嬰兒膽汁淤積性肝病高危因素分析

陳 源，馬雪玲，耿江輝，張少丹

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

·論 著·

嬰兒膽汁淤積性肝病高危因素分析

陳 源，馬雪玲，耿江輝，張少丹

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科，河北 石家莊 050000)

目的探討嬰兒膽汁淤積性肝病(infantile cholestatic hepatopathy，ICH)發(fā)病的高危因素。方法回顧性分析86例ICH患兒臨床資料，同時(shí)隨機(jī)選取100例同期住院患兒臨床資料作為對(duì)照。統(tǒng)計(jì)患兒的性別、發(fā)病年齡、喂養(yǎng)史、新生兒期病理性黃疸史、大便顏色、皮膚黃染史、血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)、血清總膽汁酸(totalbileacids,TBA)等情況。采用Logistic回歸分析確認(rèn)ICH發(fā)病的高危因素。結(jié)果Logistic回歸分析結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)、新生兒期病理性黃疸史、皮膚和(或)鞏膜黃染史、高血清ALT水平為ICH發(fā)病的高危因素(P<0.05)。結(jié)論母乳喂養(yǎng)、新生兒期病理性黃疸史、皮膚和(或)鞏膜黃染史，高血清ALT水平為ICH發(fā)病的高危因素，人工喂養(yǎng)為ICH發(fā)病的保護(hù)因素。

膽汁淤積，肝內(nèi)；肝??；嬰兒；危險(xiǎn)因素

嬰兒膽汁淤積性肝病(Infantile cholestatic hepatopathy, ICH)是嬰兒期最常見的肝膽系統(tǒng)疾病，臨床發(fā)病率較高[1-3]，臨床主要表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥、糞便顏色改變、血清總膽汁酸(totalbileacids,TBA)增加、 伴或不伴肝腫大及質(zhì)地異常、肝功能異常等[4]。近年來隨著臨床診療方法的不斷發(fā)展，使得一些肝膽系統(tǒng)疾病能被早期識(shí)別，從而得到針對(duì)性的治療。本研究回顧性分析嬰兒期ICH的臨床資料，建立Logistic回歸方程，探討嬰兒期ICH發(fā)病的高危因素?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2007年2月—2012年4月于河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院兒科住院診斷為ICH的患兒86例作為研究對(duì)象，男性53例，女性33例，年齡26 d～ 12個(gè)月，平均(3.41±2.40)個(gè)月。所有患兒均經(jīng)過血清肝功能、病原學(xué)檢測(cè)，肝膽超聲，肝膽動(dòng)態(tài)顯影，遺傳代謝病篩查等檢查診斷為ICH[5]；同時(shí)隨機(jī)選取100例同期住院患兒作為對(duì)照組，男性60例，女性40例，年齡1～12個(gè)月，平均(4.76±3.68)個(gè)月。2組性別、年齡差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo) 預(yù)測(cè)8個(gè)可能的危險(xiǎn)因素分別為性別、年齡、喂養(yǎng)方式、新生兒期病理性黃疸史、大便顏色改變、皮膚和(或)鞏膜黃染史、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(alanine transaminase，ALT)水平及血清TBA水平，統(tǒng)計(jì)2組患兒的臨床資料。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，ICH發(fā)病的高危因素分析采用Logistic回歸分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

以ICH為因變量，以性別、年齡、喂養(yǎng)方式、新生兒期病理性黃疸史、大便顏色改變、皮膚和(或)鞏膜黃染史、ALT、TBA為自變量，進(jìn)行Logistic回歸分析，Logistic回歸方程為-4.937-2.567X3+3.41X4+4.516X6+2.893X7。結(jié)果顯示，母乳喂養(yǎng)、新生兒病理性黃疸史、皮膚和(或)鞏膜黃染史、高血清ALT水平為ICH發(fā)病的高危因素(P<0.05)。見表1，2。

