地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索鼓室內(nèi)注射治療分泌性中耳炎的臨床效果及其機(jī)制

王青海，熊向菁，李俊娟，付海生，謝添慧

(西寧市第一人民醫(yī)院，西寧810000)

地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索鼓室內(nèi)注射治療分泌性中耳炎的臨床效果及其機(jī)制

王青海，熊向菁，李俊娟，付海生，謝添慧

(西寧市第一人民醫(yī)院，西寧810000)

目的觀察地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索鼓室內(nèi)注射治療分泌性中耳炎的臨床效果，并探討其可能的機(jī)制。方法將單耳分泌性中耳炎患者86例隨機(jī)分為觀察組和對照組，每組43例。觀察組給予鼓室內(nèi)注射地塞米松+鹽酸氨溴索，對照組僅在鼓室內(nèi)注射地塞米松，1次/周，均連續(xù)注射4周。評價(jià)兩組治療效果，統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)；檢測治療前后語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓；采用ELISA法檢測兩組治療前后血清及中耳積液IL-5、IL-1β、IL-8及TNF-α，雙抗體夾心免疫發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT)；采用流式細(xì)胞儀檢測治療前后外周血T淋巴細(xì)胞CD4+、CD8+百分比，計(jì)算CD4+/CD8+。結(jié)果觀察組治療有效率(90.70%)較對照組(74.42%)升高(P<0.05)。治療期間兩組均未出現(xiàn)明顯血常規(guī)異常、心電圖異常等不良反應(yīng)。兩組治療后語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓均較治療前明顯升高，且觀察組變化更顯著；血清及中耳積液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均較治療前降低，且觀察組IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均低于對照組；CD4+百分比、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+百分比均較治療前降低，且觀察組CD4+百分比、CD4+/CD8+高于對照組；上述指標(biāo)組間及組內(nèi)比較P均<0.05。結(jié)論地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索鼓室內(nèi)注射治療分泌性中耳炎的效果優(yōu)于單用地塞米松，其機(jī)制可能與改善免疫失調(diào)、減輕炎癥反應(yīng)有關(guān)。

分泌性中耳炎；地塞米松；鹽酸氨溴索；炎癥反應(yīng)；T淋巴細(xì)胞亞群

分泌性中耳炎(SOM)是臨床常見耳科疾病，是以中耳積液、聽力功能減退為特征的一種非化膿性中耳炎癥性疾病。SOM發(fā)生的主要原因?yàn)檠使墓莛つつ[脹閉塞，導(dǎo)致中耳負(fù)壓、黏膜血管擴(kuò)張，致使中耳積液聚集；若未及時(shí)治療，病情進(jìn)展會出現(xiàn)鼓室粘連，甚至并發(fā)聽骨鏈壞死，嚴(yán)重?fù)p傷患者聽力[1,2]。研究發(fā)現(xiàn)，SOM發(fā)病主要與咽鼓管功能異常、T淋巴細(xì)胞亞群失調(diào)、感染等密切相關(guān)[3,4]。地塞米松具有強(qiáng)效抗過敏、抗炎及抑制結(jié)締組織增生的作用，常用于中耳炎的治療[5]。鹽酸氨溴索具有促進(jìn)黏液排出作用及溶解分泌物的特性，可加快呼吸道內(nèi)部黏稠分泌物排出及減少黏液滯留，常用于呼吸系統(tǒng)疾病的治療。近年來有報(bào)道鹽酸氨溴索可用于輔助治療SOM，但作用機(jī)制尚未明確[6]。本研究探討地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索對SOM患者炎癥反應(yīng)及外周血T淋巴細(xì)胞亞群的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年10月～2016年10月南寧市第一人民醫(yī)院收治的單耳SOM患者86例，男46例、女41例，年齡16～43(30.34±7.56)歲，病程2～6(4.12±1.20)個月，氣導(dǎo)聽閾值22～46(34.32±10.85)dB，聲阻抗檢查為B型65例、C型21例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《實(shí)用耳鼻咽喉科學(xué)》SOM診斷標(biāo)準(zhǔn)；鼓膜內(nèi)陷、光錐消失，且有積液，積液量0.1～0.5 mL；純音聽閾檢查為傳導(dǎo)性耳聾；知曉本研究用藥方案，并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：化膿性中耳炎；合并鼻咽部腫瘤；有耳毒性藥物使用史和耳聾家族史；代謝性疾?。患韧性肼曅月犃p傷、鼓膜穿孔史；合并重癥高血壓及其他臟器疾?。唤谑褂锰瞧べ|(zhì)激素、抗生素；哺乳期及妊娠期女性。將86例患者隨機(jī)分為觀察組與對照組各43例，兩組性別、年齡、病程、氣導(dǎo)聽閾值、聲阻抗檢查類型均具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予咽鼓管吹張、氣霧劑滴噴鼻、鼓膜穿刺抽液、口服抗生素等常規(guī)對癥治療。在此基礎(chǔ)上，觀察組鼓室內(nèi)注射地塞米松+鹽酸氨溴索。具體方法：常規(guī)消毒后采用地卡因溶液(1%)對鼓膜、外耳道等部位行表面麻醉，采用注射器穿刺鼓膜緊張部前下象限部，抽吸積液；待抽盡積液后注射5 mg地塞米松(多多藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23020281)+30 mg鹽酸氨溴索(山東裕欣藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163247)；注射后患者頭部需向?qū)?cè)傾斜45°，保持30 min；1次/周，連續(xù)治療4周。對照組僅在鼓室內(nèi)注射5 mg地塞米松，1次/周，連續(xù)注射4周。

