中山地區(qū)粉塵螨滴劑舌下含服治療小年齡及多重過敏的變應(yīng)性鼻炎患者的效果及安全性

劉翔騰　王桂蘭　容嘉妍　黃娟　黃東明　林嘉鏢　林漢煉　王冰潔++楊賽

【摘要】 目的：評(píng)估粉塵螨滴劑舌下特異性免疫治療（sublingual immunotherapy，SLIT）對(duì)小年齡及多重過敏的變應(yīng)性鼻炎患者的療效及安全性。方法：回顧分析130例接受粉塵螨滴劑SLIT治療2年且隨訪資料完整的變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）患者資料。根據(jù)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清特異性過敏原檢測(cè)，按照是否單純塵螨（粉塵螨或/和屋塵螨）過敏分為單一過敏組及多重過敏組，按照年齡分為低年齡組（<5歲）、高年齡組（≥5歲），按照患者所在地區(qū)分為城市組、農(nóng)村組，通過不同時(shí)點(diǎn)（治療前，治療后第3、6、12、18、24個(gè)月）鼻炎癥狀評(píng)分（total nasal symptoms score，TNSS）對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果：130例給予舌下含服脫敏治療的變應(yīng)性鼻炎中，滴藥0.5 h內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的有9例，發(fā)生率為6.92%（9/130），治療前、治療后第3、6個(gè)月，單一過敏組TNSS均明顯低于多重過敏組（Z=-5.86、6.692、-5.803，P<0.05），治療后第12個(gè)月開始，兩組TNSS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.804、

-1.030、-0.455，P>0.05）。治療前、治療后第3個(gè)月，低年齡組TNSS均明顯高于高年齡組（Z=-3.225、

-2.955，P<0.05），治療后第6個(gè)月開始，兩組TNSS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-0.159、-0.100、

-0.498、-1.493，P>0.05）。農(nóng)村組和城市組治療前后TNSS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：粉塵螨滴劑舌下脫敏治療對(duì)小年齡及多重過敏的變應(yīng)性鼻炎患者有良好的療效和安全性。

【關(guān)鍵詞】 鼻炎； 變應(yīng)性； 常年性； 脫敏法； 免疫； 投藥； 舌下； 治療結(jié)果

Efficacy and Safety of Sublinguul Immunotherapy in Younger and Polysensitized Patients with Allergic Rhinitis in Zhongshan City/LIU Xiang-teng，WANG Gui-lan，RONG Jia-yan，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（05）：061-064

【Abstract】 Objective：To evaluate the efficacy and safety of sublingual immunotherapy（SLIT） in younger and polysensitized patients with allergic rhinitis.Method：The efficacy of SLIT in 130 patients who were sensitized to house dust mites and treated with Dermatophagoides farinae drops for 2.0 year with complete clinical data were analyzed retrospectively.According to the results of skin prick tests or Detection of serum specific allergen，these patients had been divided into the monoallergen sensitized group and polyallergen sensitized group.And divided into the low age group age（<5 years old ） and high age group（≥5 years old），these patients had been divided into urban group and rural group according to the patient's location.The total nasal symptoms score（TNSS） were evaluated before and 3 months，6 months，12 months，18 months and 24 months after SLIT treatment.Result：There were 9 cases of allergic rhinitis in the treatment of allergic rhinitis，and 130 cases of adverse reactions occurred within half an hour，the incidence rate was 6.92%（9/130）.Before treatment，

3 months，6 months after treatment，TNSS in the monoallergen sensitized group were significantly lower than those in the polyallergen sensitized group（Z=-5.86，6.692，-5.803，P<0.05）.Whereas，there was no significant difference between two groups after 12 months tefer to the TNSS（Z=-0.804，-1.030，-0.455，P>0.05）.Before treatment，3 months after treatment，TNSS were significantly higher in the low age group than those in the high age group（Z=-3.225，-2.955，P<0.05）.After 6 months of treatment，there was no significant difference between two groups（Z=-0.159，-0.100，-0.498，-1.493，P>0.05）.There was no significant difference of TNSS between rural and urban groups before and after treatment（P>0.05）.Conclusion：SLIT with dermatophagoides farinae drops is effective and safe for younger and polysensitized patients with allergic rhinitis.

