TACE治療原發(fā)性肝癌不同栓塞劑的肝損傷分析

王海林　黃伍奎　帕哈爾丁·白克熱　顧朋　劉墨　劉登堯　王萍菊　樊喜文　楊樹(shù)法

【摘要】 目的：探討肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療原發(fā)性肝癌不同栓塞劑的肝損傷情況。方法：60例原發(fā)性肝癌患者，按隨機(jī)數(shù)字表法分成兩組，每組30例，海藻酸鈉組接受?chē)?guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球，碘化油組采用碘化油進(jìn)行動(dòng)脈化療栓塞，比較兩組患者的肝功能情況。結(jié)果：海藻酸鈉-TACE及碘化油-TACE均會(huì)導(dǎo)致一定程度的肝損傷，碘化油組的間接膽紅素（IBIL）較海藻酸鈉組損傷更重（P<0.05）。結(jié)論：海藻酸鈉和碘化油作為T(mén)ACE的栓塞劑，均會(huì)導(dǎo)致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

【關(guān)鍵詞】 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)； 原發(fā)性肝癌； 海藻酸鈉； 碘化油； 肝損傷

Analysis of Liver Function Damage of Primary Hepatic Carcinoma Treated by Transcatheter Arterial Chemoembolization with Different Embolic Agents/WANG Hai-lin，HUANG Wu-kui，Pahaerding Baikere，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（06）：017-020

【Abstract】 Objective：To analyze the liver function damage of primary hepatic carcinoma treated by transcatheter arterial chemoembolization （TACE） with different embolic agents.Method：A total of 60 patients with primary liver cancer were divided into two groups according to random number table method，30 cases in each group，accepted domestic Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere was Kelp Micro Gelation group， iodized oil arterial chemotherapy embolization respectively was iodized oil group.For iodized oil control，did evaluation of the liver function of two groups were compared.Result：Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere-TACE and iodized oil-TACE could lead to a certain degree of liver damage，the IBIL damage of iodized oil was heavier than Kelp Micro Gelation carrier drug microsphere（P<0.05）.Conclusion：Kelp Micro Gelation and iodized oil as embolic agents of TACE all could lead to a certain degree of liver damage，however，the overall safe.

【Key words】 Transcatheter arterial chemoembolization； Primary hepatic carcinoma； Kelp Micro Gelation； Iodinated oil； Liver function damage

First-authors address：The Affiliated Tumor Hospital of Xinjiang Medical University，Urumqi 830011，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.06.005

原發(fā)性肝癌（Primary Hepatic Carcinoma，PHC）是較為常見(jiàn)的消化道腫瘤，中國(guó)的原發(fā)性肝癌最新年發(fā)病和死亡病例數(shù)均在全球平均的50%以上，分別居中國(guó)惡性腫瘤的第2、3位[1-2]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）是目前被專家學(xué)者公認(rèn)的中晚期腫瘤治療手段，栓塞劑常用的是碘化油，其為公認(rèn)的安全栓塞劑，目前臨床使用的也有海藻酸鈉、PVA顆粒、明膠海綿顆粒、載藥微球等。除了經(jīng)典的TACE治療，還有肝動(dòng)脈灌注化療、射頻消融術(shù)（RFA）、125I粒子植入聯(lián)合血管內(nèi)皮抑制劑（恩度）等多種治療方法[3-5]。因腫瘤血管栓塞以及高濃度化療藥物的影響，多數(shù)患者TACE術(shù)后會(huì)出現(xiàn)一定程度的肝損傷、發(fā)熱、骨髓抑制反應(yīng)、腹痛（主要是肝區(qū)疼痛）、腹脹、飲食差、睡眠差、電解質(zhì)紊亂等諸多不良反應(yīng)，其中以肝損傷較為常見(jiàn)[6-7]。因此，TACE術(shù)后患者肝功能損傷情況應(yīng)受到關(guān)注。本文主要討論TACE治療原發(fā)性肝癌時(shí)采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同栓塞劑的肝損傷情況，期望對(duì)后期的介入治療有所幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年6月-2016年1月就診于本院的原發(fā)性肝癌患者60例，納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合現(xiàn)代腫瘤學(xué)中原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）預(yù)計(jì)生存期大于3個(gè)月；（3）肝功能Child-pugh評(píng)分<9分；（4）Karnofsky評(píng)分>60分；（5）患者本人或者授權(quán)人愿意接受本治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）預(yù)計(jì)生存期小于3個(gè)月；（2）Karnofsky評(píng)分<60分；（3）心肝肺腎等重要臟器功能?chē)?yán)重障礙，不能耐受手術(shù)者；（4）對(duì)造影劑過(guò)敏者；（5）孕婦及精神病患者。其中男51例，女9例；年齡35～75歲，中位年齡52歲；單發(fā)腫瘤11例，多發(fā)腫瘤49例；腫塊位于肝右葉32例，肝左葉12例，兩葉均有16例；合并肺轉(zhuǎn)移8例，合并血管侵犯19例，其他部位轉(zhuǎn)移7例，合并心臟疾病9例，合并高血壓病8例，合并糖尿病3例。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為海藻酸鈉組和碘化油組，每組30例。兩組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。該研究已經(jīng)獲得新疆醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，患者均簽署相關(guān)的知情同意書(shū)。

