小劑量葉酸、甲鈷胺治療對高Hcy的老年急性腔隙性腦梗死患者的臨床觀察

梁晨　劉海　毛志鋒　倪貴華

【摘要】 目的 探討小劑量葉酸、甲鈷胺治療對老年急性腔隙性腦梗死合并高同型半胱氨酸血癥患者同型半胱氨酸水平及隨訪期腦血管事件的影響。方法 以發(fā)病3天內(nèi)入院的老年急性腔隙性腦梗死患者163例為研究對象，隨機(jī)分為觀察組58例和對照組105例，觀察組每日給予葉酸0.4mg和甲鈷胺0.5mg，口服48周。對兩組患者在入院時及此后連續(xù)4周、12周、24周、36周、48周進(jìn)行同型半胱氨酸水平檢測，并觀察1年內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)及急性腦供血不足發(fā)生情況，采用t或x2檢驗進(jìn)行兩組比較。結(jié)果 兩組在第3周、4周、12周、24周、36周、48周同型半胱氨酸水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組在腦卒中復(fù)發(fā)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），觀察組急性腦供血不足發(fā)生與對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.05）。結(jié)論 小劑量葉酸、甲鈷胺治療對老年急性腔隙性腦梗死伴高同型半胱氨酸血癥患者能有效的降低同型半胱氨酸水平，干預(yù)治療可能對1年腦卒中復(fù)發(fā)無影響，但可能減少急性腦供血不足的發(fā)生。

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【關(guān)鍵詞】腔隙性腦梗死；同型半胱氨酸；葉酸；甲鈷胺；預(yù)后 中圖分類號：R743

【Abstract】 Objective：To investigate junior folic acid and Mecobalamin on the eldly acute lacunar stroke patients with hyperhomocysteinemia. Methods：163 patients with acute lacunar stroke admitted to hospital within 3 days were observed，all were randomly divided into intervention group（58 cases） and control group（105 cases）.The patients in the intervention group were treated with folic acid 0.4mg and mecobalamin 0.5mg， 1 time every day for 48 weeks. The Hcy levels were observed in the day of admission，the day in successively 4 weeks ， the 12th week， 24th week， 36th week and 48th week. At the same time，the erebrovascular events were observed during the year.Then t test or x2were used for statistical analysis. Result：The significant differences were noted on the levels of homocysteine during the two groups in the 3th week，4th week， 12th week 24th week， 36th week and 48th week （P<0.05）.There were no significant differences during the two groups in the recurrence of stroke. In comparation with the contrast group，the incidence of acute cerebral circulation insufficiency obviously declined in the intervention group （P<0.05）. Conclusion：Junior folic acid and mecobalamin could effectively decrease the levels of homocysteine on the eldly acute lacunar stroke patients with hyperhomocysteinemia. Intervention may have no effect on the recurrence of stroke in 1 year， but may reduce the attack of acute cerebral circulation insufficiency.

【Key words】lacunar stroke； Homocysteine； Folic Acid；Mecobalamin； Prognosis

高同型半胱氨酸血癥是缺血性腦血管病的危險因素之一[1]，針對高同型半胱氨酸進(jìn)行治療對患者是否受益一直存在爭議，本研究對我院163例老年急性腔隙性腦梗死合并高同型半胱氨酸患者分為觀察組與對照組，對其不同時期同型胱氨酸的水平進(jìn)行檢測，以期發(fā)現(xiàn)兩組患者同型半胱氨酸水平有無差異及干預(yù)治療對隨訪期腦血管事件是否有影響。

