H型高血壓與腦卒中研究進(jìn)展

萬恒 魯玉濤 宗曉琳

(成都市西安路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，四川 成都 610031)

H型高血壓與腦卒中研究進(jìn)展

萬恒 魯玉濤 宗曉琳

(成都市西安路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，四川 成都 610031)

我國(guó)高血壓絕大多數(shù)都屬于H型高血壓，伴有血漿同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)升高，與葉酸缺乏及遺傳基因有關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；H型高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)高于單純高血壓患者約5倍，高于正常人25-30倍，導(dǎo)致我國(guó)是腦卒中高發(fā)大國(guó)。

洗衣液；功能；表面活性劑；抗菌

中國(guó)疾病預(yù)防控制中心數(shù)據(jù)顯示我國(guó)有超過3.3億的高血壓患者，其中H型高血壓占絕大多數(shù)，即伴有高同型半胱氨酸血癥(Homocysteine，Hcy≥10umol/l)的原發(fā)性高血壓[1]。衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)顯示我國(guó)腦卒中每年200萬人新發(fā)，死亡150萬人，城鄉(xiāng)居民死因中腦卒中已成為僅次于腫瘤的第二大死因。約四分之三存活的腦卒中患者不同程度喪失勞動(dòng)能力，40%重度致殘。我國(guó)用于腦卒中的治療費(fèi)用每年100億元以上，沉重經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)帶給國(guó)家和家庭。北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授等在一項(xiàng)6城市(北京、上海、南京、沈陽、哈爾濱、西安)的研究數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)成年高血壓患者中，H型高血壓約占75%，男性占91%，女性占60%[2]。H型高血壓患者發(fā)生腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)較單純高血壓高出約5倍,較正常人高出25-30倍，是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與冠狀動(dòng)脈阻塞及血栓形成、腦血管及外周血管疾病、高血壓及高血壓性心臟病的發(fā)生密切相關(guān)。

1 Hcy升高的主要原因

1.葉酸、維生素B6和B12攝入不足，其中葉酸攝入不足為主要原因，導(dǎo)致同型半胱氨酸生物合成代謝中蛋氨酸循環(huán)障礙；2.遺傳基因影響，研究證實(shí)亞甲基四氫葉酸還原酶基因型檢測(cè)結(jié)果C677T位點(diǎn)為TT型基因，MTHFRC677TTT的同型半胱氨酸水平是CT/CC基因型的兩倍[3]；3.飲食中富含蛋氨酸蛋白。

2 Hcy升高導(dǎo)致血管損害的機(jī)制

研究證明高同型半胱氨酸血癥(Hcy)能破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，血管功能紊亂[4-6]。2010年美國(guó)學(xué)者綜述了相關(guān)機(jī)制的研究，Hcy引起血管功能紊亂主要途徑：1.損害內(nèi)皮NO源性血管舒張活性，升高血壓；2. 誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞AT1受體相關(guān)的金屬蛋白酶-9導(dǎo)致膠原合成，使血管彈力與膠原比值失衡，損害血管的彈性，血管重構(gòu)，升高血壓[7]；3.血管內(nèi)皮的高Hcy的代謝產(chǎn)物影響血管平滑肌細(xì)胞，使血管功能紊亂導(dǎo)致高血壓；4.Hcy在體內(nèi)代謝產(chǎn)生很強(qiáng)的抗氧化劑及血管舒張因子—硫化氫(Hydrogen sulfide，H2S)，抑制胱硫醚-γ-合成酶(Cystathionine γ-synthase)使H2S生成減少，H2S阻滯內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(Angiotensin converting enzyme，ACE)活性[8]，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活性增加，導(dǎo)致血管疾病及高血壓。

3 腦卒中發(fā)生原因

2011年《柳葉刀》雜志發(fā)表的隨機(jī)臨床試驗(yàn)和遺傳學(xué)研究薈萃分析顯示，中國(guó)人更容易中風(fēng)，腦卒中與冠心病患病率比10:1，而美國(guó)為1:1，腦卒中發(fā)生的主要原因：我國(guó)人群中TT型基因的出現(xiàn)頻率高達(dá)25%，而在北美(美國(guó)、加拿大)及歐洲國(guó)家為12%。亞甲基四氫葉酸還原酶基因(TT型基因)C-T突變發(fā)生于第677位點(diǎn)，突變使得還原酶對(duì)熱不穩(wěn)定，降低了酶催化活性，血漿Hcy轉(zhuǎn)化為蛋氨酸受阻，Hcy升高，從而血漿中Hcy增高[3]。

