維生素D與哮喘、過敏和呼吸道感染相關(guān)性的研究進展

劉珍+王曉明

[摘要] 近年來研究發(fā)現(xiàn)人體組織內(nèi)存在維生素D受體且維生素D在體內(nèi)可發(fā)揮多方面活性，這已成為當前研究的熱點課題。維生素D缺乏非常普遍，且發(fā)病率在持續(xù)的增加。目前血清維生素D水平是衡量全球健康狀況的理想指標，而對其缺乏如何進行干預(yù)尚未形成統(tǒng)一的標準。維生素D似乎與宿主對呼吸道感染的反應(yīng)密切相關(guān)。流行病學研究表明血清低25 -羥維生素D水平與兒童呼吸道感染的高風險相關(guān)，并且維生素D缺乏可能導致哮喘病人癥狀的反復(fù)和患病率增加。有研究表明兒童哮喘的發(fā)生、胎兒肺功能的發(fā)育、免疫功能的成熟與孕期維生素D的攝入量有關(guān)聯(lián)。維生素D不足似乎也參與兒童特應(yīng)性疾病及食物過敏的發(fā)生。維生素D在這些疾病病理過程中起關(guān)鍵作用，且有可能在預(yù)防和治療策略上成為一種新方法、新途徑。該文就目前已發(fā)表的關(guān)于維生素D與哮喘、過敏、呼吸道感染之間關(guān)系為主要線索進行綜述分析。

[關(guān)鍵詞] 維生素D ；哮喘；過敏；呼吸道感染

[中圖分類號] R562 [文獻標識碼] A [文章編號] 1674-0742（2017）01（b）-0191-05

[Abstract] In recent years， the research shows that the vitamin D receptor exists in the human tissue， and the vitamin D can give play to multiple activities， which has already been the topic at present， and lack of vitamin D is very common and the morbidity rate is constantly increasing， currently， the serum vitamin D level is an ideal index of measuring the global health condition， but how to intervene in the lack has not formed a united standard， and the vitamin D seems to be closely related to the reaction of host to the respiratory tract infection， and the epidemiology research shows that the serum low 25-hydroxy vitamin D level is related to the high risk of Respiratory Tract in Children， and the lack of vitamin D may lead to the recurrence of asthma of patients and increase of morbidity rate， and the research shows that the occurrence of asthma in children， development of fetal lung function， maturity of immune function are related to the intake of vitamin D during pregnancy， and the lack of vitamin D seems to take part in the occurrence of atopic disease and food allergy in children， and the vitamin D plays a key role in the disease pathologic process， and may be a new way in the preventive and treatment strategies. The paper summarizes and analyzes the issued papers on the correlation between vitamin D and asthma， allergies and respiratory infection.

[Key words] Vitamin D； Asthma； Allergies； Respiratory infection

人體所需維生素D主要是在紫外線照射皮膚時由7-脫氫膽固醇合成的，經(jīng)兩次羥化轉(zhuǎn)化成的1，25-二羥維生素D3[1，25-（OH）2 D3]再發(fā)揮生物效應(yīng)。也有一部分可通過食物獲取，比如肝、蛋黃等，其中魚肝油含量最為豐富。以往對維生素D的認識局限于骨骼畸形、骨質(zhì)疏松等與骨骼相關(guān)的疾病，而近年來研究發(fā)現(xiàn)人體組織內(nèi)存在維生素D受體且維生素D在體內(nèi)可發(fā)揮多方面活性，尤其其在胰腺細胞、淋巴細胞等中被發(fā)現(xiàn)[1]，成為當前研究的熱點課題，同時對維生素D的認識延伸至癌癥、自身免疫性疾病、代謝綜合征、心血管疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等[2]中。多項研究發(fā)現(xiàn)健康成人和兒童普遍存在維生素D不足[3-5]，且發(fā)病率在持續(xù)的增加，而全球有數(shù)百萬兒童維生素D水平較低，可能是行為因素 （例如，更多室內(nèi)活動時間，使用防曬霜對皮膚癌癥預(yù)防，衣服覆蓋）和內(nèi)在因素（如皮膚黑色素含量，皮膚較低水平的合成和較高水平的破壞）共同影響的結(jié)果。維生素D缺乏也有可能是如腹瀉疾病，囊性纖維化引起的吸收不良和藥物（如抗驚厥藥物、利福平、和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物）等原因造成的。該文中著眼于當前有關(guān)維生素D的認識和概念，以及其在兒童呼吸道感染、哮喘和過敏的作用而展開綜述分析。