1 資料與方法

1.1 資料

選擇2012年2月至2015年4月在本院神經(jīng)內(nèi)科收治的老年急性腔隙性腦梗死合并高同型半胱氨酸患者163例分為兩組，觀察組58例，其中男35例，女23例， 年齡60～75歲，平均（67.55±5.26）歲，對照組105例，其中男63例，女42例， 年齡60～78歲，平均（67.76±7.25）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)： （1）腔隙性腦梗死診斷均符合《中國急性腦缺血腦卒中診治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]， 均經(jīng)頭顱CT或MRI證實梗死灶直徑小于15mm。（2）患者年齡≥60歲。（3）血同型半胱氨酸水平>15 ？mol/L。（3）病程1小時～3天。（4）患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）嚴(yán)重的心、肺、肝、腎功能不全等疾病，有心房顫動、惡性腫瘤、甲狀腺功能減退、血液病、全身感染及免疫系統(tǒng)等疾病。（2）發(fā)病前3個月內(nèi)有使用維生素B6、維生素B12和葉酸及影響半胱氨酸水平藥物的患者。（3）因多種原因不能復(fù)查的患者。（4）在一年的觀察中因病突發(fā)死亡的患者。此次研究中觀察組有1名患者因突發(fā)其它系統(tǒng)疾病退出該研究，有14名患者自行停藥退出，有8名失訪；對照組有9名失訪退出該研究。

1.2方法

1.2.1入院時臨床資料收集

入院后仔細(xì)詢問患者一般情況并登記，記錄既往病史、個人史及有無高血壓、糖尿病、冠心病等，并對近3個月用藥情況進(jìn)行祥細(xì)詢問并登記。入院后第2天晨空腹行血常規(guī)、血脂、血糖、同型半胱氨酸等檢查。生化檢測由OLYMPUS AU400全自動生化儀測定，同型半胱氨酸采用循環(huán)酶法進(jìn)行檢測。入組者于入院24h內(nèi)采用全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議通過的臨床神經(jīng)功能缺損程度評分量表評定神經(jīng)功能缺損程度。

1.2.2 治療方案及同型半胱氨酸水平不同時期檢測

所有入組者使用隨機(jī)數(shù)子表法隨機(jī)分為觀察組和對照組，所有患者均常規(guī)進(jìn)行抗血小板聚集、調(diào)脂、改善循環(huán)、擴(kuò)管等急性腔隙性腦梗死常規(guī)治療，有高血壓、糖尿病患者行常規(guī)降壓、降糖治療。觀察組再給予葉酸0.4mg、甲鈷胺0.5mg一日一次口服，口服48周。兩組在入院時、第1周、2周、3周、4周、12周、24周、36周、48周均進(jìn)行同型半胱氨酸水平測定。

1.2.3 隨訪資料

所有患者在上述的幾個時點(diǎn)進(jìn)行測量同型半胱氨酸水平的同時，進(jìn)行隨訪登記，記錄所有患者1年內(nèi)出現(xiàn)的死亡（包括住院期間死亡）、腦卒中復(fù)發(fā)情況、急性腦供血不足，急性腦供血不足包括TIA、椎基底動脈供血不足（發(fā)病可超過24小時，但無腦梗死病灶），需排除腦部腫瘤、頸椎病、外周病變、心理因素等引起的腦部癥狀。

1.2.4 統(tǒng)計學(xué)處理 運(yùn)用SPSS17. 0統(tǒng)計學(xué)軟件包進(jìn)行處理， 計數(shù)資料以率（%）表示，兩組間的比較采用χ2檢驗；計量資量符合正態(tài)分布各變量以（一（一；）±S）表示，兩組間比較采用t檢驗；多組比較用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié) 果

2.1兩組的臨床資料及實驗室檢測指標(biāo)：見表1。兩組間在年齡、性別、糖尿病、高血壓、冠心病比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組間實驗室檢測指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）；兩組患者急性期臨床神經(jīng)功能缺損程度比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P>0.05）。

2.2兩組治療前后同型半胱氨酸水平比較：見表2。兩組在治療第1周、2周比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），治療第3周、4周、12周、24周、36周、48周兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.3兩組近1年的隨訪：見表3。兩組在腦卒中復(fù)發(fā)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），兩組在急性腦供血不足的發(fā)生比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P<0.05）。

3討論

目前隨著生活水平的提高，腔隙性腦梗死的發(fā)病率也逐年上升，有研究表明腔隙性腦梗死占缺血性腦卒中25%[3]，除了年齡、高血壓、糖尿病等危險因素外，高同型半胱氨酸亦參與其中。但是具體的機(jī)制尚不完全清楚。大多研究者認(rèn)為[4]高Hcy引起血管舒張功能受損，特別是高Hcy與低密度脂蛋白（LDL）的相互作用導(dǎo)致內(nèi)皮功能的損害，破壞機(jī)體凝血和纖溶之間的平衡，使機(jī)體處于血栓前狀態(tài)。

