基于整合證據(jù)鏈的白鮮皮粉末致肝損傷病例實(shí)驗(yàn)研究

黃奕雪+郭玉明+周永峰+章從恩+景靜+劉士敬+張娜娜+宋經(jīng)元+肖小河+王伽伯

[摘要]針對(duì)白鮮皮可能導(dǎo)致肝損傷的問題，該文對(duì)1例典型的單獨(dú)服食白鮮皮粉末導(dǎo)致肝損傷病例進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)研究。按照《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》推薦的整合證據(jù)鏈方法對(duì)該病例進(jìn)行診斷研究。通過臨床病史、生化學(xué)和影像學(xué)等檢查，排除基礎(chǔ)疾病以及病毒性、自身免疫性、酒精性等易混淆肝病對(duì)診斷的影響；通過服藥史調(diào)查，排除其他藥物對(duì)診斷的影響，該患者僅服食1種藥物，懷疑該患者為“白鮮皮粉末”導(dǎo)致藥物性肝損傷。進(jìn)一步按照《中國藥典》對(duì)患者服食藥物進(jìn)行質(zhì)量檢查，符合白鮮皮項(xiàng)下規(guī)定；采用DNA條形碼鑒定，ITS2序列BLAST比對(duì)，與植物白鮮Dictamnus dasycarpus相似度為100%；檢測外源性有害物質(zhì)，重金屬、農(nóng)殘、微生物毒素均未超過相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的規(guī)定；采用液相高分辨質(zhì)譜聯(lián)用儀及Agilent Fake TCM-Drugs數(shù)據(jù)庫檢查，未發(fā)現(xiàn)化學(xué)藥物添加。綜上，確定該病例為單獨(dú)服用白鮮皮粉末（15 g/日，超過藥典規(guī)定用量）導(dǎo)致藥物性肝損傷。該文按照《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》，從臨床到實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)檢查，確認(rèn)了1例單獨(dú)服食白鮮皮粉末致藥物性肝損傷的典型病例，為后續(xù)研究白鮮皮及其相關(guān)制劑的肝損傷風(fēng)險(xiǎn)提供了直接和可靠證據(jù)。

[關(guān)鍵詞]中草藥； 肝損傷； 白鮮皮； 整合證據(jù)鏈； 生藥學(xué)鑒定

[Abstract]A typical clinical case of taking Dictamni Cortex（Baixianpi） powder was analyzed to study liver damage caused by Dictamni Cortex. Liver damage was diagnosed according to the integrated evidence chain method recommended by the Guideline for Diagnosis and Treatment of Herb-Induced Liver Injury. By analyzing clinical history and biochemistry and imaging examinations， underlying diseases， such as viral hepatitis， autoimmune liver disease and alcoholic liver disease， were excluded. Through the investigation of medication history， we made it clear that the patient only took Dictamni Cortex powder during the period， and thus suspected that the liver injury was induced by Dictamni Cortex. Furthermore， the quality of the drug was tested， and the results showed it was consistent with the quality standard of Chinese Pharmacopoeia. DNA barcoding showed that the drug was 100% similar with Dictamnus dasycarpus. Moreover， exogenous harmful substances and chemical drug additions were tested， and the results showed that the content of heavy metal， pesticide residues and microbial toxin were consistent with the required standards， and no chemical drug additions were found in Agilent Fake TCM-Drugs database. In summary， we confirmed that the clinical case of drug-induced liver injury was induced by D. dasycarpus with the dose of 15 g·d^-1， which exceeded the prescribed amount of Chinese Pharmacopoeia. According to the Guideline for Diagnosis and Treatment of Herb-Induced Liver Injury， the case of drug-induced liver injury induced by D. dasycarpus was confirmed， which provided a direct and reliable evidence for the study of risk of liver injury induced by D. dasycarpus and its relevant preparations.

