利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進(jìn)展

嚴(yán)瑞紅 (長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000；公安縣人民醫(yī)院兒科，湖北 公安 434300)

盧宏柱 (長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000)

利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進(jìn)展

嚴(yán)瑞紅 (長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000；公安縣人民醫(yī)院兒科，湖北 公安 434300)

盧宏柱 (長江大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州 434000)

兒童原發(fā)性腎病綜合征是常見的慢性腎小球疾病，至少20% 表現(xiàn)為頻復(fù)發(fā)、激素依賴及耐藥。盡管使用各種免疫抑制劑可以使部分病例緩解，但仍有無效者，利妥昔是一種CD20單克隆抗體，近年用于治療難治性腎病綜合征可使其緩解期延長，是一種安全有效的治療方法。

利妥昔；腎病綜合征；兒童

兒童特發(fā)性腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是最常見的小兒慢性腎臟疾病。盡管大多數(shù)小兒NS為微小病變型，對激素敏感，但仍有部分頻復(fù)發(fā)、激素依賴，有些甚至耐藥。這部分患兒常常進(jìn)一步采用免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素A、霉酚酸酯和他克莫司等，但也只有部分患兒有效。最近，利妥昔，一種針對CD20的單克隆抗體用于治療難治性NS取得了一些進(jìn)展，對此做一綜述。

1 利妥昔的作用機(jī)制

NS的發(fā)病機(jī)制與T細(xì)胞功能紊亂有關(guān)，B細(xì)胞誘導(dǎo)T細(xì)胞活化，介導(dǎo)抗體依賴的免疫損傷，表達(dá)協(xié)同刺激分子和各種細(xì)胞因子，維持T細(xì)胞在免疫性疾病中的活性。利妥昔通過促進(jìn)T細(xì)胞凋亡使B細(xì)胞減少，從而降低抗體依賴的細(xì)胞毒性作用、抑制B/T細(xì)胞間的相互作用，預(yù)防NS的復(fù)發(fā)。微小病變型NS的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞功能的穩(wěn)定有利于NS的緩解[1,2], 利妥昔可以增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能和數(shù)量[3]。在鞘磷脂通過酸性鞘磷脂酶轉(zhuǎn)化為神經(jīng)酰胺的過程中，Acid sphingomyelinase-like phosphodiesterase 3b(SMPDL-3b)起到了重要作用。在復(fù)發(fā)的局灶節(jié)段腎小球硬化(FSGS)病人中，腎活檢標(biāo)本的SMPDL-3b水平下降，而且SMPDL-3b表達(dá)下降與足細(xì)胞暴露在病人血漿中受損的敏感性增高有關(guān)。調(diào)節(jié)酸性鞘磷脂酶轉(zhuǎn)化和神經(jīng)酰胺的生成可以穩(wěn)定足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，從而預(yù)防FSGS的復(fù)發(fā)[4]。利妥昔是否有類似機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

2 利妥昔治療激素耐藥型NS

Bagga等[5]首次報(bào)到采用利妥昔治療5例兒童激素耐藥型NS，3例獲得完全緩解，2例部分效應(yīng)。隨后，Nakayana等[6]報(bào)到2例獲得完全緩解。Suyama等[7]治療5例激素耐藥的FSGS，使用2次利妥昔，加用小劑量強(qiáng)的松，全部病例3個(gè)月后停用強(qiáng)的松，2例在觀察期間完全緩解，3例在231～376d復(fù)發(fā)。Basa等[8]采用利妥昔加霉酚酸酯治療24例激素耐藥性NS，13例為微小病變，11例為FSGS，使用1劑利妥昔后有5例完全緩解，其中4例在46～72d復(fù)發(fā)，15例在第3個(gè)月加用霉酚酸酯，6個(gè)月后，10例完全緩解，5例部分緩解，作者認(rèn)為霉酚酸酯在使用利妥昔治療后的維持緩解時(shí)間較單用利妥昔維持時(shí)間長。Kamei等[9]報(bào)到23例激素耐藥NS，這些患者在使用利妥昔之前用過環(huán)孢素A或霉酚酸酯無效，使用利妥昔后，16例完全緩解，3例部分效應(yīng)，4例無效，所有4例無效的病例最后發(fā)展為終末性腎衰竭。Fujinaga等[10]對1例激素和環(huán)磷酰胺耐藥患兒使用6劑利妥昔使其緩解11個(gè)月以上，作者認(rèn)為反復(fù)使用利妥昔對激素耐藥者是必要的，這樣可以使B細(xì)胞持續(xù)降低達(dá)到完全緩解的目的。而另一個(gè)開放性隨機(jī)研究31例難治性激素耐藥型NS 16例，使用鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑、強(qiáng)的松和2劑利妥昔，15例治療只使用鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和強(qiáng)的松，兩組沒有顯著差異，療效是否與病理類型有關(guān)還存在爭議[11]。

3 利妥昔治療頻復(fù)發(fā)腎病綜合征或激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)

