JNK信號(hào)通路及其研究進(jìn)展

許雪梅 玄云澤

延邊大學(xué) 133000

JNK信號(hào)通路及其研究進(jìn)展

許雪梅 玄云澤通訊作者

延邊大學(xué) 133000

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是MAPK通路之一，參與細(xì)胞的增殖與分化、細(xì)胞形態(tài)維持、細(xì)胞骨架構(gòu)建、細(xì)胞凋亡和細(xì)胞惡變等多種生物學(xué)反應(yīng)。本文將對(duì)JNK信號(hào)通路，JNK與癌癥及其他疾病的關(guān)系做描述。

自21世紀(jì)以來(lái)蛋白激酶已成為重要的研究目標(biāo)之一，且許多激酶抑制劑用于腫瘤的臨床治療當(dāng)中。蛋白激酶的作用是將氨基酸殘基轉(zhuǎn)移到ATP末端磷酸基中使其磷酸化、自行磷酸化或被其他激酶磷酸化而激活。MAPK是廣泛存在于哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中的蛋白激酶，是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶家族[1]。MAPK是三級(jí)激酶級(jí)聯(lián)的方式而進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，MPKKK被有絲分裂原刺激而激活，其磷酸化而激活MAPKK，MAPKK激酶再激活MAPK，再轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)[2]。MAPKs由三個(gè)通路組成：分別是ERKs，p38，JNKs，參與復(fù)雜的生物活動(dòng)[2]。

c-Jun氨基末端激酶（JNK）是絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）家族中重要的通路之一，JNK被不同的細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)刺激而激活，如致癌基因、飲食、肥胖、酒精、輻射等，參與癌癥細(xì)胞的活動(dòng)，通過(guò)對(duì)致癌物的持續(xù)性的轉(zhuǎn)錄和非轉(zhuǎn)錄依賴機(jī)制，參與細(xì)胞增殖、生存、轉(zhuǎn)移、炎癥、遷移和抑制細(xì)胞凋亡。

JNK通路簡(jiǎn)介

JNK由三個(gè)基因編碼組成，JNK1和JNK2在各種細(xì)胞組織中表達(dá)，JNK3主要在腦、心和睪丸中表達(dá)[3]。JNK可以被MKK4和MKK7雙特異性蛋白激酶激活，均能同時(shí)磷酸化JNK的蘇氨酸183和酪氨酸185位點(diǎn)，但MKK4優(yōu)先磷酸化酪氨酸，而MKK7則是優(yōu)先磷酸化蘇氨酸[2]。JNKs磷酸化，激活了一些細(xì)胞核內(nèi)的蛋白，包括轉(zhuǎn)錄因子AP-1，亦作為JNK的下游底物，是由c-Fos和c-Jun組成的異二聚體，激活轉(zhuǎn)錄因子ATF-2、c-Myc、p53、Elk1、NFAT，以及位于線粒體內(nèi)的細(xì)胞凋亡相關(guān)基因Bcl-2[3]，控制一系列核基因的表達(dá)及轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)下游凋亡相關(guān)靶基因的轉(zhuǎn)錄和凋亡蛋白的表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞反應(yīng)的多樣性、如增殖、分化、凋亡和生存。

JNK抑制劑可以分為兩類，ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑和ATP非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，特異性JNK抑制劑在多種疾病的動(dòng)物研究中取得的成果。SP600125，是一種發(fā)現(xiàn)最早和使用最多的ATP競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，其在小鼠帕金森病模型中應(yīng)用中是有效的[4]。

JNK與癌癥

日前有很多研究結(jié)果表明，在癌癥患者當(dāng)中發(fā)現(xiàn)許多癌細(xì)胞中存在JNKs的異常表達(dá)和激活[5]。Smeal T[6]等研究發(fā)現(xiàn)早期改變致癌基因的相關(guān)實(shí)驗(yàn)，如Ras，c-fos，Met and Bcr-Abl，證明JNK信號(hào)通路與癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有關(guān)。Eferl R，Min L等[7，8]研究表明，c-Jun，JNK通路的下游底物，與肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移有關(guān)。Nateri AS[9]等研究腸道癌的小鼠實(shí)驗(yàn)，表明c-Jun 的致癌性取決于是否被JNK磷酸化，改換JNK磷酸化的位點(diǎn)或者敲除c-Jun基因時(shí)，未被激活的非磷酸化的小鼠表現(xiàn)為c-Jun的突變形式，變?yōu)楦『透俚南⑷?，并且延長(zhǎng)了小鼠的壽命，意味著JNK有致癌性。與上述觀點(diǎn)一致的是，在多種癌癥細(xì)胞及組織中發(fā)現(xiàn)高表達(dá)的JNK蛋白[10-12]，消耗JNK信號(hào)通路底物可以抑制組織的特異性，從而抑制細(xì)胞癌變[5]。Chromik，Ke等[13，14]研究描述了JNK2動(dòng)物模型中的致癌作用。此外，小鼠皮膚癌模型中敲除基因DMBA和TPA，無(wú)JNK1的小鼠模型與正常小鼠相比，表現(xiàn)出更多的乳頭狀瘤而非癌癥，證明JNK1對(duì)癌變有負(fù)調(diào)節(jié)作用[15]。

JNK與其他疾病

許多研究表明，JNK在神經(jīng)退行性疾病、代謝性疾病、炎癥中起重要作用。敲除鼠模型基因?qū)嶒?yàn)中證明，敲除JNK1和JNK2的模型的小鼠不能抵抗，敲除JNK3的模型能夠抵抗癲癇[16]。在小鼠缺血再灌注模型中，腦缺血激活JNK，Caspase激活增加，誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞的凋亡，對(duì)缺血的耐受性更好[17]。JNK在慢性炎癥中的作用與其下游物質(zhì)有關(guān)，如：ATF-2，AP-1，這些都是參與和調(diào)控炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)，在敲除鼠模型中與炎癥相關(guān)的基因試驗(yàn)中被證實(shí)。

綜上所述，JNK信號(hào)通路功能失調(diào)，可能造成缺血再灌注損傷、慢性炎癥、神經(jīng)退行性病變、代謝性疾病、糖尿病和腫瘤等多種疾病，JNK作為治療這些疾病的一個(gè)重要靶點(diǎn)。多項(xiàng)研究表明JNK在各種疾病中的應(yīng)用及可能的作用機(jī)制，并取得了一定的成果。進(jìn)一步研究JNK的調(diào)控機(jī)制具有非常高的研究?jī)r(jià)值及必要性，為抗腫瘤研究提供依據(jù)，為抗腫瘤藥物的研發(fā)提供依據(jù)，從而提高生命質(zhì)量。

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