腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

古巧燕， 張 軍

1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，陜西 延安 716000； 2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

腸易激綜合征發(fā)病機(jī)制研究新進(jìn)展

古巧燕1， 張 軍2

1.延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化科，陜西 延安 716000； 2.西安交通大學(xué)第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是功能性胃腸疾病的一種，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量，有效控制IBS是一個(gè)全世界面臨的醫(yī)療衛(wèi)生保健問(wèn)題，但其發(fā)病原因和機(jī)制尚未完全明確，其發(fā)病涉及多種復(fù)雜因素的相互作用，本文就IBS發(fā)病機(jī)制方面的研究新進(jìn)展作一概述。

腸易激綜合征；發(fā)病機(jī)制；研究進(jìn)展

腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一種最常見(jiàn)的功能性腸道疾病，臨床表現(xiàn)為持續(xù)或間歇加重的腹痛、腹脹、腹瀉、便秘等腸道功能紊亂的癥狀，同時(shí)又缺乏腸道生化學(xué)和形態(tài)學(xué)改變[1]。世界范圍內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查資料顯示，IBS是一種世界范圍的發(fā)病率較高的疾病，一般發(fā)病率為10%～20%，以中青年女性發(fā)病率較高，隨著世界人們生活競(jìng)爭(zhēng)壓力加大，IBS的發(fā)病率在全世界范圍內(nèi)也逐漸升高，使患者的身心健康受到很大危害，一方面給患者造成嚴(yán)重的痛苦，影響其生活質(zhì)量，導(dǎo)致工作效率、學(xué)習(xí)能力下降，另一方面導(dǎo)致國(guó)家衛(wèi)生醫(yī)療保健成本增加，消耗大量醫(yī)療資源，可見(jiàn)，有效控制IBS是一個(gè)全世界面臨的醫(yī)療衛(wèi)生保健問(wèn)題。雖然人們不斷從各方面深入對(duì)IBS的研究，但是其發(fā)病原因和機(jī)制尚未完全明確，其發(fā)病涉及腦-腸軸中多種復(fù)雜因素的相互作用，具體參與機(jī)制如下。

1 胃腸動(dòng)力異常

胃腸動(dòng)力的研究是IBS研究領(lǐng)域中最早和最多的一個(gè)研究方向，各種研究從不同的角度已經(jīng)證實(shí)了IBS動(dòng)物模型和IBS患者都普遍存在胃腸動(dòng)力異常，其涉及到全消化道，故IBS也是一種全消化道動(dòng)力障礙性疾病，其動(dòng)力異常一般表現(xiàn)為消化道對(duì)各種生理刺激、非生理異常刺激出現(xiàn)胃腸道動(dòng)力過(guò)度反應(yīng)，且容易反復(fù)發(fā)作；具體表現(xiàn)如食管會(huì)出現(xiàn)不同節(jié)段括約肌壓力改變，食管體部同步性收縮強(qiáng)度、頻率異常，食管內(nèi)環(huán)境pH值異常；胃會(huì)出現(xiàn)排空延遲，容受性舒張異常，胃竇運(yùn)動(dòng)節(jié)律改變，胃平滑肌電活動(dòng)異常；小腸會(huì)出現(xiàn)群集性收縮、消化間期移行性復(fù)合運(yùn)動(dòng)、時(shí)相性收縮的振幅及頻率異常，物質(zhì)傳輸時(shí)間改變；膽囊也會(huì)出現(xiàn)收縮異常，膽汁排泄紊亂；此外結(jié)腸運(yùn)動(dòng)障礙最為顯著，多表現(xiàn)為結(jié)腸平滑肌收縮頻率、收縮振幅、最大振幅、振幅指數(shù)、胃結(jié)腸反射等異常，其中腹瀉型IBS多表現(xiàn)為高振幅收縮波明顯增多，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的速度頻率加快，便秘型IBS多表現(xiàn)為高振幅收縮波明顯減少，小腸轉(zhuǎn)運(yùn)物質(zhì)的速度頻率變慢。BLOMHOFF等[2]通過(guò)對(duì)IBS患者人體研究發(fā)現(xiàn),IBS患者遇到不良情感刺激后,其直腸張力明顯較正常人群升高；通過(guò)對(duì)IBS患者和健康人群結(jié)腸動(dòng)力區(qū)別觀察，發(fā)現(xiàn)IBS患者反映腸道動(dòng)力指標(biāo)的均值及峰值明顯高于健康人群[3]；DARVISH-DAMAVANDI等[4]從治療的角度研究發(fā)現(xiàn),解痙劑可以明顯有效地緩解IBS患者由于胃腸動(dòng)力紊亂誘發(fā)的各種不適癥狀，提示IBS癥狀的出現(xiàn)與胃腸道肌肉收縮運(yùn)動(dòng)異常導(dǎo)致的動(dòng)力變化有關(guān)。