1.2 方法 術(shù)前常規(guī)給予地塞米松10 mg及昂丹司瓊8 mg進(jìn)行預(yù)防過(guò)敏和嘔吐處理，術(shù)中生理鹽水維持，建立靜脈通道。所有患者均采用改良的Seldinger法進(jìn)行穿刺股動(dòng)脈，成功后置入動(dòng)脈鞘，之后植入導(dǎo)管，超選擇至原發(fā)性肝癌的供血?jiǎng)用}。海藻酸鈉組將吡柔比星20～60 mg與國(guó)產(chǎn)海藻酸鈉載藥微球混合2 h，之后廢棄多余的液體，進(jìn)行腫瘤血管栓塞。碘化油組將吡柔比星20～60 mg與超液化碘化油制成混懸乳劑，進(jìn)行腫瘤血管栓塞。術(shù)后臥床并右下肢制動(dòng)伸直24 h，禁食水2～4 h，患者術(shù)后均給予免疫、保肝、液體支持治療。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)前及術(shù)后第5天血液肝功能檢查情況，主要觀察以下幾項(xiàng)指標(biāo)：直接膽紅素（DBIL）、間接膽紅素（IBIL）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、白蛋白（ALB），記錄每位患者每次的檢驗(yàn)結(jié)果，錄入表格，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)計(jì)算。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，方差齊時(shí)比較采用t檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)或者確切概率法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

海藻酸鈉組TACE術(shù)后第5天血清AST、ALT較術(shù)前有所升高，手術(shù)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；血清ALB較術(shù)前有所降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后血清DBIL、IBIL檢測(cè)值雖然較術(shù)前有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。碘化油組TACE術(shù)后第5天血清IBIL、AST、ALT均較術(shù)前升高，手術(shù)前后比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；術(shù)后血清ALB較術(shù)前有所降低，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；雖然血清DBIL檢測(cè)值較術(shù)前有所升高，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者術(shù)前各肝功能指標(biāo)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），原發(fā)性肝癌患者TACE術(shù)中采用碘化油和海藻酸鈉兩種不同的栓塞劑，術(shù)后肝功能各指標(biāo)比較，碘化油組的IBIL升高較明顯，與海藻酸鈉組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

3 討論

原發(fā)性肝癌早期診斷十分困難，在基層醫(yī)院主要依賴于超聲檢查，三級(jí)醫(yī)院還可進(jìn)行增強(qiáng)CT掃描檢查，有助于肝癌的診斷。隨著檢驗(yàn)技術(shù)的發(fā)展，目前有多種腫瘤標(biāo)記物可用于早期診斷肝癌[9-11]。原發(fā)性肝癌的一大主要病因?yàn)槁愿窝?，因此，?duì)于合并有慢性肝炎的患者，應(yīng)定期檢查，早發(fā)現(xiàn)早治療，以免延誤病情。在我國(guó)肝癌的治療手段中，目前約20%的患者接受手術(shù)治療，80%患者接受肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）治療。TACE治療肝癌的證據(jù)主要來(lái)源于早期的兩個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和兩篇系統(tǒng)評(píng)價(jià)文章[12-15]。

