不同種類促紅細(xì)胞生成素治療維持性血液透析患者腎性貧血的效果

周凌輝+程翱+侯香華+張恒遠(yuǎn)+李弋南+胡偉平+張燕林

【摘要】 目的：比較使用不同種類促紅細(xì)胞生成素（EPO）治療維持性血液透析患者腎性貧血的療效情況。方法：回顧性選取2014年4-7月筆者所在醫(yī)院血透室維持性血液透析患者作為觀察對象，透析時間≥3個月，同種EPO治療超過3個月，根據(jù)所用EPO種類，分為重組人紅細(xì)胞生成素-α（EPO-α）組和重組人紅細(xì)胞生成素-β（EPO-β）組，對兩組患者的基本資料、貧血達(dá)標(biāo)指標(biāo)、EPO的使用情況、影響EPO使用療效的指標(biāo)進行橫斷面調(diào)查，并進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：兩組患者年齡、性別構(gòu)成、原發(fā)病構(gòu)成、干體重、每周透析次數(shù)等一般資料，以及治療前后血紅蛋白、血清鐵、尿素氮下降率等指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。EPO-β組注射次數(shù)明顯高于EPO-α組，周平均EPO用量明顯低于EPO-α組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：治療維持性血液透析患者腎性貧血，達(dá)到相同的Hb靶目標(biāo)，EPO-β的用量明顯低于EPO-α。

【關(guān)鍵詞】 血液透析； 促紅細(xì)胞生成素； 劑量； 腎性貧血

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.8.001 文獻(xiàn)標(biāo)識碼 A 文章編號 1674-6805（2017）08-0001-03

【Abstract】 Objective：To compare the effects of different types of erythropoietin（EPO） on correcting renal anemia of chronic hemodialysis patients.Method：During April to July 2014，120 chronic hemodialysis patients with maintained hemodialysis and the same kind of EPO more than 3 months were selected from the First Affiliated Hospital of Xiamen University，and divided into EPO-α group and EPO-β group according to EPO types，and basic information of patients，EPO dosage，anemia correcting percentage，influence factors of EPO effect were analyzed by statistical method.Result：There were no significant difference between EPO-α group and EPO-β group in the area of age gender composition，primary disease composition，dry weight，dialysis frequency（P>0.05）.And the hemoglobin，serum iron，urea reduction rate had no difference before and after treatment（P>0.05）.The EPO injection times in each week of EPO-β group was significantly higher than that of EPO-α group（P<0.05）；the mean EPO dosage in each week of EPO-β group was significantly less than that of EPO-α group（P<0.05）.Conclusion：To achieve the same standard of Hb level，the EPO dosage of EPO-β group is significantly lower than that of EPO-α group.

【Key words】 Hemodialysis； Erythropoietin； Dosage； Renal anemia

First-authors address：The First Affiliated Hospital of Xiamen University，Xiamen 361003，China

血液透析是腎臟替代治療手段之一。腎性貧血是維持性血液透析的主要并發(fā)癥，糾正貧血能改善透析患者生活質(zhì)量，延長其生存率，EPO治療腎性貧血廣泛應(yīng)用于臨床。目前臨床使用的EPO主要是EPO-α和EPO-β，國外大量研究證實，達(dá)到相同的Hb靶目標(biāo)，EPO-β使用的劑量明顯低于EPO-α，其在國內(nèi)人群使用差異相關(guān)報道較少。本研究通過回顧性分析使用EPO治療者的臨床數(shù)據(jù)，并進行橫斷面比較，旨在發(fā)現(xiàn)不同種類的EPO在維持性血透患者貧血治療上的差異，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年4-7月在筆者所在醫(yī)院血透室維持性血液透析患者120例，透析齡≥3個月，男54例，女66例，據(jù)EPO的種類，分為兩組，EPO-α組65例和EPO-β組55例，兩組患者的性別、年齡、透析齡、原發(fā)病構(gòu)成、干體重、每周透析次數(shù)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。排除出血性疾病、惡性腫瘤、血紅蛋白病等。

1.2 方法

EPO-α組，65例，使用藥物商品名為益比奧，沈陽三生制藥有限公司，規(guī)格為10 000 U/支，單次使用劑量為10 000 U/次，初始劑量為每周1支。EPO-β組，55例，使用藥物商品名為羅可曼，上海羅氏制藥有限公司，單次使用劑量為2000 U/次，初始劑量為每周3支，兩組均根據(jù)患者貧血糾正情況進行劑量調(diào)整，共治療3個月。

1.3 觀察指標(biāo)

分別觀察兩組患者治療前后的相關(guān)指標(biāo)，包括血紅蛋白（Hb）、EPO用量、EPO每周注射次數(shù)、鐵蛋白（SF）、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）、白蛋白（Alb）、尿素氮下降率（URR）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)均采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗和Fishers確切概率法，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