2 內(nèi)臟高敏感性

內(nèi)臟高敏感性被認(rèn)為是IBS的生物學(xué)標(biāo)志，內(nèi)臟高敏感性即內(nèi)臟組織對(duì)各種刺激的感受性出現(xiàn)明顯增強(qiáng)，往往表現(xiàn)為引起疼痛等各種感受反應(yīng)的容量或壓力刺激閾值降低；對(duì)一定強(qiáng)度，尤其是生理強(qiáng)度刺激出現(xiàn)疼痛等過(guò)度反應(yīng)，多呈多部位性發(fā)生，全消化道彌漫性分布，在應(yīng)激情況下表現(xiàn)尤為突出。不同臨床類型IBS患者內(nèi)臟敏感性異常程度、部位等各方面特征均不同，內(nèi)臟高敏感可以發(fā)生在IBS患者外周感受器腸道、腦-腸軸信號(hào)傳導(dǎo)途中、脊髓、腦等不同水平系統(tǒng)，其中在外周水平，內(nèi)臟高敏感受到很多機(jī)制的調(diào)控，如腸道肥大細(xì)胞、嗜鉻細(xì)胞可以釋放不同介質(zhì)致敏傳導(dǎo)神經(jīng)纖維，通過(guò)引起腸黏膜通透性改變、腸道菌群紊亂等異常反應(yīng)參與外周內(nèi)臟高敏感機(jī)制調(diào)控；在中樞水平的調(diào)控方面，研究[5]顯示，精神神經(jīng)疾病的發(fā)生、腦-腸軸的紊亂、腦結(jié)構(gòu)和功能的異常改變等均參與中樞水平內(nèi)臟高敏感的發(fā)生、調(diào)控。內(nèi)臟高敏感可能的形成機(jī)制包括[6]：(1)內(nèi)臟感覺(jué)傳入神經(jīng)纖維興奮閾值異常、傳入神經(jīng)元可塑性發(fā)生改變、傳入神經(jīng)纖維離子通道異常激活等，一方面?zhèn)魅肷窠?jīng)纖維自發(fā)性活動(dòng)增強(qiáng)，使傷害性感覺(jué)持續(xù)傳入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)收獲過(guò)多的傷害性刺激感受，另一方面?zhèn)魅肷窠?jīng)纖維感受刺激的閾值降低，導(dǎo)致正常的刺激介入仍然會(huì)引起傳入神經(jīng)纖維出現(xiàn)感受過(guò)度的反應(yīng)，導(dǎo)致過(guò)度的不良信號(hào)產(chǎn)生最終到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)；(2)脊髓神經(jīng)元興奮性增加，由于外周刺激的持續(xù)性致敏，脊髓神經(jīng)元會(huì)出現(xiàn)持續(xù)性反應(yīng)，釋放過(guò)多的生物活性物質(zhì)，導(dǎo)致后角神經(jīng)元出現(xiàn)興奮過(guò)度，進(jìn)而傳導(dǎo)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)的刺激信號(hào)過(guò)度增加，導(dǎo)致異常的感覺(jué)反應(yīng)；(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感知功能適應(yīng)性改變，中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)持續(xù)的生理與非生理刺激做出異常的應(yīng)答，多表現(xiàn)為下丘腦、垂體對(duì)刺激反應(yīng)增強(qiáng)，對(duì)異常上傳刺激信號(hào)的異常應(yīng)答最終可以導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)下行性抑制調(diào)控異常。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[7]發(fā)現(xiàn)，IBS模型大鼠內(nèi)臟痛覺(jué)感受閾值明顯降低，內(nèi)臟傳入神經(jīng)元興奮性明顯升高；研究通過(guò)給予IBS模型小鼠腸腔注射高滲性鹽水，發(fā)現(xiàn)小鼠腸腔內(nèi)滲透壓升高可以使內(nèi)臟運(yùn)動(dòng)反射出現(xiàn)過(guò)度反應(yīng)。WILDER-SMITH等[8]通過(guò)對(duì)女性IBS患者消化道不同部位進(jìn)行冷刺激，觀察其受刺激后的反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)IBS患者受到異位冷刺激時(shí)，直腸出現(xiàn)疼痛的強(qiáng)度明顯高于非IBS患者。有研究[9]通過(guò)水囊擴(kuò)張來(lái)評(píng)估IBS患者的直腸容積，發(fā)現(xiàn)IBS患者直腸擴(kuò)張的感覺(jué)閾值較正常人群明顯降低，同時(shí)發(fā)現(xiàn)他們出現(xiàn)直腸緊迫感的感覺(jué)閾值也明顯降低，傷害性刺激造成IBS患者出現(xiàn)疼痛等不適的情況也更顯著。研究[10]顯示，IBS患者進(jìn)行痛性或無(wú)痛性直腸擴(kuò)張時(shí)，發(fā)現(xiàn)較低閾值的擴(kuò)張可以引起IBS患者的不適癥狀。

