KLF6與腫瘤研究進展

梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學院生物技術(shù)學院，廣西 桂林 541004)

KLF6與腫瘤研究進展

梁鈴

(廣西衛(wèi)生職業(yè)技術(shù)學院，廣西 南寧 530012?)

馬義麗

(桂林醫(yī)學院生物技術(shù)學院，廣西 桂林 541004)

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)是哺乳動物細胞中普遍表達的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，其與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，從KLF6的結(jié)構(gòu)及其在腫瘤發(fā)生中的作用機制2個方面進行綜述。

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子6(Krüppel-like factor 6，KLF6)；結(jié)構(gòu)；腫瘤；機制

Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子(Krüppel-like factor，KLF)是羧基端有C2H2鋅指結(jié)構(gòu)的核轉(zhuǎn)錄因子家族，包含17個家族成員，其中大部分成員在人的組織細胞中普遍表達，且活性和功能具有不同的組織特異性。近些年研究表明，KLF6被micro RNA調(diào)控、或活性缺失再或者表達異常與人多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關，日益成為人們研究的熱點[1]。

1 KLF6的結(jié)構(gòu)特點

KLF6又稱為鋅指轉(zhuǎn)錄因子(zine finger factor 9，ZF9)或者核心啟動子原件結(jié)合蛋白(core Promoter element-binding protein,COPEB或CBPB)，是哺乳動物細胞中普遍表達的核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子，最初克隆自人的胎盤組織和和鼠的肝臟星形間葉細胞[2]，定位在人染色體10q15，有外顯子、內(nèi)含子各4個，4個外顯子長度分別為218bp、574bp 、124bp和252bp，外顯子2、3常發(fā)生突變。野生型KLF6全長約7kb，mRNA總長1383bp，對應編碼的蛋白質(zhì)有283個氨基酸，其中氨基端的201個氨基酸是N-端轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)，羧基端的82個氨基酸是3個連續(xù)的C2H2型鋅指DNA結(jié)合區(qū)。N-端轉(zhuǎn)錄活性功能區(qū)富含絲氨酸和脯氨酸，調(diào)控靶基因轉(zhuǎn)錄。C-端的鋅指結(jié)構(gòu)能識別并結(jié)合靶基因啟動子的CACCC盒和GC盒等核心原件，直接從DNA水平調(diào)控基因的表達。KLF6蛋白的中間區(qū)富含絲氨酸和蘇氨酸，可能參與轉(zhuǎn)錄或翻譯后的表達調(diào)控。此外，KLF6蛋白還參與蛋白質(zhì)之間的互作，間接影響下游基因的轉(zhuǎn)錄。

2 KLF6在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中的作用

2.1 KLF6與上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及細胞侵襲

Epithelial-mesenchymalTransition (EMT)是指上皮細胞通過特定程序失去上皮表型，轉(zhuǎn)化成較高遷移與侵襲、抑制細胞凋亡和降解細胞外基質(zhì)的能力等間質(zhì)表型，是人上皮細胞來源類的惡性腫瘤細胞獲得遷移和侵襲能力的重要生物學過程。因此，明確調(diào)控惡性腫瘤細胞發(fā)生EMT過程的分子機制，對闡明其在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移中的作用十分關鍵。KLF6最初被認為是前列腺癌中的腫瘤抑制因子，通過激活CDH1啟動子進行靶基因調(diào)控[3]。肝癌和胃癌中進一步證實了KLF6的上述腫瘤抑制功能，并與細胞分化的作用有關[4～6]。在乳腺癌、前列腺癌和肺癌[7～9]分別發(fā)現(xiàn)了KLF6的3種拼接變異體(sv1-3)，對野生型KLF6的腫瘤抑制功能有拮抗作用，他們能將癌細胞轉(zhuǎn)化為類似于EMT表型，從而增強的腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移性潛能。此外，KLF6可結(jié)合SNAI2的啟動子GC-盒子，直接抑制SNAI2進而促進TGF?介導的血管平滑肌細胞的EMT，利于腫瘤細胞發(fā)生侵襲[10]。

2.2 KLF6參與腫瘤細胞凋亡

細胞凋亡指為維持細胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，在一系列基因的激活、表達以及調(diào)控等作用下，細胞進行自主有序死亡的現(xiàn)象，是為了更好地適應生存環(huán)境而主動爭取的一種死亡過程。研究表明，KLF6與多種腫瘤細胞的凋亡有關。Sangodkar[11]等發(fā)現(xiàn)在胃癌細胞中，KLF6表達增多，并通過調(diào)節(jié)CDKN1A和MYC的轉(zhuǎn)錄來促進細胞的凋亡。Huang[12]等發(fā)現(xiàn)在前列腺癌細胞中，KLF6上調(diào)來促進ATF3的表達進而誘導細胞凋亡。截然相反的是，Ito[13]及同事發(fā)現(xiàn)在非小細胞型肺癌中，KLF6的下調(diào)可誘導細胞凋亡。Sirach[14]等利于RNAi技術(shù)抑制KLF6的表達，發(fā)現(xiàn)KLF6的下調(diào)可以誘導肝細胞癌來源的細胞產(chǎn)生凋亡。綜上可見，KLF6在腫瘤中的這種雙向調(diào)節(jié)能力有可能提示其 與腫瘤發(fā)生存在復雜的細胞特異性。