目前對葉酸的使用有小劑量化趨勢，葉酸的用量超過1mg/d可能會引起感覺異常及感覺性共濟(jì)失調(diào)，甚至?xí)蓴_鋅的代謝。Lobo等[5]將不同劑量葉酸聯(lián)合維生素B12、B6治療高同型半胱氨酸血癥，其研究結(jié)果顯示每日給予0.4mg葉酸可能會收到與服用大劑量葉酸相同效果。高展等[6]研究了不同劑量葉酸聯(lián)合維生素B12治療高同型半胱氨酸血癥，發(fā)現(xiàn)小劑量葉酸能緩慢降低高同型半胱氨酸血癥。本研究結(jié)合國內(nèi)外的研究，選取小劑量葉酸0.4mg聯(lián)合甲鈷胺口服，以觀察同型半胱氨酸水平的變化，研究顯示觀察組在第3周開始同型半胱氨酸水平較對照組明顯下降，以后呈持續(xù)下降，至第12周基本接近正常水平，說明小劑量葉酸與維生素B12聯(lián)用能達(dá)到緩慢降低高同型半胱氨酸水平的效果。

本研究經(jīng)過1年的隨訪觀察腦卒中復(fù)發(fā)情況，觀察組腦卒中復(fù)發(fā)率為8.6%，對照組為9.5%，未發(fā)現(xiàn)明顯差異。提示干預(yù)治療可能對卒中復(fù)發(fā)影響不大，當(dāng)然因為隨訪的時間較短，也可能對研究產(chǎn)生影響。在神經(jīng)內(nèi)科臨床中我們會發(fā)現(xiàn)老年人常會因頭暈住院或反復(fù)住院，楊迎艷等[7]研究顯示引起老年眩暈的原因最多的為椎-基底動脈供血不足，此與老年期?；寄X動脈硬化、高血壓、高脂血癥等有關(guān)，易于影響到椎-基底動脈系統(tǒng)，引起缺血而致眩暈。本研究同時觀察這1年中出現(xiàn)椎基底動脈供血不足、TIA的發(fā)病情況，將這兩種情況合并為急性腦供血不足，觀察組急性腦供血不足的發(fā)生率為19%，明顯低于對照組34.3%，分析原因與降低高同型半胱氨酸水平可能減緩動脈硬化的進(jìn)程有關(guān)，有研究顯示[8]高濃度Hcy可加強(qiáng)LDL-C的自身氧化，增加泡沫細(xì)胞的形成，抑制載脂蛋白AI合成，減弱HDL-C的動脈保護(hù)作用。故考慮降低同型半胱氨酸水平，可影響血液中的脂質(zhì)成分及血液的粘稠度，使腦供血不足的發(fā)生率有所降低。

本研究選擇老年腔隙性腦梗死的病人為觀察對象，患者的癥狀較輕，排除了較重腦梗死對同型半胱氨酸的影響，也較易復(fù)診。且選取小劑量葉酸片聯(lián)合維生素B12較適合老年患者，因老年人本身機(jī)體代謝慢，胃腸功能減退，口服大量的葉酸片會出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，而小劑量葉酸幾乎沒有任何副作用，可長期服用，在臨床上比較適用。當(dāng)然研究也有一定局限，比如觀察的病例數(shù)較局限，隨訪觀察的時間還不夠長，可能對遠(yuǎn)期預(yù)后結(jié)果產(chǎn)生影響。

總之，對老年急性腔隙性腦梗死患者合并高同型半胱氨酸血癥的患者進(jìn)行小劑量葉酸、甲鈷胺治療確實能有效地降低同型半胱氨酸水平，可能會減少臨床急性腦供血不足事件的發(fā)生，但對1年腦卒中復(fù)發(fā)無太大影響?？紤]到藥物劑量小及服藥次數(shù)少的特點(diǎn)，建議對老年高同型前胱氨酸血癥的患者進(jìn)行干預(yù)治療，以期延緩動脈硬化的進(jìn)程，減少腦血管事件的發(fā)生。

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