3 腦-腸軸功能異常

在正常生理情況下，腦-腸軸可以從不同的水平通過(guò)多個(gè)信號(hào)通路參與胃腸道運(yùn)動(dòng)、分泌、免疫等各方面的調(diào)控，研究[11]顯示，腦-腸軸不同水平調(diào)控的異常，都可以導(dǎo)致IBS的發(fā)生，如腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成異常，引起胃腸運(yùn)動(dòng)異常；自主神經(jīng)活動(dòng)異常通過(guò)刺激肥大細(xì)胞，釋放異常活性物質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)臟感覺(jué)過(guò)敏。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[12]顯示，IBS動(dòng)物模型受到應(yīng)激刺激后，發(fā)現(xiàn)結(jié)腸對(duì)膨脹刺激的反應(yīng)明顯增強(qiáng)；研究顯示，IBS內(nèi)臟高敏感小鼠腦-腸軸通路中有約500多種基因蛋白的表達(dá)異常。IBS患者給予直腸擴(kuò)張后，大腦多個(gè)區(qū)域均會(huì)出現(xiàn)不同程度活化增強(qiáng)或減弱的反應(yīng)，這些實(shí)驗(yàn)證據(jù)都從不同角度證實(shí)了IBS發(fā)生、發(fā)展與腦-腸軸密切相關(guān)。

4 腸道感染、炎癥與菌群失調(diào)