[Key words]Chinese herbal medicine； liver injury； Dictamni Cortex； integrated evidence chain； pharmacognostical identification

白鮮皮為蕓香科植物白鮮Dictamnus dasycarpus Turcz.的干燥根皮，為臨床常用清熱燥濕、祛風(fēng)解毒中藥，含有白鮮皮的中成藥常用于治療濕熱瘡毒、濕疹疥癬、濕熱黃疸、風(fēng)濕熱痹等。然而，調(diào)研發(fā)現(xiàn)有較多文獻(xiàn)報(bào)道含有白鮮皮的中成藥或復(fù)方制劑導(dǎo)致肝損傷，如復(fù)方青黛丸^[1]、消銀片^[2]、克銀丸^[3]、白癜風(fēng)膠囊^[4]和痔血膠囊^[5]等。其中，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布了“關(guān)注痔血膠囊引起的肝損害”信息通報(bào)^[6]，指出痔血膠囊引起肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。痔血膠囊由白鮮皮和苦參2味中藥組成，其中苦參導(dǎo)致肝損傷的報(bào)道很少，而且苦參及其所含生物堿如氧化苦參堿等在臨床上還可用于慢性肝炎等疾病的治療，提示苦參可能不是痔血膠囊導(dǎo)致肝損傷的主要原因。那么，白鮮皮是否是痔血膠囊導(dǎo)致肝損傷的主要原因，值得深入研究。一些臨床醫(yī)生和學(xué)者懷疑白鮮皮為上述中成藥或復(fù)方制劑中導(dǎo)致肝損傷的主要原因，但檢索國內(nèi)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫，至今還沒有單味白鮮皮致藥物性肝損傷的研究報(bào)道，已有的報(bào)道都是與白鮮皮復(fù)方制劑有關(guān)，影響因素難以排除。白鮮皮致肝損傷還缺少直接和可靠的研究證據(jù)。

由于中草藥在臨床應(yīng)用的復(fù)雜性，中草藥肝損傷（herb-induced liver injury，HILI）的臨床確診異常困難。在我國目前臨床聯(lián)合用藥方面，中草藥經(jīng)常與化學(xué)藥聯(lián)用，而化學(xué)藥本身有可能存在肝毒性，中藥和化學(xué)藥聯(lián)用后的相互作用也可能誘發(fā)肝毒性，影響HILI的準(zhǔn)確診斷^[7]；此外，由于中草藥基原混淆、質(zhì)量不合格及外源性有害物質(zhì)污染都有可能導(dǎo)致HILI診斷不準(zhǔn)確。因此，本文采用《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》^[8]（以下簡稱《HILI指南》）推薦的整合證據(jù)鏈^[9]方法，對(duì)1例單獨(dú)服用白鮮皮粉末致藥物性肝損傷的典型病例進(jìn)行臨床和實(shí)驗(yàn)室系統(tǒng)研究，以期為臨床醫(yī)生及科研人員研究白鮮皮肝損傷的客觀真實(shí)性和風(fēng)險(xiǎn)因素提供直接可靠的研究證據(jù)。

1 材料與方法

1.1 病歷摘要

患者張某，女，58歲，主因“乏力、納差”3個(gè)月于2016年3月8日入住解放軍302醫(yī)院。2016年1月患者無明顯誘因出現(xiàn)乏力、納差，伴有手麻，就診佳木斯大學(xué)附屬醫(yī)院，化驗(yàn)查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）1 686 U·L^-1、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate transaminase，AST）5 762 U·L^-1，總膽紅素（total bilirubin，TBIL）150.9 μmol·L^-1，堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）140 U·L^-1，考慮“藥物性肝損害”，給予保肝、退黃等對(duì)癥治療，膽紅素持續(xù)上升；2016年2月就診哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，查HBsAg，HBeAg，HBeAb，HBcAb，HBsAb均為陰性，抗-HCV、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、自身免疫抗體均為陰性，診斷“藥物性肝損傷”，給予保肝、退黃、補(bǔ)蛋白等對(duì)癥治療，乏力、納差癥狀好轉(zhuǎn)，TBIL，ALT，AST仍波動(dòng)性上升，為進(jìn)一步診治，于2016年3月8日以“藥物性肝損害”收入302醫(yī)院急診科?；颊哂?016年1月1日至1月5日因咽痛持續(xù)口服自述為白鮮皮磨制的粉末，15 g·d^-1，并于1月5日出現(xiàn)乏力、納差等不適，遂停藥就診。否認(rèn)肝炎病人密切接觸史，否認(rèn)肝炎等傳染病史，否認(rèn)高血壓等病史，否認(rèn)外傷史，否認(rèn)手術(shù)史，否認(rèn)輸血史，否認(rèn)藥物、食物過敏史。無疫水、疫源接觸史，無放射物、毒物接觸史，無有害粉塵吸入史，無飲酒史，無冶游史。家族中無傳染病及遺傳病史。入院后患者仍自覺乏力、納差，查體面色萎黃，皮膚、鞏膜重度黃染，未見瘀點(diǎn)、瘀斑，肝掌陰性，未見蜘蛛痣，入院化驗(yàn)：ALT 35 U·L^-1，AST 187 U·L^-1，ALP 110 U·L^-1，TBIL 532.5 μmol·L^-1，HBsAg，HBeAg，HBeAb，HBcAb，HBsAb均為陰性，抗-HCV、抗HAV-IgM、抗HEV-IgM、抗CMV-IgM、抗EBV-IgM、自身免疫抗體均為陰性。給以保肝、降酶、退黃等對(duì)癥治療，乏力、納差癥狀改善，肝功好轉(zhuǎn)，TBIL，ALT水平下降。4月9日查肝功能示ALT 4 U·L^-1，AST 43 U·L^-1，ALP 152 U·L^-1，TBIL 124.8 U·L^-1，患者拒絕肝穿術(shù)進(jìn)行肝組織活檢，并要求出院。