目前TACE術(shù)中常用栓塞劑為超液態(tài)碘化油，已被專家學(xué)者公認(rèn)為安全有效的栓塞劑。然而碘化油為短效栓塞劑，其作用時(shí)間較短?；颊咭话阈枰磸?fù)進(jìn)行治療，并且肝癌生長(zhǎng)迅速，確診后患者生存期極其有限。因此，國(guó)際衛(wèi)生組織（WHO）已將尋找治療肝癌新的方法列為亟待解決的重大科學(xué)研究課題。

海藻酸鈉（KMG）是一種新型的血管栓塞劑，具有良好的組織相容性和生物可降解性，其材料對(duì)人體來(lái)說(shuō)安全、無(wú)毒[16]。進(jìn)入體內(nèi)后3～6個(gè)月逐漸以分子脫鏈的形式逐漸無(wú)毒降解消失，KMG最終降解產(chǎn)物為無(wú)毒、不參加機(jī)體代謝的多糖，隨尿液排出體外。選擇KMG進(jìn)行動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性肝癌，能克服碘化油流失的弊端，栓塞時(shí)間較長(zhǎng)，能增強(qiáng)栓塞的效果，提高栓塞的療效[17]。

肝功能損害是介入治療肝癌術(shù)后不可避免的一種并發(fā)癥，嚴(yán)重者可能會(huì)出現(xiàn)急性肝功能衰竭[18-19]。對(duì)于采用海藻酸鈉微球進(jìn)行的TACE治療肝癌引起的肝損傷，目前報(bào)道不多，尤其與經(jīng)典的碘化油栓塞的對(duì)比研究極少，此為本文討論的重點(diǎn)。

肝損傷主要原因有：肝功能差、腫瘤巨大、化療藥量過(guò)大、未進(jìn)行超選擇插管、合并有肝硬化、術(shù)后保肝措施不足等。在本課題組的一篇回顧性研究中，顯示海藻酸鈉-TACE術(shù)后第5天AST、ALT較TACE術(shù)前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者肝臟細(xì)胞均有不同程度的損傷。另外，對(duì)肝功能Child-pugh分級(jí)評(píng)價(jià)顯示，TACE術(shù)前、術(shù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。本研究顯示，海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者第5天AST、ALT較TACE術(shù)前明顯升高，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但是絕大部分患者AST、ALT水平低于正常高值。通常再進(jìn)行3～5 d保肝治療，這部分患者的AST、ALT都能下降到正常高值內(nèi)，表明海藻酸鈉-TACE術(shù)后患者肝損傷不嚴(yán)重。因此，海藻酸鈉-TACE對(duì)于肝臟來(lái)說(shuō)是安全的[20]。但是，TACE術(shù)中嚴(yán)格控制栓塞劑的用量，對(duì)腫瘤體積>50%肝臟體積的患者，應(yīng)進(jìn)行分次性、節(jié)段性栓塞，減少肝損傷[21]。

碘化油-TACE治療也存在肝損傷，主要表現(xiàn)為IBIL、ALT、AST較術(shù)前升高，ALB較術(shù)前有所降低，也就是說(shuō)碘化油-TACE術(shù)后肝損傷普遍存在，大部分的肝臟酶均有異常。在與海藻酸鈉-TACE的比較中，IBIL損傷較重，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？赡茉?yàn)榈饣皖w粒較海藻酸鈉小，栓塞劑進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)內(nèi)較多，對(duì)肝臟細(xì)胞膽紅素的代謝造成了影響。

本研究存在許多不足：觀察病例數(shù)比較少，導(dǎo)致樣本的代表性較差；隨訪時(shí)間為T(mén)ACE術(shù)后5 d，觀察時(shí)間短，為早期的不良反應(yīng)，沒(méi)有對(duì)遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)進(jìn)行觀察；TACE為不同的醫(yī)生進(jìn)行操作，存在術(shù)者偏倚。但是，目前對(duì)于海藻酸鈉-TACE引起的早期肝功能損傷的研究比較少，作為基礎(chǔ)性資料，且該試驗(yàn)為前瞻性設(shè)計(jì)，對(duì)肝癌的TACE治療領(lǐng)域，尤其是在海藻酸鈉和碘化油對(duì)比研究中有一定意義。

總之，海藻酸鈉和碘化油作為T(mén)ACE的栓塞劑，均會(huì)導(dǎo)致一定程度的肝損傷，總體較為安全。

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（收稿日期：2016-12-20） （本文編輯：周亞杰）