射頻消融聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療表皮生長因子受體突變非小細胞肺癌的臨床價值

劉寶東， 胡 牧， 劉 磊， 錢 坤， 李元博

在過去的十余年，微創(chuàng)和精準兩大理念徹底改變了肺癌診治的面貌［1］。在微創(chuàng)治療領域中，主要用于早期非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的治愈性消融和中晚期NSCLC的姑息性消融［2-3］。同時，以表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）為代表的肺癌個體化治療得到了臨床證據(jù)的充分支持，對改善腫瘤患者無進展生存期（PFS）和生活質(zhì)量具有重要臨床意義。

有報道肺部腫瘤經(jīng)過RFA和后續(xù)的EGFRTKIs或化療后，局部控制率為89.3%［4］。提示在今后臨床工作中，只要基因檢測結果允許，可以對EGFR敏感突變的患者在口服EGFR-TKIs的同時進行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”，以便提高腫瘤的局部控制率。本文回顧性分析了EGFR-TKIs同期聯(lián)合RFA治療EGFR突變NSCLC的臨床消融價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集了首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科收治的不能手術的初治NSCLC患者。入組對象：①高齡（＞65歲）、心肺功能差、拒絕手術或其它局部治療如放療；②經(jīng)病理學證實為NSCLC；③腫瘤大小2～5 cm；④無嚴重合并癥者；⑤ECOG評分0～2；⑥基因檢測：采用蝎形探針擴增阻滯突變系統(tǒng)法（scorpion amplification refractory mutation system，scorpion ARMS）檢測或二代測序（next-generation sequencing，NGS）發(fā)現(xiàn) EGFR 敏感突變。

1.2 方法

1.2.1 RFA 術前檢查包括血常規(guī)、肝腎功能、凝血指標、腫瘤標志物、胸部CT、腹部B超、骨掃描、頭顱核磁或全身PET、肺功能、心電圖等，以明確患者的一般狀況、分期等。經(jīng)患者本人和家屬簽署知情同意書。射頻電極穿刺過程采用“四步穿刺進針法”［5］，根據(jù)腫瘤的位置，射頻電極盡可能超過腫瘤邊緣外0.5～1 cm組織，以便達到完全消融。消融結束后再次CT全胸掃描，觀察腫瘤及周圍組織結構變化和有無氣胸、出血等并發(fā)癥。確定無異常后，患者平臥病床送回病房靜臥2 h。針對術后可能出現(xiàn)的發(fā)熱、咯痰帶血等癥狀，給予預防性抗生素和止血等對癥處理。

1.2.2 EGFR-TKIs治療 RFA后，根據(jù)基因檢測結果選擇口服EGFR-TKIs（包括吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔?，注意防治藥物不良反應。

1.2.3 隨訪 所有患者在RFA后4周左右復查胸部CT，并以此為基線，以后每3個月復查胸部CT，與基線CT比較。近期療效根據(jù)改良實體腫瘤療效評價標準（mRECIST）評價［6］，包括完全消融、不完全消融和局部進展三分類?？诜﨓GFR-TKIs耐藥后緩慢進展或局部進展者可再次消融，并繼續(xù)口服原EGFR-TKIs或改用化療。遠期療效包括觀察腫瘤PFS 和總生存（OS）。

1.3 統(tǒng)計分析

采用SPSS22.0軟件包處理，生存分析采用Kaplan-Meier分析和log-rank檢驗。

2 結果

2009年6月—2016年9月首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科收治的67例NSCLC患者入組。男31例，女36例，年齡40～87歲，中位年齡68歲。右肺42例（右上肺25例，右中葉2例，右下葉15例），左肺25例（左上肺13例，左下葉12例）。Ⅰ期5例，Ⅱ期2例，Ⅲ期11例，Ⅳ期49例。病理學檢查包括氣管鏡2例，經(jīng)胸穿刺活檢（transthoracic needle aspiration，TTNA）58例，開胸探查 1例，胸腔鏡胸膜或心包活檢4例，淋巴結活檢2例，組織學類型包括腺癌59例，鱗癌6例，腺鱗癌2例。所有患者檢測EGFR基因均有敏感突變，包括19外顯子缺失突變35例，21外顯子L858R點突變30例，18外顯子G719突變1例，20外顯子INS突變2例（其中1例患者同時存在21外顯子L858R點突變和20外顯子INS突變）。31例患者接受吉非替尼（gefitinib）治療（250 mg，每日1次），9例患者接受厄洛替尼（erlotinib）治療（150 mg，每日 1 次），27 例接受埃克替尼（icotinib）治療（125 mg，每日 3 次）。

接受RFA的肺部腫瘤平均大?。?.76±1.52）cm（1.50～9.00 cm）；71個腫瘤，71次消融， 平均達到靶溫度的時間（2.0±1.6） min（1.4～12.0 min）消融時間平均（22.0±7.9） min（11.50～51.00 min）。 所有患者無圍術期死亡，54例消融過程順利；13例存在并發(fā)癥（包括1例斷針，1例惡心嘔吐，2例胸痛，3例肺內(nèi)出血，2例胸腔內(nèi)出血，7例消融后氣胸，其中3例需要胸腔閉式引流。部分患者同時合并有幾種上述并發(fā)癥）。