Benz等[12]首先報(bào)道利妥昔治療SDNS，1例紫癜性腎炎，激素依賴，獲得完全緩解，隨后有多個(gè)個(gè)案報(bào)道利妥昔治療FRNS/SDNS，部分患兒可以停用激素或免疫抑制劑，部分可以減少激素的用量。Ravani等[13]報(bào)道46例FRNS/SDNS，利妥昔1～5個(gè)療程，完全緩解6個(gè)月以上者達(dá)48%。Ruggeti等[14]報(bào)道用利妥昔治療FRNS/SDNS，兒童10例，成人20例，完全緩解達(dá)1年以上。但在另一個(gè)開放性隨機(jī)對比研究，利妥昔+小劑量強(qiáng)的松龍和鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，不優(yōu)于強(qiáng)的松龍和鈣調(diào)節(jié)神經(jīng)磷酸酶抑制劑[15]。Kempe等[16]回顧性分析37例SDNS利妥昔375mg/m2，每周1次，共1～4次，1～2療程組與3～4療程組的復(fù)發(fā)時(shí)間要短。說明增加療程可以延長緩解期。Kamei等[17]回顧性分析利妥昔治療難治性NS的危險(xiǎn)因素，只有激素抵抗性NS是危險(xiǎn)因素，而無其他因素，包括組織學(xué)特征(FSNS/MC)。雖然腎病綜合征復(fù)發(fā)的機(jī)制還不清楚，但多篇報(bào)道認(rèn)為復(fù)發(fā)與B淋巴細(xì)胞數(shù)恢復(fù)有關(guān)[18～20]。Colucci等[21]最近報(bào)道利妥昔防止復(fù)發(fā) 機(jī)制是由于延遲了B淋巴細(xì)胞的重構(gòu)。也有人不贊同使用利妥昔治療SDNS/SFNS，Ravai等[22]進(jìn)行了一個(gè)開放，非效性隨機(jī)對比研究，表明利妥昔不優(yōu)于激素。

Iijima等[23]的研究是目前最嚴(yán)格的對比研究。采用多中心、雙盲、隨機(jī)安慰劑對比研究。利妥昔劑量375mg/m2，最大不超過500mg，每周1次，共4周，安慰劑組接受相同的頻次，緩解后強(qiáng)的松龍逐漸減量，第83天開始減環(huán)孢素A，第169天停藥，隨訪1年，在研究期間復(fù)發(fā)的病人用基于協(xié)議的強(qiáng)的松龍，治療失敗定義如下：①85d內(nèi)復(fù)發(fā)；②在86～365d表現(xiàn)出FRNS/SDNS；③觀察期間激素耐藥。從63個(gè)病例中篩選出52例，符合條件者其中利妥昔組27例，對照組25例，通過1∶1隨機(jī)選中48例，每組24例按照意向性治療原則進(jìn)行分析，結(jié)果，利妥昔組4例，對照組20例停止干預(yù)，大多數(shù)因?yàn)橹委熓。鵁o1例退出研究。在第1次復(fù)發(fā)之前，兩組病例基本特征相似，50%的無復(fù)發(fā)期，兩組分別為267d和101d，利妥昔組的復(fù)發(fā)率明顯低于對照組。每日激素用量利妥昔組低于安慰劑組，沒有死亡病例發(fā)生，副作用輕微。Niu等[24]采用單一劑量利妥昔治療激素依賴性微小病變NS19例，平均緩解時(shí)間30.1月，具有顯效快，緩解期長，激素用量小等優(yōu)點(diǎn)。Ito等[25]用利妥昔后再用霉酚酸酯有效，可以延長緩解期。

4 利妥昔的副作用

利妥昔對大多數(shù)患兒是安全的，可耐受的。但也有嚴(yán)重副作用的報(bào)道：致死性肝炎[24]、進(jìn)行性多發(fā)性白質(zhì)腦病[25]、肺纖維化[26]、爆發(fā)性心肌炎[27]、肺囊蟲性肺炎[18]、免疫介導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎[28]、粒細(xì)胞缺乏[29]。最近有報(bào)道出現(xiàn)超敏反應(yīng)，甚至出現(xiàn)呼吸困難,均發(fā)生在利妥昔治療的第2個(gè)療程中[30～32]。

5 小結(jié)與展望

利妥昔是治療激素依賴型腎病綜合征(FRNS/SDNS)有前途的藥物。雖然不能治愈所有的病例，但仍是一個(gè)治療難治性腎病綜合征可選擇的藥物之一，尤其是與其他免疫抑制劑合用或重復(fù)療程可延長緩解期。間斷3個(gè)月后再次使利妥昔用對FRNS/SDNS仍有效[33,34]。持續(xù)的B淋巴細(xì)胞降低對小兒免疫系統(tǒng)發(fā)育是否有影響尚不清楚。因此，對不同病理類型和臨床分型的隨機(jī)對照研究以及其作用機(jī)制的探討是今后研究的方向。

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[編輯] 一凡

2017-04-13

湖北省教育廳指導(dǎo)性項(xiàng)目(B2016037)； 湖北省大學(xué)生創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目(2016090)。

嚴(yán)瑞紅(1976-)，女，主治醫(yī)師，主要從事兒科臨床工作； 通信作者：盧宏柱，lucas215@163.com。

R692

A

1673-1409(2017)12-0090-03

[引著格式]嚴(yán)瑞紅，盧宏柱. 利妥昔治療小兒難治性腎病綜合征進(jìn)展[J].長江大學(xué)學(xué)報(bào)(自科版)，2017，14(12)：90～92.