1 維生素D血清水平與需求量

25-羥維生素D（25-OHD）測定是衡量維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的最好指標，它是維生素代謝循環(huán)中最具有生物活性的形式。維生素D缺乏定義為血清25-OHD濃度< 20 ng/mL（50 nmol/L），維生素D不足則血清濃度21～29 ng/mL（50～70 nmol/L），維生素D充足≥30 ng/mL（70 nmol/L）[6]。這些數(shù)據(jù)可作為描述骨骼健康的生物學標志，如堿性磷酸酶、骨密度和鈣的吸收的變化，以及作為診斷佝僂病的依據(jù)[7]。2011年美國醫(yī)學研究所委員會（IOM）飲食要求的最新報告指出，嬰兒補充維生素D至少400 IU/d， 1歲以上的孩子至少需要600 IU/d，1～3歲幼兒最大上限為2 500 IU，4～8歲兒童需求量為3 000 IU，9歲或9歲以上兒童需要4 000 IU/d[8]。而美國兒科營養(yǎng)委員會的母乳喂養(yǎng)指南建議出生不久后所有新生兒、兒童、青少年至少攝入400 IU/d的維生素D[9]。IOM規(guī)定血清25（OH）D水平至少為50 nmol/L才滿足所有兒童的需要，這與美國兒科內(nèi)分泌學會規(guī)定一致[10]。而對于我國有研究表明血清維生素D水平維持在50～250 nmol/L（20～100 ng/mL）才能達到營養(yǎng)健康狀況所需[11]。綜上所述，有關(guān)維生素D對于全球健康的必要性的認識或維生素D補充推薦劑量方面尚未達成共識，我們在此領(lǐng)域的研究需要多中心大樣本且不同年齡層次進一步的探索。

2 維生素D和免疫系統(tǒng)

維生素D對免疫系統(tǒng)有廣泛作用，其中具有活性形式的1，25-二羥維生素D3[1，25-（OH）2 D3]在感染免疫性疾病中發(fā)揮著重要作用。細菌感染時，巨噬細胞可使25-羥維生素D3轉(zhuǎn)化為1，25-二羥維生素D3，而1，25-二羥維生素D3是抗菌肽和抗-抗菌肽的基因編碼表達的直接誘導物。這種肽是宿主防御呼吸道病原的關(guān)鍵物質(zhì)，也可提高各種屏障以及免疫細胞清除細菌的能力[12-13]。此外，維生素D通過直接活化T細胞以及抗原提呈細胞來調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫系統(tǒng)。它可通過調(diào)節(jié)IL-2、干擾素γ等來抑制Th1分化，而且可擴增IL-4、IL-5以及IL-10進而促進Th2分化。Von Essen等[14]研究表明， 在血液中循環(huán)中維生素D通過與VDRs、VDBP這兩種血清蛋白，進而調(diào)節(jié)T細胞抗原受體來激活T細胞。吳怡玲等人[15]也表明維生素D結(jié)合蛋白在肺組織中對于Th2主使的有關(guān)炎癥反應(yīng)起著免疫調(diào)節(jié)功能。也有研究[16]表明活化的B細胞可促使VDR的表達，而維生素D通過直接或者間接方式調(diào)節(jié)B細胞，進而在如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等B細胞介導的紊亂性疾病中發(fā)揮應(yīng)用價值?？傊?，維生素D是固有和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)功能的調(diào)節(jié)器，在免疫細胞、細胞因子等轉(zhuǎn)換平衡中扮演關(guān)鍵角色。