4 歐美相關(guān)研究結(jié)果

1.據(jù)歐美研究，葉酸能使同型半胱氨酸水平降低。1998年，美國(guó)和加拿大開始強(qiáng)化補(bǔ)充葉酸在谷物中，明顯降低了腦卒中的發(fā)病率。2.遺傳的差異，血漿Hcy升高在歐美人群并不很明顯，要糾正Hcy的水平只需少量補(bǔ)充葉酸，就降低了腦卒中發(fā)生率。3.對(duì)于TT突變型出現(xiàn)機(jī)率高的亞洲人群，約1/4的血漿Hcy升高，且添加葉酸不敏感，腦卒中的發(fā)生率不能有效降低。對(duì)于攜帶TT型基因的人群除了補(bǔ)充葉酸還需補(bǔ)充維生素B6、B12。4.2006年《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》指出每日補(bǔ)充2.5 mg葉酸、50 mg維生素B6、1 mg維生素B12的人群，Hcy降低明顯優(yōu)于對(duì)照組，平均降低2.4 μmol/l。

5 腦卒中相關(guān)研究

1.一級(jí)預(yù)防應(yīng)用B族維生素能使腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低，預(yù)防腦卒中時(shí)需要長(zhǎng)期(3年以上)葉酸與維生素B6、B12聯(lián)合使用，才能更大程度預(yù)防腦卒中。一項(xiàng)納入16000多例受試者(多伴有心、腦、腎損傷、糖尿病或多重危險(xiǎn)因素)Meta分析結(jié)果表明，Hcy降低超過20%(RR=0.77；95%CI：0.63-0.94)或應(yīng)用葉酸超過36個(gè)月(RR=0.71；95%CI：0.57-0.87)的人群中更為顯著[9]。2.Albert等一項(xiàng)大規(guī)模隨機(jī)、對(duì)照、雙盲試驗(yàn)研究WAFACS，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充葉酸和ACEI(血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)類藥物在降低患者心腦血管事件具有協(xié)同作用(ACEI+葉酸治療組RR=0.81，非ACEI+葉酸治療組：RR=1.15，P=0.03)，其他降壓藥無類似協(xié)同作用。葉酸日劑量0.8 mg就能使Hcy降低達(dá)最佳效應(yīng)[10]。3.一項(xiàng)受試者2596人的Meta分析，分析了不同劑量的葉酸及合用維生素B6、B12對(duì)血漿Hcy的影響，在以性別標(biāo)化和治療前血漿葉酸濃度在12 nmol/l和Hcy水平在12 μmol/l的前提下，分析結(jié)果顯示，葉酸劑量為每日0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、2.0 mg和5.0 mg時(shí)，Hcy濃度下降13%、20%、23%、23%和25%；同時(shí)加服維生素B12(400 μg/d)可使Hcy進(jìn)一步下降7%，而加服維生素B6似乎沒有明顯增強(qiáng)葉酸降低Hcy的作用，研究者認(rèn)為，每日服用0.8 mg葉酸可能會(huì)產(chǎn)生最好的降低Hcy的作用[11]。4.Wald DS等的隨機(jī)對(duì)照臨床研究同樣表明：0.2 mg、0.4 mg、0.8 mg、1.0 mg/d葉酸劑量組中，0.8 mg/d葉酸劑量具有最佳的降低Hcy療效[12]。

5.北京大學(xué)第一醫(yī)院李建平教授等在中國(guó)6個(gè)研究中心的RCT臨床驗(yàn)證，馬來酸依那普利葉酸片以經(jīng)典依那普利與0.8mg葉酸為基礎(chǔ)組方，治療輕、中度原發(fā)性高血壓患者，降低Hcy及血壓有效、安全[13]。依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓(Hcy>10μmol/l)患者療效最佳，表明依那普利葉酸片是H型高血壓患者的最佳選擇和基礎(chǔ)用藥[2]。6.孫寧玲等研究表明使用依那普利葉酸片固定復(fù)方降Hcy、降壓療效明顯優(yōu)于降壓藥和葉酸的簡(jiǎn)單聯(lián)合[14]。

