骨化三醇對糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率影響的研究

何立芳,李青科,張秀香,周相娟,王艷珍,馬玉霞

(1.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，河北 唐山 064000；2.河北省唐山市人民醫(yī)院胃腸外科，河北 唐山 063000)

·論 著·

骨化三醇對糖尿病腎病患者尿白蛋白排泄率影響的研究

何立芳1,李青科2,張秀香1,周相娟1,王艷珍1,馬玉霞1

(1.河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院內(nèi)分泌腎內(nèi)科，河北 唐山 064000；2.河北省唐山市人民醫(yī)院胃腸外科，河北 唐山 063000)

目的觀察骨化三醇聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病的效果及安全性。方法將 60 例糖尿病腎病患者隨機(jī)分為對照組(纈沙坦組)及觀察組(骨化三醇與纈沙坦聯(lián)合組)，檢測治療前和治療6個(gè)月后24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rates,UAER)、血肌酐、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hsCRP)、血鈣、血磷、血鉀、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。結(jié)果治療后2組UTP、UAER、hsCRP均有明顯下降，與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后觀察組UTP、UAER、hsCRP均低于對照組(P<0.05)；PTH在2組治療前后均無明顯變化，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療前后血鉀、鈣、磷和血肌酐均變化不大，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論骨化三醇聯(lián)合纈沙坦可以有效降低糖尿病腎病患者UAER，療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦。

糖尿病腎?。还腔?；纈沙坦；維生素D

糖尿病腎病是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一，全球有30%～40%的糖尿病患者會(huì)并發(fā)糖尿病腎病。依據(jù)2014年糖尿病腎病診治指南，臨床上多采用微量白蛋白進(jìn)行糖尿病腎病的診斷，而尿白蛋白的出現(xiàn)提示已進(jìn)展至糖尿病腎病Ⅲ期。早期糖尿病腎病的主要特征是尿微量白蛋白排泄增加，隨著病情進(jìn)展，尿白蛋白量逐漸增加，血肌酐水平升高，最終發(fā)展成終末期腎病，目前糖尿病腎病已成為終末期腎病和腎臟替代治療的主要病因[1]。因此，探討糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制及探求有效治療方法至關(guān)重要。關(guān)于糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制說法不一[2]，涉及遺傳環(huán)境因素、腎臟血流動(dòng)力學(xué)改變、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosterone system,RAAS)、晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)、脂代謝紊亂、多種細(xì)胞因子、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等多因素的相互作用。其中腎臟RAAS激活是一個(gè)主要原因[3-4]，高血糖能夠激活RAAS系統(tǒng)，造成腎臟局部腎素、血管緊張素(Ang)Ⅱ、醛固酮等活性增加。因此，RAAS阻斷劑血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotension convening enzyme inhibitor,ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blockers,ARB)被廣泛用于糖尿病腎病的治療。活性維生素D經(jīng)典的作用就是調(diào)節(jié)鈣磷及骨代謝，近年來有許多研究顯示，活性維生素D還與肌肉及骨骼、內(nèi)分泌及心血管、神經(jīng)、生殖、免疫等多系統(tǒng)功能有關(guān)，而且能夠有效降低慢性腎臟疾病患者的尿蛋白水平[5]?；钚跃S生素D缺乏在2型糖尿病患者中可作為其獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，動(dòng)物研究也證實(shí)，維生素D干預(yù)后可減少足細(xì)胞損失，從而減少尿蛋白水平。骨化三醇是機(jī)體維生素D3的活性產(chǎn)物之一，可調(diào)節(jié)鈣磷代謝、免疫炎癥反應(yīng)，而且能促進(jìn)胰島素合成及分泌、增加胰島素敏感性、抑制RAAS系統(tǒng)，從而發(fā)揮腎保護(hù)作用[6-8]。本研究采用骨化三醇聯(lián)合纈沙坦治療糖尿病腎病，觀察其臨床效果，并探討其發(fā)揮腎保護(hù)作用的可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1—12月河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院收治的糖尿病腎病患者60例，均符合 2012年美國糖尿病協(xié)會(huì)(American Diabetes Association,ADA)制定的糖尿病診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)治療方法將患者分對照組(單純使用纈沙坦治療)、觀察組(聯(lián)合使用骨化三醇和纈沙坦)各30例。對照組男性14例，女性16例；年齡35～70歲，平均(50.0±9.5)歲；病程5～15年，平均(8.0±0.2)年。治療組男性13例，女性17例；年齡35～70歲，平均(50.0±9.6)歲；病程5～15年，平均(8.0±0.3)年。2組性別、年齡、病程、病情及合并癥差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