表1 變量賦值表Table 1 Variable assignment of risk factors

表2 Logistic回歸分析結(jié)果Table 2 Logistic regression analysis

3 討 論

ICH是指1歲以內(nèi)的嬰兒(包括新生兒期)由各種原因引起的肝細(xì)胞和(或)毛細(xì)膽管分泌排泄功能障礙，或膽管病變導(dǎo)致膽汁排泄減少甚至缺乏為特點(diǎn)的一種臨床病癥。ICH的發(fā)生率為1/2 500～1/5 000[6-7]，特點(diǎn)為嬰兒期 (包括新生兒期)起?。徊∫驈?fù)雜，包括各種類型的感染、遺傳代謝病以及先天性發(fā)育障礙，部分為特發(fā)性病因不明；同時(shí)具有膽汁淤積和肝病的臨床表現(xiàn)。膽汁淤積表現(xiàn)為不同程度的皮膚和(或)鞏膜黃染，糞便顏色變淺，淺白色甚至白陶土樣，尿顏色加深，部分患兒可表現(xiàn)為皮膚瘙癢；血清TBA水平升高，血清堿性磷酸酶水平升高，血清谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平多數(shù)可升高，血總膽紅素水平增高，直接膽紅素占總膽紅素水平的20%以上；可伴有因脂溶性維生素A、D、E、K缺乏表現(xiàn)的營(yíng)養(yǎng)不良或凝血因子缺乏引起的出血傾向。ICH肝病的表現(xiàn)為肝臟增大，質(zhì)地變硬；血清ALT和(或)AST增高等。ICH的膽汁淤積和肝病可同時(shí)發(fā)生，如巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus，CMV)感染性肝炎和進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥等；也可表現(xiàn)為不同步的進(jìn)展過程，膽汁淤積先發(fā)生，繼而出現(xiàn)肝病的表現(xiàn)，如肝外膽道閉鎖、先天性總膽管囊腫等。

ICH的預(yù)后差距較大，為了探討ICH發(fā)病的危險(xiǎn)因素，本研究利用Logistic回歸分析對(duì)86例ICH和100例對(duì)照者進(jìn)行病例-對(duì)照研究。預(yù)測(cè)8個(gè)可能的危險(xiǎn)因素分別為性別、年齡、喂養(yǎng)方式、新生兒期病理性黃疸史、大便顏色改變、皮膚和(或)鞏膜黃染史、ALT水平及TBA水平。ICH的發(fā)生存在明顯的性別差異，本研究86例ICH患兒中，男女比例為1.6∶1，與文獻(xiàn)結(jié)果基本一致[7]。女孩較男孩少，可能為ICH發(fā)病的保護(hù)性因素，性別因素在疾病的分布上有一定的差異，提示性別所代表的遺傳因素可能參與了ICH的發(fā)病機(jī)制。深入分析患兒的發(fā)病年齡，大多數(shù)為1～3個(gè)月，與低月齡組患兒易合并各種病原感染、自身肝膽系統(tǒng)功能發(fā)育不完善、肝細(xì)胞酶活性低等因素有關(guān)，容易導(dǎo)致肝細(xì)胞受損及膽汁淤積[8]。因此，低月齡是ICH發(fā)病的危險(xiǎn)因素，尤其是發(fā)病年齡在3月齡以下者應(yīng)特別注意。

嬰兒期ICH的最主要病因是CMV感染，而國(guó)內(nèi)的嬰兒CMV感染相關(guān)ICH發(fā)病率較高，占嬰兒肝炎綜合征的50%。CMV主要通過母嬰傳播，傳播途徑包括妊娠期胎盤傳播、分娩時(shí)產(chǎn)道感染及哺乳期母乳等方式傳播。對(duì)照母乳喂養(yǎng)與人工喂養(yǎng)方式的不同，可能是母乳喂養(yǎng)較人工喂養(yǎng)增加了CMV病毒感染的機(jī)會(huì)，與國(guó)內(nèi)較為傳統(tǒng)而相對(duì)較高的母乳喂養(yǎng)率有關(guān)，提示母乳喂養(yǎng)為ICH發(fā)病的高危因素。