3 維生素D和呼吸道感染

長期以來認為，維生素D缺乏通過弱化膈肌、肋間肌等的收縮，導致呼吸道分泌物排除障礙，從而增加感染的發(fā)生。研究表明血清25-羥維生素D3缺乏與呼吸道反復(fù)感染呈現(xiàn)顯著相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)其與呼吸道感染和肺功能降低有關(guān)聯(lián)[17]。Ali等人[18]發(fā)現(xiàn)純母乳喂養(yǎng)和血清中有足量25-羥維生素D3的兒童與嚴重急性下呼吸道感染（ALRTI）的患病風險顯著相關(guān)。而Karatekin等人[18]發(fā)現(xiàn)低血清維生素D水平（低于10 ng/mL），ALRTI的風險顯著增加。維生素D缺乏同時也會增加上呼吸道感染（URTI）和病毒感染的風險[19]。在盛行流感和呼吸道合胞病毒（RSV）誘導的毛細支氣管炎的季節(jié)中，維生素D缺乏更常見[20]。一項前瞻性隊列研究表明，出生時就存在維生素D缺乏的兒童12月齡時發(fā)生RSV呼吸道感染的風險增加[21]?？傊?，許多研究支持維生素D在防御上呼吸道和下呼吸道感染中的作用，補充維生素D有可能在預(yù)防和治療呼吸道感染疾病上成為一種新方法、新途徑。但針對臨床上如何補充維生素D，其劑量與感染的關(guān)系，需要進一步的隨機、對照試驗進一步探究。

4 維生素D和哮喘

過去的10年中，就哮喘和維生素D之間關(guān)聯(lián)的研究很多。一項關(guān)于臍血維生素D檢測的研究發(fā)現(xiàn)其含量較低與新生兒早期喘息或肺部反復(fù)感染發(fā)生率呈顯著相關(guān)，該研究甚至發(fā)現(xiàn)可影響至患兒青春期哮喘的發(fā)病率[22]。Uysalol等認為低血清維生素D水平與兒童哮喘或者嬰幼兒反復(fù)的喘息有相關(guān)聯(lián)[23-24]。在Chinellato等人[25]進行的一項兒科研究中，F(xiàn)VC%和血清25-羥基維生素D呈現(xiàn)顯著相關(guān)性，并且哮喘控制良好的兒童具有較高的血清維生素D水平。Zosky 等人[26]在動物模型中也證明維生素D缺乏可引起的肺功能損傷。有許多假說來解釋哮喘和維生素D缺乏之間的病原學關(guān)聯(lián)。如前所述，維生素D缺乏可能削弱肺組織對呼吸道感染的防御能力，使得環(huán)境等因素更易觸發(fā)由呼吸道感染引起的哮喘的急性加重。也有解釋低維生素D水平與氣道反應(yīng)性增加和嗜酸性粒細胞計數(shù)以及IgE水平升高相關(guān)，而較高的維生素D水平可降低因哮喘急性加重而住院的可能性[27]。也有認為維生素D缺乏增強哮喘或者嬰幼兒喘息的發(fā)病率可能與抗菌肽相關(guān)[28]，25-羥維生素D的缺乏是抗菌肽LL-37表達下降的直接原因，其具體機制還需要進一步探究。雖然大多數(shù)研究支持維生素D的保護作用，但也有一些報告表明維生素D補充可能成為哮喘和其他特應(yīng)性疾病的危險因素[29]。例如，在芬蘭的出生隊列研究中，第1年（約200 IU/d）定期給予維生素D補充的受試者在31歲時表現(xiàn)出了輕微哮喘、特應(yīng)性和過敏性鼻炎的風險[30]。此外，一項系統(tǒng)性分析研究顯示，5個月大的嬰兒每天維生素D攝入量> 400 IU與6歲時患過敏性鼻炎的風險顯著相關(guān)[31]。此外，維生素D在治療哮喘上也可能有一定的效果。Searing等人[32]的一項研究證明低維生素D水平與較高頻率吸入或口服糖皮質(zhì)激素相關(guān)。有解釋認為是維生素D影響糖皮質(zhì)激素發(fā)揮效應(yīng)的途徑，必須使用更高劑量的糖皮質(zhì)激素才能達到治療效果。還有一些證據(jù)表明，在糖皮質(zhì)激素抵抗性患者中維生素D補充能夠通過誘導調(diào)節(jié)性T細胞產(chǎn)生IL-10（有效的抗炎細胞因子）從而增強它們對地塞米松的反應(yīng)[33]。維生素D補充可增強皮質(zhì)類固醇的抗炎功能的假說是令人振奮的，因為目前糖皮質(zhì)激素抵抗性或不敏感性是一些哮喘患者治療的重要障礙。總而言之，雖然所涉及的致病機制尚未完全了解，潛在的混雜因素也尚未考慮周全，但大量數(shù)據(jù)的支持，仍表明維生素D缺乏和哮喘之間存在明顯的獨立關(guān)聯(lián)。