隨診截止至2017年9月9日，隨訪3～87個月，平均隨訪21.9個月。隨訪過程中49例無復發(fā)轉(zhuǎn)移者繼續(xù)口服原EGFR-TKIs治療；13例因肺原發(fā)灶局部進展而再次消融，其中4例進行2次消融，術后繼續(xù)口服靶向藥物治療或改用化療，局部進展率為 19.4%（13/67），局部進展時間平均（18.09±14.79）個月（95%CI：14.94～22.00）；其余 5 例全身進展者死亡或改用化療。平均PFS為（33.98±5.00）（95%CI：24.17～43.78）個月，平均 OS 為（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）個月（見圖 1）。

圖1 RFA聯(lián)合EGFR-TKIs治療NSCLC的PFS和OS

RFA聯(lián)合不同EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼、?？颂婺幔┲委烴SCLC的平均PFS分別為（36.1±6.5）（95%CI：23.2～48.9）個月、（17.0±3.4）（95%CI：10.2～23.7）個月和（29.3±4.5）（95%CI：20.5～38.1）個月，中位 PFS 為（31.0±5.8）（95%CI：19.6～42.4）個月、（15.0±2.3）（95%CI：10.5～19.5）個月和（22.0±10.3）（95%CI：1.9～42.1）個月，Log Rank（Mantel-Cox）檢驗 χ2＝0.542，P＝0.763。 平均 OS 分別為（40.2±5.7）（95%CI：29.1～51.3）個月、（17.0±3.2）（95%CI：10.7～23.4）個月和（36.04±4.20）（95%CI：27.80～44.28）個月，中位 OS 分別為（35.0±4.0）（95%CI：27.2～42.8）個月、（15.0±1.6）（95%CI：11.9～18.1）個月和（41.0±5.7）（95%CI：29.9～52.1）個月，Log Rank（Mantel-Cox）檢驗 χ2＝3.841，P＝0.147（見圖 2）。

圖2 RFA聯(lián)合不同EGFR-TKIs治療NSCLC的PFS和OS

3 討論

在NSCLC中，28%為早期肺癌（即Ⅰ期肺癌，T1-2aN0M0），其余 72%為中晚期肺癌［7］。 腫瘤消融治療主要用于早期NSCLC的治愈性消融和中晚期NSCLC 的姑息性消融［2］。Liu 等［8］回顧性研究了 RFA治療29例Ⅰ期NSCLC（ⅠA期14例，ⅠB期15例）的長期隨訪結果，腫瘤平均直徑2.9 cm（1.5～4.8），平均隨訪25個月，平均局部復發(fā)時間24個月；中位OS和腫瘤特異性生存時間分別為57個月和63個月；1、3、5年的OS分別為90.5%、76.4%、65.5%，1、3、5年的腫瘤特異性生存率分別為95.2%、86.6%、74.2%。ⅠA期和ⅠB期生存率1年為87.5%和92.3%，2年87.5%和73.4%，3年87.5%和58.7%（P＝0.596）， 平均生存時間分別為65個月（95%CI 51～79）和55個月（95%CI 38～71），兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.596）。 Yang等［9］回顧性分析了 CT 引導下MWA 治療47例早期NSCLC，平均隨訪30個月，復發(fā)的中位時間為45.5個月。

近年來基因檢測指導下的個體化治療已經(jīng)成為晚期NSCLC的標準治療模式：推薦對晚期肺癌患者做EGFR基因檢測，如果存在EGFR基因突變，優(yōu)選選擇EGFR-TKIs治療。EGFR敏感突變的NSCLC患者能夠從EGFR-TKIs的治療中獲益，在PFS顯著優(yōu)于化療。多項Ⅲ期臨床研究證實，EGFRTKIs已經(jīng)成為針對中晚期肺癌敏感突變?nèi)巳旱囊痪€治療首選［10-15］。

有研究顯示：RFA后的肺部腫瘤局部控制率為89.3%，EGFR-TKIs治療 PFS為 13個月，RFA后PFS為24個月，可以看出，RFA聯(lián)合后續(xù)治療（EGFR-TKIs或化療）的局部控制率明顯高于單獨應用EGFR-TKIs［4］。本研究對EGFR敏感突變的初治NSCLC患者口服EGFR-TKIs的同時進行RFA，即“分子靶向”+“物理靶向”治療。無圍術期死亡，并發(fā)癥發(fā)生率18.3%（13/71），其中嚴重并發(fā)癥（需要胸腔閉式引流的氣胸3例）發(fā)生率4.2%（3/71），輕微并發(fā)癥發(fā)生率為14.1%（10/71），與以往報道結果類似［16］，說明RFA操作安全。本組67例患者均屬敏感突變，RFA聯(lián)合EGFR-TKIs治療的腫瘤局部控制率為80.60%，平均PFS為34個月，平均OS為36個月，說明RFA聯(lián)合EGFR-TKIs治療NSCLC的有效性，即射頻消融提高了EGFR-TKIs的腫瘤局部控制率。本文也比較了聯(lián)合不同EGFR-TKIs治療NSCLC的PFS和OS，盡管吉非替尼和?？颂婺嶂委熃M優(yōu)于厄洛替尼治療組，但是沒有統(tǒng)計學差異。

總之，針對EGFR敏感突變的NSCLC患者，RFA聯(lián)合EGFR-TKIs可提高局部控制率，并延長腫瘤 PFS和 OS。