有研究[13]認(rèn)為，腸道感染炎癥常常是IBS發(fā)病的誘發(fā)因素，且多數(shù)IBS患者腸道菌群改變現(xiàn)象也較為普遍。研究[13]顯示，急性細(xì)菌性胃腸炎感染后人群會(huì)不同幾率地最終發(fā)展成為IBS，有腸道感染史人群較無(wú)腸道感染史人群發(fā)生IBS幾率明顯升高；有研究[14]顯示，IBS與炎癥性腸病有明確相關(guān)性。通過(guò)不同試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者小腸內(nèi)存在細(xì)菌過(guò)度生長(zhǎng)現(xiàn)象，與健康對(duì)照組比較幾率為4%～78%[15]。炎癥、感染、微生物導(dǎo)致IBS的機(jī)制不完全明確，可能相關(guān)的環(huán)節(jié)有：改變正常寄生菌破壞腸道黏膜屏障完整性，通過(guò)改變腸黏膜結(jié)構(gòu)蛋白表達(dá)，增強(qiáng)腸黏膜通透性；促進(jìn)炎癥因子釋放和炎癥細(xì)胞活化，直接破壞腸道黏膜屏障，激活腸道、血液免疫系統(tǒng)；通過(guò)微生物與宿主的互相作用調(diào)控局部和全身免疫系統(tǒng)反應(yīng)；影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致腦-腸軸失調(diào)；改變消化道菌群可以引起正常菌群相關(guān)的細(xì)胞因子釋放，導(dǎo)致腸道異常變化；炎癥引起胃腸反射亢進(jìn)，從而激活內(nèi)臟感覺(jué)系統(tǒng)，導(dǎo)致內(nèi)臟敏感性升高；細(xì)菌感染引起CRF釋放增加，CRF對(duì)消化道動(dòng)力、分泌功能產(chǎn)生持續(xù)的異常影響[16]。治療方面的研究也顯示了炎癥、菌群與IBS有相關(guān)性：DISTRUTTI等[17]通過(guò)給予內(nèi)臟高敏感大鼠模型口服益生菌實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)模型大鼠內(nèi)臟敏感性明顯降低；同樣，不同人體試驗(yàn)證明給予IBS患者補(bǔ)充雙歧桿菌，可以改善不適癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[18]；一個(gè)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)結(jié)果也顯示，不同組合的乳酸菌較安慰劑可以更明顯地提高IBS患者的生活質(zhì)量[19]。研究從抗菌治療的角度也證實(shí)了IBS與腸道炎癥有相關(guān)性：兩個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)得出結(jié)果，予IBS患者服用利福昔明，550 mg/次，3次/d，連續(xù)2周，發(fā)現(xiàn)IBS患者腹脹等不適癥狀明顯改善，隨后有試驗(yàn)隨訪利福昔明治療IBS的不良反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)發(fā)生率很低，再治療的有效率仍然高于安慰劑組[20]；SOLDI等[21]的研究也得出了利福昔明治療IBS有效的結(jié)論?？梢?jiàn)很多臨床和基礎(chǔ)的研究證據(jù)從不同角度證實(shí)了IBS與腸道感染、炎癥、菌群之間存在復(fù)雜的密切相關(guān)性[22]。

5 精神心理社會(huì)因素

IBS患者常伴隨著神經(jīng)、精神癥狀，如失眠、煩躁、易怒、緊張、多疑等，可見(jiàn)IBS發(fā)生與精神心理社會(huì)因素密切相關(guān)。流行病學(xué)調(diào)查顯示，經(jīng)歷過(guò)生活應(yīng)激事件、精神創(chuàng)傷、不和諧人際關(guān)系等刺激的人群IBS的發(fā)病率明顯升高[23]；還有研究[24]顯示,IBS內(nèi)臟疼痛不適與精神壓力過(guò)度有關(guān)系。很多研究從不同角度揭示了精神心理社會(huì)因素與IBS的發(fā)生、發(fā)展互為因果關(guān)系的這一事實(shí)。

6 胃腸激素

胃腸激素生理情況下，它們可以在人體通過(guò)血液循環(huán)、局部擴(kuò)散等各種方式到達(dá)并且作用于相應(yīng)的靶器官或靶細(xì)胞，參與調(diào)控機(jī)體胃腸道分泌、運(yùn)動(dòng)、吸收等生理功能；當(dāng)機(jī)體處于各種不同病理狀態(tài)下時(shí)，胃腸激素會(huì)出現(xiàn)分泌量、節(jié)律、種類的異常，參與或加重疾病發(fā)生、發(fā)展。眾多研究從不同角度顯示，胃腸激素的異常與IBS的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。當(dāng)機(jī)體腸道受到壓力改變等不良因素刺激時(shí)，機(jī)體胃腸激素會(huì)出現(xiàn)分泌異常，而且其可以進(jìn)一步激活人體其他活性物質(zhì)，最終導(dǎo)致腦-腸軸調(diào)控失調(diào)、胃腸道動(dòng)力異常等，出現(xiàn)各種各樣IBS的癥狀。研究[25]顯示，不同類型IBS患者血漿和結(jié)腸黏膜組織中不同的VIP、SS、NO、MOT、NPY、5-HT、TRPV、PAR2等胃腸激素水平、分泌節(jié)律、分泌高峰及相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體都會(huì)出現(xiàn)不同程度的異常，它們從不同機(jī)制環(huán)節(jié)通路參與IBS發(fā)生、發(fā)展，針對(duì)這一機(jī)制的許多與胃腸激素相關(guān)的藥物及制劑已經(jīng)廣泛應(yīng)用于IBS的實(shí)驗(yàn)臨床治療和研究。