【Key words】 Rhinitis； Allergic； Perennial； Desensitization； Immunologic； Administration；Sublingual； Treatment outcome

First-authors address：Zhongshan Boai Hospital Affiliated to Southern Medical University，Zhongshan 528403，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.05.015

變應(yīng)性鼻炎（allergic rhinitis，AR）在我國的患病率近30年顯著增加，由最初局部地區(qū)報(bào)告的0.5%左右到現(xiàn)在多地區(qū)報(bào)告的8.0%～21.4%[1]。兒童變應(yīng)性鼻炎患病率也在增加，其中有相當(dāng)一部分患兒可發(fā)展為哮喘[2]。目前惟一針對(duì)病因的治療方法是變應(yīng)原特異性免疫治療，其中舌下免疫治療尚缺乏足夠臨床資料，特別是對(duì)小年齡（<5歲）、多重過敏原過敏的患者，其療效和安全性仍存在爭(zhēng)議。此次研究回顧分析本院2009年至今使用暢迪進(jìn)行脫敏治療的AR患兒，評(píng)價(jià)其在小年齡及多重過敏鼻炎患者中的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年11月-2016年2月到本院就診的符合兒童變應(yīng)性鼻炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]的患者，其中變應(yīng)原皮膚試驗(yàn)粉塵螨均為陽性（++以上），或血清過敏原檢測(cè)有屋塵螨/粉塵螨5級(jí)及5級(jí)以上過敏者718例，明確診斷后給予標(biāo)準(zhǔn)藥物治療及粉塵螨滴劑舌下含服脫敏治療。對(duì)其中完成2年及2年以上脫敏治療且隨訪資料完整的130例AR患兒，其中男75例，女55例，年齡3～14歲，按照是否單純塵螨（粉塵螨和/或屋塵螨）過敏分為單一過敏組84例、多重過敏組46例，按照年齡分為低年齡組（<5歲）36例、高年齡組（≥5）94例，按照地區(qū)分為城市組86、農(nóng)村組44例，通過不同時(shí)點(diǎn)（治療前，治療后第3、6、12、18、24個(gè)月）鼻炎癥狀評(píng)分對(duì)療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.2 試劑及結(jié)果判斷 變應(yīng)原皮膚點(diǎn)測(cè)試驗(yàn)采用丹麥ALK公司提供的14種變應(yīng)原液作點(diǎn)刺皮膚，15 min后觀察結(jié)果，以變應(yīng)原風(fēng)團(tuán)直徑/組胺風(fēng)團(tuán)直徑（SI值）判定點(diǎn)刺結(jié)果。SI=0：陰性；SI<0.5：+；0.5≤SI<1.0：++；1.0≤SI<2.0：+++；SI≥2.0：++++。血清過敏原檢測(cè)采用瑞典法瑪西亞UniCAP系統(tǒng)檢測(cè)血清中sIgE≥5級(jí)。

1.3 治療方法 將粉塵螨滴劑分為5個(gè)濃度，分別為：1號(hào)1 μg/mL，2號(hào)10 μg/mL，3號(hào)100 μg/mL，4號(hào)

333 μg/mL，5號(hào)1000 μg/mL。每日給藥1次，劑量每日遞增，具體如下：4～14歲（包括14周歲）給予粉塵螨滴劑1、2、3號(hào)各1瓶，4號(hào)維持；

15歲以上給予1、2、3、4號(hào)各1瓶，5號(hào)維持。開始3周為遞增量期，第1周從1號(hào)開始，清晨空腹或晚睡前滴于舌下，口含1 min自然吸收，30 min后可進(jìn)食飲水，開始1滴，第2～4天每日遞增