1.2 HILI診斷流程分析

1.2.1 HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn) 《HILI指南》中生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)采用2011年國際嚴(yán)重不良反應(yīng)協(xié)會(huì)建議的DILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)^[10]：ALT≥5×ULN；或者ALP≥2×ULN，特別是伴有5′-核苷酸酶或γ-GGT升高且排除骨病引起的ALP升高；或者ALT≥3×ULN且TBil≥2×ULN。

1.2.2 排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因 通過實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等排除病毒性、免疫性、酒精性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原因造成的肝損傷。

1.2.3 確定肝損傷類型 根據(jù)《HILI指南》判斷肝損傷類型：肝細(xì)胞損傷型，ALT≥3×ULN（正常值上限），且R≥5；膽汁淤積型，ALP≥2×ULN，R≤2；混合型，ALT≥3×ULN，ALP≥2×ULN，2

1.2.4 RUCAM評(píng)分 根據(jù)《HILI指南》計(jì)算RUCAM評(píng)分，初步判定服用藥物與肝損傷的因果關(guān)系。將肝損傷與藥物的關(guān)系分為“高度相關(guān)”（>8分）、“很可能相關(guān)”（6～8分）、“可能相關(guān)”（3～5分）、“可能無關(guān)”（1～2分）、“排除”（≤0分）?！禜ILI指南》推薦RUCAM≥3分考慮為中草藥與肝損傷存在相關(guān)性。

1.2.5 排除聯(lián)合用藥 使用《HILI指南》推薦的《藥物性肝損傷用藥調(diào)查表》進(jìn)行病史和服用藥物信息采集，排除應(yīng)用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥；獲取并核實(shí)導(dǎo)致肝損傷的中草藥及其相關(guān)制劑資料。

1.2.6 藥物質(zhì)量檢測和基原鑒定 由于此藥物來源不明，考慮該藥物在生長、加工、炮制等環(huán)節(jié)受到污染或發(fā)生變質(zhì)，導(dǎo)致中草藥農(nóng)藥殘留、重金屬和微生物毒素等嚴(yán)重超標(biāo)而引發(fā)肝臟損傷^[11-12]，于是獲取患者余留藥材，按照藥典的相關(guān)規(guī)定對(duì)該粉末進(jìn)行檢測；通過對(duì)藥物的農(nóng)殘、重金屬以及微生物毒素檢測以排除有害物質(zhì)污染等因素。

采用DNA條形碼技術(shù)對(duì)此藥進(jìn)行基原鑒定。將藥物粉末樣品置于2.0 mL EP管中，加入2顆鋼珠，用DNA提取研磨儀研磨2 min（30次/s）后，采用植物基因組DNA提取試劑盒提取總DNA。PCR擴(kuò)增、測序、序列拼接及結(jié)果判定均依照中藥材DNA條形碼分子鑒定法指導(dǎo)原則規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)流程操作。

2 結(jié)果

2.1 HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)

患者服用自述為白鮮皮粉末，滿足肝功異常前有中草藥及其相關(guān)制劑應(yīng)用史，且其ALT為1 686 U·L^-1，其生化指標(biāo)符合HILI生化學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的ALT≥5×ULN。