所有患者簽署知情同意書。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：①M(fèi)ogensen 分期均為Ⅳ期，連續(xù) 3個(gè)月、連續(xù)2次尿檢尿白蛋白排泄率(urinary albumin excretion rate，UAER)>300 mg/g或200 μg/min；②血清肌酐(serum creatinine，SCr)在正常范圍內(nèi)；③血壓>130/80 mmHg；④血鈣(calcium,Ca)正?；虻陀谡Ｖ?。排除標(biāo)準(zhǔn):①哺乳或妊娠期婦女;②有原發(fā)性及其他繼發(fā)性腎病所致蛋白尿；③臨床有急慢性感染、急性充血性心力衰竭、中風(fēng)、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄、應(yīng)用腎功能損害藥、酮癥酸中毒，非糖尿病性腎臟疾病，肝臟疾病、甲狀腺疾病等可能引起的尿蛋白暫時(shí)升高；④已知對研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 2組均接受基礎(chǔ)治療，包括飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法、應(yīng)用胰島素皮下注射及口服降糖藥物降糖、調(diào)節(jié)血脂等，血糖保持穩(wěn)定，糖化血紅蛋白控制在7%以內(nèi)。對照組：纈沙坦80 mg/d起始，如血壓耐受加量至160 mg/d維持，觀察6個(gè)月。觀察組：纈沙坦80～160 mg/d，骨化三醇 0.25 μg/d，觀察6個(gè)月。

1.4 臨床檢測指標(biāo) 應(yīng)用ARCHITECT c16000全自動(dòng)生化儀器檢測患者治療前后24 h尿蛋白定量(24-hour urinary protein quantification,UTP)、UAER、SCr、高敏C反應(yīng)蛋白(high-sensitive C-reactive protein,hsCRP)、Ca、血磷(phosphorus，P)、血鉀(kalium，K)、甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用 SPSS 16.0 軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料比較分別采用獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)和配對t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后UTP、UAER、hsCRP和PTH變化 治療前2組UTP、UAER、hsCRP差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組UTP、UAER、 hsCRP均有明顯下降，與治療前差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),治療后觀察組UTP、UAER、 hsCRP均低于對照組(P<0.05)；PTH在2組治療前后均無明顯變化，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組治療前后UTP、UAER、 hsCRP和PTH變化Table 1 The change before and after treatment of UTP，UAER，hsCRP and PTH in the two groups

*P<0.05與治療前比較(配對t檢驗(yàn))

2.2 2組治療前后K、Ca、P、SCr變化 2組治療前后K、Ca、P、SCr均變化不大，其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 2組治療前后K、Ca、P和SCr變化Table 2 The change of K，Ca，P and SCr in the two groups before and after treatment

3 討 論

糖尿病腎病是導(dǎo)致終末期腎病的重要原因，是糖尿病的主要微血管并發(fā)癥之一。而高血糖貫穿于糖尿病腎病發(fā)生發(fā)展始終，高血糖能夠使糖尿病患者腎小球毛細(xì)血管壓增加，刺激細(xì)胞肥大，細(xì)胞外基質(zhì)增加，隨著糖尿病病情進(jìn)展逐漸呈現(xiàn)高阻、低流速、低灌注的血流動(dòng)力學(xué)特征[9]。因此，尿蛋白定量是臨床判斷糖尿病腎病進(jìn)展的最常用指標(biāo)。蛋白尿的出現(xiàn)是腎小球血管受損的標(biāo)志，持續(xù)性蛋白尿提示病情已不可逆轉(zhuǎn)，以致形成終末期腎病，甚至死亡，因此減少蛋白尿是治療糖尿病腎病的關(guān)鍵。