1滴，第5～7天每日遞增2滴。第2、3周服用2號(hào)，3號(hào)，方法同1號(hào)。4～14歲第4周起為維持量期，都用4號(hào)，每日1次，每次3滴，15歲以上第6周起都用5號(hào)為維持量，每日1次，每次2滴。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 采用海口（1997）標(biāo)準(zhǔn)。噴嚏（1次連續(xù)個(gè)數(shù)）：3～9個(gè)為1分，10～14個(gè)為2分，15個(gè)為3分。流涕（每13擤鼻次數(shù)）：4次為1分，5～9次為2分，10次為3分。鼻塞：偶有為1分，介于兩者之間為2分，幾乎全天用口呼吸為3分。鼻癢：間斷為1分，蟻行感但可忍受為2分，蟻行感難忍為3分。治療過程未發(fā)生嚴(yán)重的并發(fā)癥或不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料常用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）描述，兩組癥狀評(píng)分比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)及依從性統(tǒng)計(jì) 130例給予舌下含服脫敏治療的變應(yīng)性鼻炎中，滴藥0.5 h內(nèi)出現(xiàn)不良反應(yīng)的有9例，發(fā)生率為6.92%（9/130），其中皮疹2例、咳嗽3例、困倦2例、頭痛1例、頭暈1例，經(jīng)休息后上述不適均可自行消失，無一例發(fā)生過敏性休克及誘發(fā)哮喘急性發(fā)作。

2.2 單一過敏組和多重過敏組SLIT療效比較 治療前，單一過敏組TNSS低于多重過敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-5.86，P<0.05）；治療后第3、6個(gè)月單一過敏組TNSS低于多重過敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-6.692、-5.803，P<0.05）；治療后第12、18、24個(gè)月，兩組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=

-0.804、-1.030、-0.455，P>0.05）。見表1。

2.3 低年齡組（<5歲）和高年齡組（≥5歲）SLIT療效比較 治療前，低年齡組TNSS略高于高年齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-3.225，P<0.05）；治療后第3個(gè)月低年齡組TNSS仍略高于高年齡組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=-2.955，P<0.05）；治療后第6、12、18、24個(gè)月，兩組TNSS比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（Z=-0.159、-0.100、-0.498、-1.493，P>0.05）。見表2。

2.4 農(nóng)村組和城市組SLIT療效比較 農(nóng)村組和城市組治療前、治療后2年內(nèi)（治療后第3、6、12、18、24個(gè)月）TNSS比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

變應(yīng)性鼻炎是機(jī)體暴露于變應(yīng)原所致的鼻粘膜非感染性慢性炎性疾病。關(guān)于SLIT的免疫學(xué)機(jī)制目前認(rèn)為：持續(xù)用變應(yīng)原治療建立外周T細(xì)胞的特異性無反應(yīng)性T細(xì)胞，使其增殖和細(xì)胞因子活性受到抑制。在成功的免疫治療中，無反應(yīng)性T細(xì)胞受微環(huán)境中白細(xì)胞介素（IL）2和/或IL-5的影響而恢復(fù)產(chǎn)生Th1細(xì)胞因子1、干擾素，抑制Th2細(xì)胞因子IL4、IL-5[4-6]。

本研究結(jié)果顯示，粉塵螨滴劑舌下脫敏治療安全性良好。近年來舌下特異性免疫治療被認(rèn)為是更安全的治療方法[7]，目前為止尚無過敏性休克的病例報(bào)道[8]。國外文獻(xiàn)[9]報(bào)道最常見的不良反應(yīng)是服藥后口和舌下發(fā)癢、胃腸道不適，也有報(bào)道出現(xiàn)頭痛、便秘或蕁麻疹，這些不良反應(yīng)大多在治療初始階段出現(xiàn)，一般無需藥物治療即可自行緩解。因?yàn)榭谇粌?nèi)僅有極少炎癥細(xì)胞（肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞）且局限于肌肉組織中，不容易引起全身不良反應(yīng)，這解釋了舌下免疫治療其良好的安全性[10]。