2.2 排除其他導(dǎo)致肝損傷的原因

通過實(shí)驗(yàn)室檢查HBsAg，HBeAg，HBeAb，HBcAb，HBsAb均為陰性，丙肝、巨細(xì)胞病毒抗體、EB病毒抗體、自身免疫抗體均為陰性，排除病毒性、免疫性、遺傳代謝性、膽道疾病、血管疾病等原因?qū)е碌母螕p傷，通過BMI、血脂、腹部B超等排除非酒精性脂肪性肝病，通過對(duì)飲酒史的詢問排除酒精性肝病。

2.3 根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分型

患者ALT≥3×ULN，計(jì)算R為52，根據(jù)損傷靶細(xì)胞類型分型為肝細(xì)胞損傷性。

2.4 RUCAM評(píng)分

通過RUCAM評(píng)分表，可知患者RUCAM評(píng)分為6分，即肝損傷與藥物的關(guān)系為很可能相關(guān)，為疑似診斷HILI，見表1。

2.5 排除聯(lián)合用藥情況

在疑似診斷HILI基礎(chǔ)上，通過用藥史調(diào)查表對(duì)患者的用藥情況進(jìn)行調(diào)查，排除了聯(lián)合應(yīng)用中有明確肝毒性或相互作用引發(fā)藥物肝毒性的西藥，見表2。

2.6 DNA條形碼鑒定

通過患者口述，該藥物為當(dāng)?shù)厝松仙讲烧笱兄瞥傻姆勰紤]到患者沒有生藥學(xué)知識(shí)，可能存在基原鑒定不準(zhǔn)的情況。為此對(duì)該粉末進(jìn)行DNA條形碼分子鑒定研究，獲得該粉末基因組DNA，并經(jīng)過PCR擴(kuò)增獲得對(duì)應(yīng)ITS2序列為：CGCATCGTTGCCCCACCCCATCCCCTCGGGGCCATGGTGGTGTG- GGCGGAAAATGGCCTCCCGTGGGCTATTCGCTTGC- GGTTGGCCGAAAAATGAGTCATCGGCGACCGAAG- CCGCGACGATCGGTGGTGAAAACAAGCCTCTCGA- GCTCCCGTCGCGTGCCCGTGTCGACGAAATAGTGC- TCAAGGACCCTGACGCTCCGCGTAAGCGGCGCTCG- CATCG。將所得序列在中藥材DNA條形碼鑒定系統(tǒng)（http：//www.tcmbarcode.cn）和NCBI中進(jìn)行綜合結(jié)果判定。ITS2序列BLAST比對(duì)后樣品結(jié)果為：該藥物ITS2序列BLAST比對(duì)后相似性最高的物種為白鮮D.dasycarpus，相似度為100%；確定為植物白鮮D.dasycarpus Turcz，根據(jù)患者主訴服用的為此藥物的根皮，確定為白鮮皮^[13-14]。

2.7 化學(xué)藥物添加排查

鑒于患者所服用藥材并非購自正規(guī)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，因此，本文基于Agilent Fake TCM-Drugs數(shù)據(jù)庫，通過采用Agilent 6550 iFunnel Q-TOF LC-MS技術(shù)對(duì)藥材進(jìn)行化學(xué)藥物添加檢測，該數(shù)據(jù)庫收錄了6 500余種化學(xué)藥添加化合物，基本涵蓋了大部分常見化學(xué)藥添加化合物。結(jié)果表明所檢測到的化合物質(zhì)譜中的分子離子峰質(zhì)荷比數(shù)值與數(shù)據(jù)庫提供的化學(xué)藥添加化合物標(biāo)準(zhǔn)譜中分子離子峰質(zhì)荷比數(shù)值的誤差均大于100，提示此白鮮皮粉末未檢測出化學(xué)藥物添加。

2.8 藥物的農(nóng)殘、重金屬以及黃曲霉毒素檢測排查

將患者所服藥物送至北京市理化測試中心進(jìn)行農(nóng)殘、重金屬以及黃曲霉毒素等相關(guān)項(xiàng)目的檢測，檢測結(jié)果見表3，表明該患者所服藥物中農(nóng)殘、重金屬以及黃曲霉毒素的含量均符合2015年版《中國藥典》中甘草項(xiàng)下相關(guān)檢測標(biāo)準(zhǔn)。因此，可排除由于農(nóng)殘、重金屬以及黃曲霉毒素等外來因素而導(dǎo)致肝損傷的影響因素。

