發(fā)位點(diǎn)突變的可能;LHON女性患者多存在mtDNA基因繼發(fā)位點(diǎn)突變,但其視力、色覺(jué)、視野的損害更小[19,20]。

    綜上所述,某些mtDNA基因位點(diǎn)突變可導(dǎo)致LHON的發(fā)生,3個(gè)主要的原發(fā)突變位點(diǎn)分別為11778、3460、14484;有關(guān)基因突變位點(diǎn)種類(lèi)、突變數(shù)與臨床表現(xiàn)無(wú)關(guān),但可能會(huì)影響患者預(yù)后。家族遺傳史、臨床表現(xiàn)、眼部檢查及mtDNA基因測(cè)序可確診該病。LHON的惟一確診依據(jù)為mtDNA全測(cè)序,該病以預(yù)防為主,目前沒(méi)有特效的治療手段,主要采取對(duì)癥治療:①一般支持療法[21]:禁煙禁酒,遠(yuǎn)離放射性毒物,充足營(yíng)養(yǎng)、睡眠等;②神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)療法:服用維生素B1、B2、B12、C等;③藥物療法:服用輔酶Q、EP1-743(INN)[22]、Raxone(歐盟委員會(huì)批準(zhǔn)LHON專(zhuān)用藥)[23]等;④干細(xì)胞療法:使用間充質(zhì)干細(xì)胞或自體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞[24]種植入玻璃體內(nèi)替換原神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、軸突細(xì)胞;⑤基因療法[25]:視網(wǎng)膜下靜脈注射含有ND4基因的重組腺相關(guān)病毒載體(rAAV2-ND4)等。

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    國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360151;81760179);江西省自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(20171BAB205046);江西省教育廳重點(diǎn)項(xiàng)目(GJJ160033);江西省衛(wèi)計(jì)委科技計(jì)劃項(xiàng)目(20141031)。

    吳曉蓉(E-mail: wxr98021@126.com)

    10.3969/j.issn.1002-266X.2017.44.032

    R774

    A

    1002-266X(2017)44-0098-03

    2017-06-10)

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