2.3 KLF6參與的調(diào)控途徑

KLF6可以從多方面調(diào)控腫瘤細胞的增殖與凋亡。其一，KLF6通過非p53依賴途徑[15]，上調(diào)p21，阻止Rb基因的磷酸化，進一步調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子E2F，將細胞阻止在G1/S期進而抑制細胞增殖。其二，KLF6通過Rb途徑[16]，聯(lián)合細胞周期素蛋白D1(Cyclin D1)，導致Rb蛋白去磷酸化，抑制Cyclin D1/cdk4(Cyclin D1-Cyclin-dependent Kinase 4)復合物失活，進而抑制細胞生長促進凋亡。其三，蛋白酶依賴途徑[17]，KLF6可以促進原癌基因C-JUN翻譯的的蛋白質(zhì)發(fā)生降解，抑制其誘導細胞分裂增殖的功能，進而抑制細胞增殖。

3 結(jié)語

KLF6在人腫瘤細胞中廣泛表達，可抑制腫瘤細胞增殖，參與調(diào)節(jié)腫瘤細胞周期，促進上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化及細胞侵襲，且具有促進或者抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的雙重調(diào)控作用。但是，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是原癌基因與抑癌基因等眾多基因共同作用的多因素、多步驟的結(jié)果，KLF6在這個龐大復雜的調(diào)控網(wǎng)絡中的精細分工還不清楚；再加上KLF6家族成員較多，都具有相似的C2H2鋅指結(jié)構(gòu)，在對靶基因進行調(diào)控時相互之間存在交換，目前，這種交換機制在腫瘤發(fā)展中的作用尚不明確，值得深入研究。

[1]Ridha L, Ken Op de B, FilipL,et al.Krüppel-like factors in cancer progression: three fingers on thesteering wheel[J]. Oncotarget,2013:5(1) :29～48.

[2] Miller I J, Bieker J J. A novel, erythroid cell-specific murine transcription factor that binds to the CACCC element and is related to the Krüppel family of nuclear proteins[J].Molecular and CellularBiology,1993,12: 2776～2786.

[3]DiFeo A, Narla G, Camacho-VanegasO,et al.E-cadherin is a novel transcriptional target of the KLF6tumor suppressor[J]. Oncogene, 2006,25:6026～6031.

[4]Zhenzhen Z, De’an T, Limin X, et al. Newcandidate tumor-suppressor gene KLF6 and its splicevariant KLF6 SV2 counterbalancing expression in primaryhepatocarcinoma[J]. Hepatogastroenterology,2012,59:473～476.

[5] Zhang Q, Tan X P, Yuan Y S, et al. Decreased expression ofKLF6 and its significance in gastric carcinoma[J]. Medical Oncology,2010,27:1295～1302.

[6]Cho Y G, Kim C J, Park C H, et al. Genetic alterations ofthe KLF6 gene in gastric cancer[J]. Oncogene, 2005,:24:4588～4590.

[7]Hatami R, Sieuwerts A M, Izadmehr S, et al. KLF6-SV1 DrivesBreast Cancer Metastasis and Is Associated with PoorSurvival[J]. Science Translational Medicine,2013,169(5)：12～18.

[8]Narla G, DiFeo A, Fernandez Y, et al. KLF6-SV1 overexpression accelerates human and mouseprostate cancer progression and metastasis[J]. Journal Of Clinical Investigation.2008, 118:2711～2721.

[9]DiFeo A, Feld L, Rodriguez E, et al. A functional role for KLF6-SV1in lung adenocarcinoma prognosis and chemotherapyresponse[J]. Cancer Research,2008,68:965～970.

[10]Kim Y, Ratziu V, Choi S G,et al. Transcriptional activation oftransforming growth factor beta1 and its receptors by theKruppel～like factor Zf9/core promoter-binding protein andSp1. Potential mechanisms for autocrinefibrogenesis inresponse to injury[J]. Journal of Biological Chemistry, 1998,273:33750～33758.

[11]Sangodkar J, Shi J, DiFeo A, et al. Functional role of the KLF6 tumour suppressor genein gastric cancer[J].European Eournal of Cancer,2009,45:666～676.

[12]Huang X, Li X,Guo B.klf6 induces apoptosis in prostate cancer cells through upregulation of atf3[J]. Journal of Biological Chemistry,2008,283(44):29795～29801.

[13]Ito G, Uchiyama M, Kondo M, et al.Krüppel-like factor 6 is frequently down-regulated and induces apoptosisin non-small cell lung cancer cells[J]. Cancer Research, 2004,64:3838～3843.

[14]Sirach E,Bureau C,Pradayrol L,et al.KLF6 transcription factor protects hepatocellular carcinoma-derieved cells from apoptosis[J].Cell Death Differ,2007,14(6):1202～1210.

[15]Narla G,Heath K E, Reeves H L,et al.KLF6,a candidate tumor suppressor gene mutated in prostate[J].Science,2001,294(5551):2563～2566.

[16]Benzeno S,Narla G,Allina J,et al.Cyclin-dependent kinase inhibition by the KLF6 tumor suppressor protein through interaction with Cyclin D1[J].Cancer Research,2004,64(28):3885～3891.

[17]Slavin D A,Koritschooer N P,Prieto C C,et al.A new role of the Krüppel～like transcription factor KLF6 as an inhibitor of c-junprotooncoprotein function[J].Oncogene,2004,23(50):8196～8205.

2017-10-11

廣西壯族自治區(qū)教育廳科學技術(shù)研究項目(No2013YB16)。

梁鈴(1981-)，女，講師,碩士，主要從事分子生物學研究工作；通信作者：馬義麗，email:myhl999@126.com。

[引著格式]梁鈴,馬義麗.KLF6與在腫瘤中的研究進展[J].長江大學學報(自科版), 2017,14(24):56～57,69.

R730.22

A

1673-1409(2017)24-0056-02

[編輯] 一凡