1.3 相關(guān)指標(biāo)觀察 ①臨床療效及不良反應(yīng)：治療后根據(jù)患者臨床癥狀體征及聽力改善情況評估療效。療效標(biāo)準(zhǔn)[7]：治愈：耳悶、耳鳴、耳堵等癥狀消失，中耳積液除盡，聲阻抗圖檢查為A型，純音測試聽力恢復(fù)正常；有效：耳悶、耳鳴、耳堵等癥狀顯著改善，中耳積液明顯減少，聲阻抗圖檢查為As型或C型，純音測試聽力改善10 dB以上；無效：臨床癥狀、中耳積液、聽力無明顯改善或加重。計(jì)算有效率，有效率=(有效例數(shù)+治愈例數(shù))/總例數(shù)×100%。統(tǒng)計(jì)兩組治療4周過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。②語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓：兩組治療前后采用丹麥MADSEN-OB922型聽力計(jì)，對0.5、1、2 kHz不同頻率下氣導(dǎo)聽力水平進(jìn)行測定；在非隔音相對安靜室內(nèi)，采用AT-22聲導(dǎo)抗儀檢測鼓室壓。③炎癥因子：兩組治療前后分別抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心15 min，取上清液，-70 ℃保存?zhèn)錂z；在嚴(yán)格無菌環(huán)境下穿刺鼓膜抽取中耳積液，-30 ℃保存?zhèn)錂z。采用ELISA法檢測血清及中耳積液IL-5、IL-1β、IL-8及TNF-α，采用雙抗體夾心免疫發(fā)光法檢測降鈣素原(PCT)。具體操作參照試劑盒說明書，試劑盒均購自日本積水醫(yī)療科技有限公司。④T淋巴細(xì)胞亞群：采用流式細(xì)胞儀檢測兩組治療前后外周血T淋巴細(xì)胞CD4+、CD8+百分比，計(jì)算CD4+/CD8+。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效及不良反應(yīng)比較 觀察組治療有效率(90.70%)高于對照組(74.42%)，兩組比較P<0.05。見表1。兩組治療期間均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)。

表1 兩組臨床療效[例(%)]

2.2 兩組語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓比較 兩組治療前語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組治療后語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓均較治療前明顯升高，且觀察組變化更顯著，組間及組內(nèi)比較(P均<0.05)。見表2。

表2 兩組語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.3 兩組血清及中耳積液炎性因子比較 兩組治療前血清及中耳積液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；兩組治療后上述炎性因子均較治療前降低，且觀察組血清及中耳積液IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均低于對照組，組間及組內(nèi)比較(P均<0.05)。見表3、4。

表3 兩組血清炎性因子比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

表4 兩組中耳積液炎性因子比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

2.4 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較 兩組治療前CD4+、CD8+百分比及CD4+/CD8+比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后兩組CD4+百分比及CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+百分比均較治療前降低，且觀察組CD4+百分比及CD4+/CD8+高于對照組，組間及組內(nèi)比較(P均<0.05)。見表5。

表5 兩組T淋巴細(xì)胞亞群比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同時(shí)間點(diǎn)比較，△P<0.05。

3 討論

SOM主要由于咽鼓管及中耳腔表面活性物質(zhì)分泌減少，咽鼓管壓力增加，導(dǎo)致順應(yīng)性降低，引起中耳腔積液，最終導(dǎo)致疾病發(fā)生[8,9]。臨床發(fā)現(xiàn)，炎癥反應(yīng)增強(qiáng)、免疫系統(tǒng)異常是SOM發(fā)生、發(fā)展的主要機(jī)制之一[10～12]。因此，盡早排除積液、消除炎癥、改善機(jī)體免疫應(yīng)答是臨床治療SOM的主要原則[13,14]。