3 討論

根據(jù)《指南》診斷方法和流程，鑒定出該藥物基原、排除其混偽品及有害物質(zhì)污染，初步確定此病例為臨床診斷HILI。流程參考《指南》，見圖1。

根據(jù)課題組前期調(diào)研發(fā)現(xiàn)，一些傳統(tǒng)無毒中藥臨床肝損傷大多與特異質(zhì)有關(guān)^[15]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)和毒理學(xué)研究表明，基因、免疫、體質(zhì)等因素都可能是藥物特異質(zhì)毒性的誘因^[16-18]。傳統(tǒng)中醫(yī)對(duì)體質(zhì)與藥物耐受性的關(guān)系也有認(rèn)識(shí)，如《類經(jīng)·卷四·藏象類·耐痛耐毒強(qiáng)弱不同》云：“人有能勝毒者，有不能勝毒者。”《靈樞·論痛》云：“胃厚色黑大骨及肥者，皆勝毒；故其瘦而薄胃者，皆不勝毒也?！贝送?，由于遺傳、生活習(xí)慣等因素，有人對(duì)某味藥特別敏感，容易發(fā)生中毒，相反，有人因耐受性強(qiáng)，比較不容易中毒^[19]。臨床調(diào)查期間發(fā)現(xiàn)，在該患者當(dāng)?shù)赜蟹嘲柞r皮粉末治療嗓子疼痛的習(xí)慣，根據(jù)患者口述大部分人服食后未見不良反應(yīng)。因此，推測該患者發(fā)生肝損傷可能與其特異質(zhì)有關(guān)。

此外，該例患者肝損傷可能與其未按照中醫(yī)辨證用藥有關(guān)。古人云：“（藥物）用之得宜，皆有功力；用之失宜，參術(shù)亦能為害?！?sup>[20]臨床用藥未能準(zhǔn)確辨證，是影響中藥安全性的重要因素，用藥對(duì)癥則是保證中藥安全、有效的基礎(chǔ)，藥物是以糾偏治病的，如果藥不對(duì)癥，違背治療原則很容易導(dǎo)致新的病理偏向，給人體造成傷害，表現(xiàn)出毒性。白鮮皮性苦寒，歸脾、胃、膀胱經(jīng)，傳統(tǒng)不用于上呼吸道感染的治療，根據(jù)中醫(yī)辨證用藥以及西醫(yī)對(duì)癥用藥等原則，此病例屬于超適應(yīng)癥的使用，這種不對(duì)證（?。?yīng)用藥物很有可能增加肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)。

通過文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，白鮮皮地上部分含有補(bǔ)骨脂素等成分，類似的成分在中藥補(bǔ)骨脂中也存在，而補(bǔ)骨脂及其相關(guān)制劑有較多文獻(xiàn)研究提示會(huì)導(dǎo)致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)^[21-22]，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心2次通報(bào)過含有補(bǔ)骨脂的壯骨關(guān)節(jié)丸可導(dǎo)致肝損傷。因此，白鮮皮肝損傷風(fēng)險(xiǎn)值得做深入的研究，并且可關(guān)注補(bǔ)骨脂素等成分致肝損傷風(fēng)險(xiǎn)的研究。

臨床中并非所有人服用后均產(chǎn)生肝損傷，表明白鮮皮所致肝損傷可能與服用者的特異質(zhì)有關(guān)。然而至今并沒有針對(duì)白鮮皮致肝損傷的流行病學(xué)調(diào)研，對(duì)白鮮皮致病的發(fā)生因素以及易感性等都缺乏研究。經(jīng)檢索，本文是首例單獨(dú)服用白鮮皮導(dǎo)致肝損傷的典型病例報(bào)道，通過對(duì)該患者服用藥物的系統(tǒng)排查與檢測，最終確定該病例為白鮮皮導(dǎo)致肝損傷，但仍需盡快在臨床和實(shí)驗(yàn)室開展對(duì)白鮮皮的深入研究，為后續(xù)研究白鮮皮肝損傷風(fēng)險(xiǎn)提供直接臨床病例證據(jù)。

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[責(zé)任編輯 曹陽陽]