兩組患者治療前后的Hb、SF、TSAT、Alb、URR等指標(biāo)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），而EPO-β組注射次數(shù)明顯高于EPO-α組，周平均EPO用量明顯低于EPO-α，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），見表2和表3。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，治療維持性血液透析患者腎性貧血，EPO-β組周劑量明顯低于EPO-α組，平均低117.99%。有研究表明，79位患者進行了12個月EPO治療，均為靜脈給藥，前6個月使用EPO-α治療，后6個月使用EPO-β，兩組平均紅細(xì)胞壓積（HCT）無統(tǒng)計學(xué)差異，但在周用量及EPO指數(shù)（每周劑量的EPO/每月平均HCT）方面存在明顯差異，EPO-α分別為9000 U/周、27 073 U/周/%，EPO-β分別為6733 U/周、20 465 U/周/%[2]。本研究與其類似，維持相同的Hb水平時，EPO-β的用量明顯低于EPO-α用量。Halstenson等[3]發(fā)現(xiàn)不管是靜脈還是皮下注射EPO，EPO-β的半衰期較EPO-α長20%，且EPO-β皮下注射后吸收時間較EPO-α更長，可更多地增加網(wǎng)織紅細(xì)胞，推測其差異是因為兩種EPO的糖基化差異所致，似乎支持達(dá)到相同的Hb靶目標(biāo)，EPO-α需要的劑量更大。但該試驗對象是健康人群，故無法闡明在慢性腎衰竭患者中劑量差異的原因。

血液透析患者最佳Hb靶目標(biāo)值仍在研究之中，大部分國內(nèi)外指南傾向于Hb在100～130 g/L較為合理，超過130 g/L時嚴(yán)重不良反應(yīng)可能會顯著增加，甚至發(fā)生威脅生命的不良事件，如中風(fēng)、高血壓惡化、心肌梗死、血栓栓塞、腫瘤增長加速等[4]。一項Meta研究顯示，共10 475名患者，分為高Hb組（130 g/L），低Hb組（101 g/L），發(fā)現(xiàn)高Hb組發(fā)生高血壓、卒中及血管通路阻塞的風(fēng)險較低Hb組明顯升高，RR值分別為1.67、1.51、1.33[5]。研究表明，慢性腎臟病導(dǎo)致的貧血患者以13.5 g/dl作為血紅蛋白治療目標(biāo)較11.3 g/dl有更大的死亡或者心血管事件的風(fēng)險。本研究發(fā)現(xiàn)，EPO-α組Hb大于130 g/L者較多，但兩組無明顯差異，但EPO周使用劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于EPO-β組。而CHOIR研究的二次分析顯示大劑量的EPO與患者的終點事件包括死亡、心肌梗死、充血性心力衰竭及中風(fēng)密切相關(guān)，而與高血紅蛋白靶目標(biāo)無明顯相關(guān)性。

為了使Hb達(dá)標(biāo)，臨床上可能會大劑量使用EPO。但大劑量EPO可能導(dǎo)致血管平滑肌增生，RAS系統(tǒng)激活，前列環(huán)素減少，引起高血壓發(fā)生；同時可能引起血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞增殖，血管增生，導(dǎo)致血管通路狹窄，血管重塑，腫瘤生長；也可以引起血小板的活化，E選擇素及P選擇素釋放，vWF增加引起血栓形成[6]。Yi等[7]發(fā)現(xiàn)EPO的劑量與透析患者的死亡和發(fā)生心血管事件風(fēng)險有明顯相關(guān)性，在糖尿病患者中，EPO劑量45 000 U/周的透析患者風(fēng)險明顯高于15 000 U/周的透析患者，其死亡風(fēng)險可以從20%增加到33%；而非糖尿病的透析患者中，其死亡風(fēng)險可以從24%增加到30%。因而他們得出一個與食品及藥品管理局（FDA）一致的結(jié)論，盡可能用最低劑量的EPO來治療透析患者的貧血，并使其達(dá)標(biāo)[8]。而且校正紅細(xì)胞壓積后，促紅素劑量是預(yù)測維持性血液患者總死亡率的獨立因素，用量越大，死亡率越高[9]。

EPO-β和EPO-α與內(nèi)源性促紅細(xì)胞生成素的分子結(jié)構(gòu)和藥代動力學(xué)特性相似，均屬短效藥物，EPO-β靜脈注射半衰期為4～12 h，EPO-α靜脈注射半衰期為8～10 h，二者起效及作用維持時間均類似。一項旨在研究血液透析患者EPO最佳使用頻率的研究表明，患者接受每周1次與每周3次的EPO皮下注射在貧血的糾正、生活質(zhì)量方面均無差異，但每周1次注射的患者的EPO用量明顯增加，平均要多用12 U/（kg·周）[10]。另有研究表明，相對于每周一次的用藥頻率，每兩周1次或者每4周一次皮下注射EPO-α不能穩(wěn)定維持已進入維持治療階段的CKD患者的Hb水平，因而建議皮下注射EPO-α的最長周期為1次/周；比較皮下注射，靜脈注射EPO半衰期更短。本研究顯示，EPO-α的平均靜脈用藥間隔超過1周，而EPO-β的平均用藥間隔約2次/周，提示高頻低劑量的EPO-β的使用更接近內(nèi)源性EPO的生理作用，用量明顯減少，可避免大劑量的EPO治療帶來的種種風(fēng)險。

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（收稿日期：2016-11-30）