纈沙坦是一種非肽類選擇性血管緊張素受體拮抗劑，研究證實(shí)纈沙坦通過擴(kuò)張出球小動(dòng)脈大于擴(kuò)張入球小動(dòng)脈，降低腎小球囊內(nèi)壓和腎小球?yàn)V過壓，從而降低蛋白尿，起到腎保護(hù)作用，延緩腎衰竭進(jìn)展[10-12]。本研究顯示應(yīng)用纈沙坦的對照組UAER下降，與文獻(xiàn)報(bào)道一致。但隨著ARB對糖尿病腎病治療研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)長期單用ARB可能出現(xiàn)“醛固酮逃逸”現(xiàn)象[13-14],最終減弱ARB對RAAS的抑制作用。因此，考慮聯(lián)合使用抑制RAAS系統(tǒng)的藥物非常重要。

糖尿病腎病患者的重要病理特征是RAAS系統(tǒng)激活。醛固酮亦能夠獨(dú)立于腎素和血管緊張素引起腎臟損傷，其主要的作用靶點(diǎn)是足細(xì)胞，它能夠使腎臟足細(xì)胞的足突發(fā)生廣泛融合，引起大量蛋白尿。維生素D缺乏及高血糖都是RAAS的激活劑。它能夠抑制腎素基因的表達(dá)及生物合成[15]。研究顯示維生素D缺乏在慢性腎病患者中普遍存在，且與糖尿病腎病患者的蛋白尿及腎功能進(jìn)展程度有相關(guān)性[16]。敲除維生素D受體糖尿病小鼠，隨著時(shí)間延長，腎小球基底膜逐漸增厚，足細(xì)胞足突逐漸融合、尿蛋白增加，腎小球出現(xiàn)硬化，腎衰竭?；钚跃S生素D具有明確的腎保護(hù)作用，其發(fā)揮腎保護(hù)作用主要機(jī)制可能為:①抑制高糖環(huán)境所誘導(dǎo)的RAAS 系統(tǒng)激活，使血管緊張素Ⅱ、醛固酮的生成減少；并可通過激活維生素D受體介導(dǎo)的核轉(zhuǎn)錄因子-κB途經(jīng)，抑制RAAS的激活及活性，從而減少晚期糖基化產(chǎn)物對內(nèi)皮產(chǎn)生的毒害作用，增強(qiáng)一氧化氮活性，增加環(huán)前列腺素的產(chǎn)生，從而使血管擴(kuò)張，血壓下降，延緩糖尿病腎病的進(jìn)展；②抑制炎性因子、趨化因子的生成，減少單核巨噬細(xì)胞的浸潤；③減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積，逆轉(zhuǎn)腎小球基底膜增厚的病理改變；④保護(hù)足細(xì)胞免受氧化應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)的損傷[17]。骨化三醇是維生素D類似物，本研究中采用單純纈沙坦(對照組)及骨化三醇聯(lián)合纈沙坦(觀察組)治療后，發(fā)現(xiàn)2組UTP、UAER均下降，且觀察組下降更多，與對照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組應(yīng)用骨化三醇治療后，Ca、P、K、PTH及SCr水平治療前后變化不明顯。

炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)異常與糖尿病腎病的進(jìn)展關(guān)系密切，尤其巨噬細(xì)胞在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[18-19]。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞有2種不同亞型，即經(jīng)典活化巨噬細(xì)胞(M1)和替代活化巨噬細(xì)胞(M2)，在腎臟疾病中發(fā)揮不同的作用，M1主要介導(dǎo)腎臟炎性反應(yīng)而加重腎臟損傷，M2參與組織修復(fù)而發(fā)揮腎保護(hù)作用[20]。在糖尿病腎病病情進(jìn)展過程中，巨噬細(xì)胞釋放大量炎癥因子及趨化因子，如單核細(xì)胞趨化因子1、腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6、趨化因子、血管細(xì)胞黏附分子1等，進(jìn)而通過上述促炎細(xì)胞因子參與，造成腎功能損傷。維生素D對趨化因子的生成具有抑制作用，同時(shí)它亦能調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型，促使M1向M2轉(zhuǎn)變。當(dāng)25 羥維生素D 含量減低時(shí)，會(huì)造成趨化因子大量生成，進(jìn)而激活炎癥反應(yīng)。因此，目前糖尿病腎病不僅僅是一種代謝性疾病，也被認(rèn)為是一種炎癥性疾病。C反應(yīng)蛋白是一種非糖基化聚合蛋白，是炎癥的急性時(shí)相蛋白中最敏感的指標(biāo)，是臨床上最有效的炎癥標(biāo)志物。本研究以hsCRP作為觀察指標(biāo),探討炎癥在疾病發(fā)展過程中作用，并通過其監(jiān)測藥物治療炎癥的效果。結(jié)果顯示糖尿病腎病患者中隨著尿蛋白量增加，hsCRP逐漸升高，治療后2組均明顯下降，且應(yīng)用骨化三醇聯(lián)合纈沙坦治療后隨著尿蛋白下降，hsCRP降低顯著。表明骨化三醇可改善糖尿病腎病炎癥狀態(tài)。

總之，本研究證實(shí)了骨化三醇聯(lián)合纈沙坦及單獨(dú)應(yīng)用纈沙坦均能夠降低糖尿病腎病患者尿蛋白，減少尿蛋白排泄率，減輕炎癥狀態(tài)，從而發(fā)揮腎臟保護(hù)作用，但骨化三醇聯(lián)合纈沙坦組效果更顯著，其機(jī)制可能與骨化三醇通過進(jìn)一步抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)及炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)，具體機(jī)制仍需進(jìn)一步研究及探討。

[1] Guariguata L,Whiting DR,Hambleton I,et al. Global estimates of diabetes prevalence for 2013 and projections for 2035[J]. Diabetes Res Clin Pract,2014,103(2):137-149.

[2] 閆寒,馬博清,付彩雯.糖尿病腎病發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2015,35(20):5973-5975.

[3] 胡勤錦,閆振成.尿毒清聯(lián)合ARB/ACEI治療糖尿病腎病大量蛋白尿的療效觀察[J].重慶醫(yī)學(xué),2014,43(26):3436-3438.

[4] Betz B,Conway BR. Recent advances in animal models of diabetic nephropathy[J]. Nephron Exp Nephrol,2014,126(4):191-195.

[5] 高慧，王向托，楊立志.維生素D與慢性腎臟疾病[J].中國老年學(xué)雜志，2013,33(7):1710-1712.

[6] 張珍，劉春燕，王昕怡，等.維生素D對胰島功能的調(diào)控作用[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2013,16(12):1404-1407.

[7] Humalda JK,Goldsmith DJ,Thadhani R,et al. Vitamin D analogues to target residual proteinuria:potential impact on cardiorenal outcomes[J]. Nephrol Dial Transplant,2015,30(12):1988-1994.

[8] Derakhshanian H,Shab-Bidar S,Speakman JR,et al. Vitamin D and diabetic nephropathy:a systematic review and meta-analysis[J]. Nutrition,2015,31(10):1189-1194.

[9] Wu J,Yu S,Tejwani V,et al. Idiopathic nodular glomerulosclerosis in Chinese patients:a clinicopathologic study of 20 cases[J]. Clin Exp Nephrol,2014,18(6):865-875.