7 遺傳因素

調(diào)查顯示，IBS發(fā)病存在明顯的家族聚集現(xiàn)象；研究顯示，雙胞胎和非雙胞胎IBS的發(fā)病率差異波動(dòng)于0～57%，單卵雙生的人群IBS發(fā)病率高于雙卵雙胎人群[26]；瑞典的一項(xiàng)關(guān)于全國(guó)50 000例IBS患者的調(diào)查研究顯示，IBS患者一級(jí)、二級(jí)、三級(jí)不同程度的親緣關(guān)系可以不同程度增加IBS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[27]；一項(xiàng)來(lái)自瑞典、意大利、希臘和美國(guó)多中心病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性影響著IBS的發(fā)病[28]，各種類型的基因突變均與IBS有不同的相關(guān)性，不同人群、人體內(nèi)不同物質(zhì)的基因型背景、基因突變與IBS的類型、臨床特點(diǎn)、發(fā)病率、風(fēng)險(xiǎn)也存在密切相關(guān)性。

8 其他因素

(1)性別：很多學(xué)者從性別的角度對(duì)IBS進(jìn)行了各種不同方案的研究，結(jié)果顯示，便秘型IBS患者多為女性，腹瀉型IBS患者多為男性；女性人群患IBS的幾率明顯高于男性人群[29]，可見(jiàn)男性激素與女性激素對(duì)IBS的發(fā)病、臨床表現(xiàn)、治療效果等不同方面有著不同的影響，其機(jī)制需要更深入的研究。(2)食物因素：研究認(rèn)為，不同IBS患者對(duì)不同食物存在不同的耐受性，這些食物可以加重或影響患者發(fā)病、臨床癥狀類型及治療效果，此外還有很多關(guān)于IBS食物相關(guān)的隨機(jī)、雙盲的臨床治療研究提示，IBS的治療可以考慮從調(diào)整飲食入手，可見(jiàn)IBS與飲食有著不可分割的關(guān)系。

總之，IBS是一種越來(lái)越普遍的功能性胃腸疾病，越來(lái)越多的人們開(kāi)始重視IBS，但是由于其發(fā)病病因涉及到多種因素的綜合和相互作用，不同個(gè)體、不同類型、同一個(gè)體不同發(fā)病時(shí)期涉及的發(fā)病因素也不同，較為復(fù)雜，而且很多病因機(jī)制尚不完全明確，各種不同病因及具體機(jī)制有待于進(jìn)一步深入研究。

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Theresearchadvancesinthepathogenesisofirritablebowelsyndrome

GU Qiaoyan1, ZHANG Jun2

1.Department of Gastroenterology, the Affiliated Hospital of Yan’an University, Yan’an 716000; 2.Department of Gastroenterology, the Second Affiliated Hospital of Xi’an Jiaotong University, China

Irritable bowel syndrome (IBS) is a functional gastrointestinal disorder disease, it seriously affects the life quality of people, the effective control of IBS is a medical and health care problem, but its causes and mechanisms are still unclear, the studies have shown that a variety of factors contribute to the development of IBS, then we will review the research advances in the pathogenesis of IBS in this article.

Irritable bowel syndrome; Pathogenesis; Research advances

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.12.024

古巧燕，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：功能性胃腸疾病及肝臟疾病。E-mail：guyewuyue@163.com

張軍，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：功能性胃腸疾病。E-mail：jun3z@163.com

R574.4

A

1006-5709(2017)12-1420-04

2016-06-15

馬 軍)