Logistic回歸分析結(jié)果顯示，新生兒期病理性黃疸是ICH發(fā)病的危險(xiǎn)因素。嬰兒期ICH[9]主要表現(xiàn)為皮膚和(或)鞏膜黃染，糞便顏色變淺，尿色加深，血清總膽紅素和直接膽紅素水平增高，以及直接膽紅素/總膽紅素≥30%。皮膚和(或)鞏膜黃染和大便顏色的變淺，常是患兒就診的首要原因，治療后皮膚黃疸消退不理想及大便顏色持續(xù)不改善者說明患兒預(yù)后欠佳。因此，新生兒期黃疸消退延遲或持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)提示膽道系統(tǒng)功能障礙，應(yīng)高度警惕ICH的可能。另外，皮膚黃染者與無皮膚黃染者ICH發(fā)病的比數(shù)比例高達(dá)91.50，提示血清高膽紅素血癥是ICH轉(zhuǎn)歸和預(yù)后評(píng)估的重要指標(biāo)。

血清ALT和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase，AST)是最主要的肝臟酶學(xué)指標(biāo)，血清ALT直接提示肝臟損傷及程度，能敏感地反映急性期肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷。血清ALT主要分布于肝細(xì)胞胞漿，而AST主要分布在心肌和肝細(xì)胞的線粒體內(nèi)。因此，在心肌損傷時(shí)血清AST水平也會(huì)上升，在評(píng)價(jià)嬰兒期急性肝損傷時(shí)其特異性與ALT有差距。本研究將血清ALT水平分為<25 U/L、25～50 U/L、>50～100 U/L、>100 U/L 4個(gè)級(jí)別，發(fā)現(xiàn)ALT水平每增加1個(gè)級(jí)別，ICH發(fā)病率明顯增加，Logistic回歸分析結(jié)果顯示高血清ALT水平是ICH發(fā)病的高危因素，故應(yīng)警惕膽汁淤積并發(fā)血清ALT水平升高的患兒。雖然血清ALT水平早期反映肝損傷的靈敏度高于AST，但血清ALT水平的高低與肝損傷的嚴(yán)重程度可能并不完全平行，需要綜合病因、病原學(xué)以及病程等因素分析結(jié)果。另外，評(píng)價(jià)血清AST水平升高的意義時(shí)應(yīng)常規(guī)與血清磷酸肌酸同工酶水平作校準(zhǔn)。

目前普遍認(rèn)為TBA代謝參與ICH的發(fā)病機(jī)制，TBA作為膽汁的重要組成成分，其代謝異常將導(dǎo)致膽汁淤積[10-12]。血清TBA水平升高直接反映膽汁淤積，對(duì)肝功能評(píng)估具有特殊意義。肝細(xì)胞利用膽固醇合成TBA，膽固醇經(jīng)過一系列復(fù)雜的酶促反應(yīng)生成TBA，在TBA合成過程中，多種酶的缺陷與膽汁淤積有關(guān)[13]，TBA合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙也參與肝內(nèi)外膽汁淤積的發(fā)生。酶缺陷所導(dǎo)致的TBA合成障礙是臨床少見的常染色體隱性遺傳代謝性疾病，占兒童膽汁淤積性疾病的1%～2%[14]。除TBA代謝異常外，還有多種機(jī)制參與了肝內(nèi)外膽汁淤積的發(fā)生：如TBA合成后的轉(zhuǎn)運(yùn)，包括膽鹽及其他溶質(zhì)被肝細(xì)胞竇膜從血液中攝?。辉诟渭?xì)胞內(nèi)運(yùn)輸；肝細(xì)胞毛細(xì)膽管膜分泌到毛細(xì)膽管中的過程；以及肝細(xì)胞對(duì)TBA的排泌過程，其依賴于肝細(xì)胞膜運(yùn)載膽鹽的受體，肝細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過程，Na+-K+-ATP酶，離子交換，細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)及功能正常，多個(gè)環(huán)節(jié)的異常均可能導(dǎo)致肝內(nèi)膽汁淤積。本研究結(jié)果顯示，TBA水平未進(jìn)入Logistic回歸方程，提示TBA與ICH的關(guān)系較為復(fù)雜，對(duì)于不同遺傳背景，環(huán)境影響及個(gè)體異質(zhì)性等方面對(duì)TBA的影響還需要進(jìn)行進(jìn)一步的深入研究。

綜上所述，母乳喂養(yǎng)、新生兒期病理性黃疸、皮膚和(或)鞏膜嚴(yán)重黃染，高血清ALT水平為嬰兒期ICH發(fā)病的高危因素，而人工喂養(yǎng)為嬰兒期ICH發(fā)病的保護(hù)因素。

[1] 許麗，劉亞麗，魏克倫.中西醫(yī)結(jié)合治療嬰兒膽汁淤積性肝病臨床研究現(xiàn)狀[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合兒科學(xué)，2016,8(2):148-151.