5 維生素D與其他過敏性疾病

近幾年研究發(fā)現(xiàn)血清中維生素D水平與增多的食物過敏和皮膚疾病的發(fā)生有某種關(guān)系[34-35]。一項2005—2006年的美國國家健康與營養(yǎng)調(diào)查報告表明，在兒童與青少年人群中，維生素D缺乏（<15 ng/mL）與對食物和環(huán)境中的過敏原高水平IgE呈現(xiàn)相關(guān)性[36]。維生素D也與一些皮膚疾?。ㄈ玢y屑病，濕疹等）的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)皮膚基底增生的角化細胞中存在維生素D受體。有研究顯示兒童哮喘、胎兒呼吸道與免疫系統(tǒng)的發(fā)展，和孕產(chǎn)婦在孕期營養(yǎng)物質(zhì)（維生素E，Se和多不飽和脂肪酸）的攝入存在顯著關(guān)聯(lián)[37]。Thorp等[38]研究表明有慢性蕁麻疹的成年患者相對于正常對照組維生素D水平更低，這也證實了維生素D可能是一個重要免疫調(diào)節(jié)因子的推測。一項丹麥哥本哈根的出生隊列顯示臍血維生素D缺乏，0～7歲的兒童濕疹患病率為42.4%[39]；而在澳大利亞的隊列研究中發(fā)現(xiàn)出生時維生素D的缺乏導致6月齡時濕疹患病率53.2%，12月齡時37.8%，30月齡時34.9%[40]，這些均提示臍血維生素D缺乏與嬰幼兒甚至學齡期前兒童濕疹相關(guān)?？偠灾?，孕期維生素D缺乏是兒童食物過敏和皮膚疾病的危險因素。Hata等[41]發(fā)表了一篇關(guān)于過敏性皮炎患者維生素D補充治療的研究，他們在對患者給予維生素D補充治療（4 000 IU/d連續(xù)21 d）前與治療后，檢測Cathelicidin（組織蛋白酶抑制素）在正常和過敏患者皮損組織的表達水平，發(fā)現(xiàn)口服的維生素D補充制劑能糾正過敏患者固有免疫系統(tǒng)中cathelicidin缺乏。美國醫(yī)學研究院推薦孕期母親攝入維生素D 600 IU/d可能預(yù)防嬰幼兒濕疹的發(fā)生[42]，而中華醫(yī)學會兒科分會則建議孕婦孕晚期時補充400 IU/d[41]。這些研究中關(guān)于維生素D攝入量的數(shù)據(jù)多數(shù)是來源于食物頻率問卷或食物補充物的報告。雖然這些方法能夠代表在一段時間內(nèi)維生素D的攝入量，但是不如血清測量水平客觀。未來需要建立縱向的干預(yù)性研究來確定孕期產(chǎn)婦營養(yǎng)攝入的變化是否可以作為一種低成本的健康的公共衛(wèi)生措施，以減少兒童哮喘和其他過敏性疾病的患病率。

6 結(jié)語

近年來，關(guān)于維生素D作用的研究是熱點話題，其在不同的疾病（自身免疫、心血管、過敏性疾病等）中有著不同的角色。佝僂病不再被認為是一種常見疾病，但維生素D缺乏似乎很普遍，并且在沒有營養(yǎng)性佝僂病跡象的情況下也可能發(fā)生。而對于定義維生素D水平缺乏和不足是有所不同的，但目前仍未達成共識，這也是本文論述中存在的局限性。盡管這種差異很小，但定義的不同仍然可能造成顯著的偏倚。能清楚的定義維生素D最適宜血清水平和界定維生素D缺乏或不足，不僅對骨代謝還是全球健康問題都很重要。而對于進行維生素D干預(yù)所需的劑量問題也是至關(guān)重要的。目前推薦的利于肌肉和骨骼功能的維生素D水平被認為是所需的最低劑量，但對于全球健康（免疫系統(tǒng)功能，異質(zhì)性疾病預(yù)防和呼吸道感染防御）所需的最適宜維生素D水平仍不清楚。根據(jù)近期研究證實維生素D在體內(nèi)外影響著哮喘和過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展，似乎其可能會成為我們理解和治療這些越來越普遍疾病的一個新的轉(zhuǎn)折點。而維生素D是否在預(yù)防和治療兒童哮喘、過敏性疾病，呼吸道感染等方面起著至關(guān)重要的作用仍需要進一步的臨床研究。

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