6 我國(guó)腦卒中患者顯著多于國(guó)外，原因在于

1.國(guó)人低葉酸攝入的飲食習(xí)慣，蔬菜較少生吃，習(xí)慣煎炒烹炸，使得蔬菜中的葉酸被破壞，導(dǎo)致體內(nèi)葉酸缺乏，引起Hcy升高；2. 遺傳的差異，TT突變型出現(xiàn)幾率高，約1/4的血漿Hcy升高，且添加葉酸不敏感；3.我國(guó)葉酸強(qiáng)化食品沒有推行，沒有從食物中補(bǔ)充葉酸的習(xí)慣，血漿同型半胱氨酸水平高，血清葉酸水平低與原發(fā)性高血壓共同作用，使得我國(guó)腦卒中發(fā)生率和死亡率顯著高于歐美國(guó)家。

7 防治措施

1.Hcy作為影響高血壓患者心腦血管預(yù)后新的重要因素，2011年Hcy升高納入《中國(guó)高血壓防治指南2010》。2. 2013年江蘇省省級(jí)機(jī)關(guān)醫(yī)院?jiǎn)?dòng)了“國(guó)家‘十二五’重大專項(xiàng)—H型高血壓卒中比較研究”； 2014年南京醫(yī)科大學(xué)附二院也啟動(dòng)了該項(xiàng)目。3.“十二五”重大專項(xiàng)研究—H型高血壓與腦卒中相關(guān)研究是唯一涉及中國(guó)特色心腦血管疾病的研究項(xiàng)目，正在全國(guó)陸續(xù)啟動(dòng)。4.補(bǔ)充葉酸是目前降低Hcy最安全有效的方法，通過有效降低Hcy，預(yù)防腦卒中發(fā)生。薈萃研究顯示：沒有強(qiáng)化補(bǔ)充葉酸的人群，補(bǔ)充葉酸能降低23%的血漿總Hcy，合用維生素B12能降低30%。全球有51個(gè)國(guó)家在面粉中添加葉酸，為全民補(bǔ)充葉酸。但我國(guó)南方人不以面食為主，又很難強(qiáng)化添加葉酸在大米中。因此，在心腦血管常用藥物，尤其在基本藥物中加入葉酸防治腦卒中。高血壓患者補(bǔ)充葉酸，服用降壓藥與葉酸的復(fù)方制劑最好，我國(guó)這類藥物目前只有依那普利與葉酸的復(fù)方制劑，尚未普及，就現(xiàn)狀來說，每天服用葉酸片作為補(bǔ)充。臨床上，葉酸補(bǔ)劑分為兩種：一種為大片，每片5mg，供缺葉酸性貧血患者服用；另一種為小片，每片0.4mg，供孕婦在孕期補(bǔ)充葉酸。高血壓患者選擇每天0.8mg葉酸。

總之，H型高血壓概念的提出、產(chǎn)生原因及相關(guān)研究，揭示了中國(guó)高血壓與歐美國(guó)家的顯著差異，對(duì)防治中國(guó)高血壓及高血壓導(dǎo)致的腦卒中具有重要意義：我國(guó)高血壓患者腦卒中患病率高，除了飲食習(xí)慣導(dǎo)致的葉酸缺乏，還與TT型基因出現(xiàn)頻率高有關(guān)；每個(gè)高血壓患者都應(yīng)做H型高血壓的篩查；針對(duì)Hcy增高的高血壓患者，每天補(bǔ)充0.8mg葉酸或依那普利與葉酸的復(fù)方制劑，可預(yù)防腦卒中的發(fā)生。

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14孫寧玲,秦獻(xiàn)輝,李建平,等. 依那普利葉酸片固定復(fù)方與依那普利和葉酸自由聯(lián)合在H型高血壓人群中降低同型半胱氨酸的療效比較[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2009, 18(17): 1635-1640.

Research advance of H-type hypertension and stoke

Wan Heng, Lu Yu-tao, Zong Xiao-lin

(Xi′an Road Community Health Service Center, Sichuan Chengdu 610031)

萬恒，女，內(nèi)科學(xué)碩士，副主任醫(yī)師，主要從事高血壓、腦卒中等慢性疾病的管理，Email：815103842@qq.com。

2017-3-18)