[2] 吳朝暉，萬志娜，蘇璐.58例嬰兒膽汁淤積性肝病的臨床分析及預(yù)后[J].衛(wèi)生職業(yè)教育，2016,34(9):149-151.

[3] 吳蔚，萬盛華，萬宏，等.267例嬰兒膽汁淤積性肝病病因分析[J].江西醫(yī)藥，2016，51(5)：443-445.

[4] Lai HS，Chen WJ，Chen CC，et al. Long-term prognosis and factors affecting biliary atresia from experience over a 25 year period[J]. Chang Gung Med J，2006，29(3)：234-239.

[5] 李珺，湯建橋.活血退黃經(jīng)驗(yàn)方用于嬰兒膽汁淤積性肝病的療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2015,23(3)：192-195.

[6] 龐曉麗，王朝霞.腸道微生態(tài)與嬰兒膽汁淤積性肝病的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志，2015，31(8):1221-1225.

[7] Fischler B,Lamireau T. Cholestasis in the newborn and infant[J]. Clin Res Hepatol Gastroenterol,2014,38(3):263-267.

[8] Lüthold SC，Kaseje N，Jannot AS，et al. Risk factors for early and late biliary complications in pediatric liver transplantation[J]. Pediatr Transplant，2014，18(8):822-830.

[9] Kamimura K，Abe H，Kawai H，et al. Advances in understanding and treating liver diseases during pregnancy:a review[J]. World J Gastroenterol，2015，21(17):5183-5190.

[10] 趙欣，趙彩彥.腸道菌群失調(diào)在慢性肝病發(fā)病中的作用研究進(jìn)展[J].實(shí)用肝臟病雜志，2014，17(1)：106-108.

[11] 劉艷，黃志華.嬰兒膽汁淤積性肝病的診斷與治療[J].臨床肝膽病雜志,2015，31(8):1218-1220.

[12] 徐志超.腸道相關(guān)分子微生態(tài)在嬰兒膽汁淤積性肝病中的作用[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志，2014，23(5):570-572.

[13] Buko VU，Lukivskaya OY，Naruta EE，et al. Protective effects of norursodeoxycholic acid versus ursodeoxycholic acid on thioacetamide-induced rat liver fibrosis[J]. J Clin Exp Hepatol，2014，4(4):293-301.

(本文編輯：趙麗潔)

Analysis of risk factors of infantile cholestatic hepatopathy

CHEN Yuan, MA Xue-ling, GENG Jiang-hui, ZHANG Shao-dan

(DepartmentofPediatrics,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China)

Objective To explore the high risk factors in infantile cholestatic hepatopathy(ICH). Methods The clinical data of 86 infants with cholestatic hepatopathy were reviewed and analyzed. Meanwhile, 100 cases who were hospitalized of the same term were as the control. Children's gender, age, feeding history, history of jaundice in the neonatal period, stool color, skin yellow dye history, serum alanine, transaminase(ALT), serum total bile acids(TBA) were summarize. Logistic regression analysis was been applied to obtain the result. Results The result of logistic regression analysis showed that breast feeding, pathological jaundice in neonatal period, the history of jaundice in skin or sclera and higher level of ALT are the high risk factors for ICH(P<0.05). Conclusion As the disease causes of ICH, breast feeding, pathological jaundice in neonatal period, the history of jaundice in skin or sclera and higher level of ALT are the high risk factors. While artificial feeding are protective factors.

cholestasis, intrahepatic；liver diseases； infant； risk factors

2016-10-13；

2016-11-20

河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題(20120313)

陳源(1974-)，男，河北石家莊人，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院副主任醫(yī)師，醫(yī)學(xué)博士，從事兒科危重癥診治研究。

R725.75

A

1007-3205(2017)02-0177-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.013