臨床上，大部分塵螨過敏患者的SPT結(jié)果和血清sIgE檢驗(yàn)會(huì)同時(shí)對(duì)粉塵螨和屋塵螨呈陽性[11]。可能原因是這兩種塵螨變應(yīng)原蛋白的同源性高達(dá)80%以上，產(chǎn)生了IgE抗體的交叉反應(yīng)[12]。使用單一粉塵螨制劑進(jìn)行免疫治療，不僅可以治療粉塵螨引起的過敏反應(yīng)，同時(shí)也可以治療由屋塵螨引起的過敏反應(yīng)[13]。因此在本研究中，筆者將兩者作為同一過敏原來考慮。Ciprandi等[14]對(duì)AR患者中單一過敏與多重過敏的情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，多重過敏的AR患者在臨床上常常鼻部癥狀更嚴(yán)重。本研究結(jié)果顯示，治療前，多重過敏組治療前鼻炎癥狀評(píng)分明顯高于單一過敏組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。本研究還發(fā)現(xiàn)，單一過敏組脫敏治療后第3、6個(gè)月的療效優(yōu)于同期多重過敏組（P<0.05），但從第12個(gè)月開始，兩組評(píng)分比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與國內(nèi)外文獻(xiàn)[15-16]報(bào)道一致。由此可以推測(cè)，只要通過足夠長時(shí)間（通常為1年）的粉塵螨滴劑舌下脫敏治療，多重過敏鼻炎患者的最終療效與單一過敏鼻炎患者是一致的。

文獻(xiàn)[17]報(bào)道花粉滴劑舌下含服脫敏治療的鼻炎患者的最小年齡是3歲，但是粉塵螨滴劑舌下含服脫敏治療在5歲以下的鼻炎患者中的療效和安全性鮮有報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，低年齡組患兒在治療前、治療后第3個(gè)月鼻炎癥狀評(píng)分均高于高年齡組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），而治療后第6個(gè)月開始至治療后2年，兩組鼻炎癥狀評(píng)分基本相同，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），這與崔瓏等[18]報(bào)道的基本一致，考慮可能原因?yàn)榈湍挲g組患兒Th1/Th2細(xì)胞因子失衡更加嚴(yán)重所致，但仍有待進(jìn)一步研究。

本研究結(jié)果還表明，來自城市與農(nóng)村的鼻炎患兒，治療前后不同時(shí)點(diǎn)鼻炎癥狀評(píng)分無明顯差異（P>0.05），考慮可能原因?yàn)橹榻堑貐^(qū)，經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，城鄉(xiāng)基本相鄰、交流密切，城市與農(nóng)村在社會(huì)、家庭環(huán)境、父母知識(shí)文化水平等方面已相差不大有關(guān)。但此次研究對(duì)象僅限于在本院行舌下脫敏治療的鼻炎患兒，故不能說明鼻炎的發(fā)病率、癥狀等方面無城鄉(xiāng)差異。

在2010年全國流行病學(xué)調(diào)查中，中山市城區(qū)兒童哮喘患病率為1.73%[19]，而鼻炎與哮喘是同一氣道、同一疾病，哮喘的患兒常常合并鼻炎，而鼻炎可發(fā)展成為哮喘。舌下脫敏治療安全性好，依從性高，多重過敏原過敏或年齡較小（<5歲）的患兒鼻炎癥狀相對(duì)較重，治療后癥狀緩解較慢，但最終療效與單一過敏組、年齡較大組（≥5歲）療效相同，治療療效無城鄉(xiāng)差異，故粉塵螨滴劑舌下脫敏療法臨床上值得推廣。

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（收稿日期：2016-12-01） （本文編輯：程旭然）