目前，臨床多采用鼓室內(nèi)注射地塞米松治療SOM。地塞米松是一種人工合成的皮質(zhì)類固醇激素，通過抑制細(xì)胞吞噬及炎癥細(xì)胞因子合成釋放發(fā)揮抗炎作用；地塞米松還可抑制機(jī)體延遲性過敏反應(yīng)，降低免疫球蛋白與其受體的結(jié)合能力，阻止T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化，發(fā)揮免疫抑制作用。經(jīng)鼓室內(nèi)注射地塞米松治療SOM，藥物吸收快，效果肯定。但是，地塞米松藥效持續(xù)時(shí)間較短，易導(dǎo)致病情復(fù)發(fā)、繼發(fā)分泌物纖維粘連；且需反復(fù)多次注射，機(jī)體易產(chǎn)生不良反應(yīng)。氨溴索是一種黏液溶解劑，具有潤滑呼吸道、溶解黏痰、抗氧化等作用，目前主要應(yīng)用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系統(tǒng)疾病的臨床治療。研究發(fā)現(xiàn)，氨溴索可以調(diào)節(jié)黏膜纖毛系統(tǒng)中的黏液毯凝膠層與溶膠層比例，提高黏液纖毛運(yùn)輸功能，改善咽鼓管生理功能[15]。氨溴索亦能夠刺激中耳及咽鼓黏膜表面活性物質(zhì)分泌、合成，改善咽鼓開張壓力，從而恢復(fù)中耳通氣效果；同時(shí)能夠促進(jìn)中耳分泌物溶解，降低其黏性，有助于積液排除，改善患者聽力[16,17]。鼓室內(nèi)注射氨溴索可直接作用于患側(cè)鼓室、咽鼓管，促進(jìn)鼓室內(nèi)積液排出，恢復(fù)鼓膜表面正常分泌功能。本研究觀察組給予鼓室內(nèi)注射地塞米松+鹽酸氨溴索治療，對照組僅給予鼓室內(nèi)注射地塞米松治療，結(jié)果顯示觀察組治療有效率明顯高于對照組，語頻氣導(dǎo)聽閾、鼓室壓改善效果明顯優(yōu)于對照組，且兩組治療過程均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)；提示鼓室內(nèi)注射地塞米松+鹽酸氨溴索治療SOM的效果優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用地塞米松，且安全性較好。

病理狀態(tài)下中耳黏膜表面微生物刺激相關(guān)淋巴組織，導(dǎo)致淋巴組織增生，經(jīng)抗原遞呈細(xì)胞識別后可活化輔助性T淋巴細(xì)胞(Th)，促進(jìn)CD4+細(xì)胞增殖，激活免疫應(yīng)答，進(jìn)一步促進(jìn)疾病發(fā)展[18]。CD8+T淋巴細(xì)胞具有增強(qiáng)生物相容復(fù)合體抗原Ⅰ(MHC-Ⅰ)類抗原結(jié)合力的作用，可抑制B淋巴細(xì)胞及Th細(xì)胞功能，發(fā)揮抗體抑制作用[19]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后CD4+百分比、CD4+/CD8+均較治療前升高，CD8+百分比均較治療前降低，且觀察組CD4+百分比、CD4+/CD8+均高于對照組。提示鹽酸氨溴索聯(lián)合地塞米松可改善SOM患者免疫失調(diào)，促進(jìn)免疫功能恢復(fù)。中耳免疫反應(yīng)可刺激炎性因子釋放，導(dǎo)致血管通透性增加，引起中耳黏膜水腫、積液[20]。研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α在中耳積液中呈高表達(dá)，與分泌性中耳炎患者炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)關(guān)系密切。IL-5、IL-1β、IL-8、PCT作為機(jī)體重要炎性因子，對炎癥反應(yīng)具有較高敏感性，且伴隨著中耳炎病情進(jìn)展，上述炎性因子水平呈不同程度升高，在疾病不同階段發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清及中耳積液IL-5、IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均較治療前降低，且觀察組IL-1β、IL-8、TNF-α、PCT水平均明顯低于對照組。提示鼓室內(nèi)聯(lián)合注射地塞米松+鹽酸氨溴索抑制炎癥反應(yīng)的效果優(yōu)于單用地塞米松。

綜上所述，鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合鹽酸氨溴索治療SOM的效果優(yōu)于單用地塞米松，改善免疫失調(diào)、減輕炎癥反應(yīng)可能是其作用機(jī)制。

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