[10] 王秀麗，張秀香.纈沙坦與貝那普利聯(lián)合應(yīng)用對糖尿病腎病大鼠nephrin蛋白表達(dá)的影響[J].河北醫(yī)藥，2013,35(11):1615-1617.

[11] 高峰,姚敏,王曉梅，等.纈沙坦對糖尿病小鼠腎組織Notch通路活化及足細(xì)胞丟失的影響[J].河北醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2015,36(1)：1-5.

[12] 張巍，于為民，任小軍.糖尿病腎病的炎癥反應(yīng)[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014,52(9)：157-160.

[13] 瞿力,劉建.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)與糖尿病腎病研究進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2014,34(6):939-944.

[14] Kobori H，Mori H，Masaki T，et al. AngiotensinⅡ blockade and renal protection[J]. Curr Pharm Des，2013，19(17)：3033-3042.

[15] 李瑋,蘇文弟.糖尿病腎病分子發(fā)病機(jī)制及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].國際泌尿系統(tǒng)雜志,2015,35(6):953-955.

[17] Luchi WM,Shimizu MH,Canale D,et al. Vitamin D deficiency is a potential risk factor for contrast-induced nephropathy [J]. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol,2015,309(3):215-222.

[18] Sun YM，Su Y，Li J，et al. Recent advanees in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabeticnephropathy[J]. Biochem Biophys Res Commun，2013，433(4):359-361.

[19] 白凈潔，李英.尿微量白蛋白對早期糖尿病腎病診斷價(jià)值[J].臨床薈萃，2015，30(6)：715-717，718.

[20] 郭銀風(fēng)，朱志霞，周敏，等.活性維生素D通過調(diào)節(jié)糖尿病腎病大鼠巨噬細(xì)胞M1及M2表型活化防治足細(xì)胞損傷[J].中華腎臟病雜志，2014，30(6)：429-436．

(本文編輯：許卓文)

Study of the clinical effects of calcitriol on the urinary albumin excretion rate of patients with diabetic nephropathy

HE Li-fang1, LI Qing-ke2, ZHANG Xiu-xiang1, ZHOU Xiang-juan1, WANG Yan-zhen1, MA Yu-xia1

(1.DepartmentofEndocrinologyandNephrology,theFengrunPeople′sHospitalofTangshanCity,HebeiPraince,Tangshan064000,China; 2.DepartmentofGastrointestinal,theTangshanPeople′sHospitalofHebeiProvince,Tangshan063000，China)

Objective To observe the security and the clinical effects of calcitriol combined with valsartan on patients with diabetic nephropathy(DN). Methods Sixty patients with DN were randomly divided into two groups (control group and observation group). The control group were given valsartan and the observation group were given calcitriol and valsartan. Before and after treatment for six months. 24-hour urinary protein quantification(UTP), urinary albumin excretion rates(UAER), high-sensitive C-reactive protein(hsCRP), kalium(K), calcium(Ca), phosphorus(P), serum creatinine(SCr), parathyroid hormone(PTH) were detected. Results UTP, UAER, hsCRP of the patients in the two group after treatment was significantly decreased, the difference was statistically significant(P<0.05). After treatment, the UTP, UAER and hsCRP in the observation group were lower than those in the control group(P<0.05). PTH in the 2 groups before and after treatment did not change significantly, the difference between the 2 groups before treatment and after treatment were not statistically significant(P>0.05). K， Ca， P， SCr in the 2 groups were no obvious change before and after treatment. The difference was not statistically significant (P>0.05).Conclusion Calcitriol combined with valsartan can effectively reduce the urinary albumin excretion rate of patients with diabetic nephropathy,and the curative effect is better than alone.

diabetic nephropathy; calcitriol; valsartan; vitamin D

2016-10-31；

2016-11-28

何立芳(1981-)，女，河北唐山人，河北省唐山市豐潤區(qū)人民醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)碩士，從事腎內(nèi)科及內(nèi)分泌疾病診治研究。

R587.24

A

1007-3205(2017)02-0142-04

10.3969/j.issn.1007-3205.2017.02.005