芪參益氣滴丸對非阻塞性冠狀動脈缺血疾病患者冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的影響

康利銳，袁晶晶，阿那日，劉洋，宋麗蕓，王曄玲（吉林大學(xué)第一醫(yī)院 心血管內(nèi)科，長春 130021）

非阻塞性冠狀動脈缺血疾?。↖NOCA）是指具有缺血相關(guān)癥狀，但經(jīng)冠狀動脈造影檢查沒有發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄或狹窄程度＜50%的疾病[1]。一項關(guān)于胸痛患者冠狀動脈疾病的預(yù)測模型的研究顯示，有高達70%的心絞痛患者經(jīng)冠狀動脈造影檢查未發(fā)現(xiàn)阻塞性冠狀動脈狹窄，且其中大部分患者冠狀動脈造影顯示正?；蚪跽2]。這部分患者常被認作非心源性胸痛而錯過治療，導(dǎo)致其胸痛癥狀反復(fù)發(fā)作，生活質(zhì)量受損，甚至在遠期發(fā)生心肌梗死、心力衰竭等不良心血管事件[3]。INOCA可根據(jù)病理生理特點分為微血管性心絞痛和心外膜血管痙攣性心絞痛。微血管性心絞痛即指由于冠狀動脈微循環(huán)障礙（CMD）引起的心肌缺血表現(xiàn)，約占INOCA患者的1/3～2/3[4]。冠狀動脈微循環(huán)由冠狀動脈前小動脈和小動脈構(gòu)成，占整個冠狀動脈樹的95%，對心肌灌注具有重要的生理作用。我國專家學(xué)者于在2017年發(fā)布了首部CMD相關(guān)領(lǐng)域的專家共識《冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識》，關(guān)于CMD的診治理念走在世界前列，且傳統(tǒng)的中醫(yī)中藥以多靶點改善CMD在其有限的治療措施中占據(jù)了重要的地位[5]。本研究旨在探討中藥芪參益氣滴丸對INOCA患者CMD的療效與不良反應(yīng)，為臨床治療及后續(xù)研究提供參考。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

選取自2019年1月至2020年11月就診于吉林大學(xué)第一醫(yī)院的胸痛患者60例，采用隨機數(shù)表法分為對照組（n＝30）和試驗組（n＝30）。對照組男14例，女16例，平均年齡（60.00±13.04）歲，試驗組男17例，女13例，平均年齡（57.2±11.46）歲。納入標準：①具有典型或不典型缺血性胸痛癥狀不少于1個月；② 行冠狀動脈造影（DSA）或冠脈CT血管成像（CTA）檢查顯示冠狀動脈管腔正常或狹窄程度＜50%；③ 行左心心肌聲學(xué)造影顯示存在冠狀動脈微循環(huán)功能障礙：心肌灌注延遲或有充盈缺損，定量分析示至少1個或以上心肌節(jié)段冠脈血流儲備（CFR）＜2[6]；④ 簽署檢查及試驗入組知情同意書。排除標準：① 存在阻塞性冠狀動脈疾病，如急性心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛等；② 存在先天性心臟病、心臟瓣膜病、嚴重心律失常、心功能不全等其他心臟疾病；③ 合并腦血管疾病、支氣管哮喘、腎功能不全、造影劑過敏及其他不能完成檢查者；④ 同時服用其他可能影響實驗結(jié)果的中藥制劑者；⑤ 不能配合服藥、隨訪、臨床數(shù)據(jù)不全者。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準，倫理批準號為19K014-001。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 入院后收集患者一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（BMI）、糖尿病史、高血壓史、吸煙史。

1.2.2 DSA或CTA檢查

① 冠脈造影：術(shù)前完善超聲心動圖、血生物化學(xué)指標、三大常規(guī)及凝血指標等檢查，排除手術(shù)禁忌證，告知相關(guān)風險及注意事項，簽署手術(shù)知情同意書。用5FTIG造影導(dǎo)管行冠狀動脈造影，多體位投照觀察：右冠狀動脈(左前斜位、左前斜位＋頭位)、右冠狀動脈(右前斜位＋足位、右前斜位＋頭位、左前斜位＋頭位、正位＋頭位)。

② 冠脈CTA：排除碘造影劑過敏等檢查禁忌證及不能配合檢查者，檢查前練習閉氣、空腹4～6 h，采用TGE64 排螺旋CT（儀器型號：Optima 660C，美國GE公司）行冠脈CTA檢查，進行軸位平掃,注射對比劑碘帕醇（370 mg·mL－1，v＝5.0 mL·s－1)冠狀動脈血管及周圍胸腔心臟附近3 cm處進行增強掃描，經(jīng)計算機呈現(xiàn)心臟各血管的三維圖像,分析冠狀動脈阻塞和血管狹窄情況。

1.2.3 超聲檢查

① 心肌聲學(xué)造影（MCE）：患者取左側(cè)臥位，于左上肢肘正中靜脈建立靜脈通道。采用低機械指數(shù)（mechanical index，MI）實時造影模式，調(diào)節(jié)增益使圖像略有噪音背景，保持幀頻＞25 Hz。0.8～0.9 mL·min－1的速度緩慢靜脈推注1 mL造影劑[取聲諾維（SonoVue，意大利Bracco公司）1支，加入0.9%的氯化鈉溶液]，每次注射完畢靜脈推注0.9%氯化鈉溶液1 mL。采集心尖四腔、兩腔、三腔和左心室短軸切面：每個切面高MI破壞造影劑微泡后15個心動周期，用低MI在每個心動周期的收縮末期觀察冠狀動脈微循環(huán)灌注。

② 三磷酸腺苷負荷（MCE）：向患者及家屬告知檢查注意事項及風險，簽署知情同意后，由心內(nèi)科醫(yī)師全程陪同，連接心電和血壓監(jiān)測，紀錄患者基線及每2 min的心率、血壓和血氧飽和度的變化。每個患者分為基礎(chǔ)階段和負荷階段。2個階段均在極MI條件下取心尖四腔、兩腔、三腔和胸骨旁短軸切面。取5支三磷酸腺苷（廣東南藥業(yè)有限公司，2 mL/20 mg）與40 mL 0.9%氯化鈉溶液配成50 mL液體，以4.2×體質(zhì)量（kg）mL·h－1的速度泵入靜脈，泵入后4 min開始記錄視頻，與基礎(chǔ)階段各個切面的結(jié)果進行對比觀察，觀察心肌的造影劑灌注情況以及室壁運動變化情況。

③ 評估冠脈血流儲備（CFR）：MCE可觀察心肌微循環(huán)灌注，Qlab軟件可分析三個切面6個室壁共12個節(jié)段的心肌灌注世間-強度曲線，根據(jù)指數(shù)曲線擬合公式y(tǒng)（t）＝A（1－e－kt）＋β自動計算得到微血管橫截面積平臺期造影劑強度（A）、造影劑微泡上升速率（β）及局部心肌血流量（A×β），腺苷負荷后冠脈充分擴張，得到負荷后的心肌血容量（A'）、心肌血流速度（β'）及心肌血流量（A'×β'），通過計算負荷階段與基礎(chǔ)階段心肌血流量的比值，可定量計算得出冠脈血流儲備（CFR）。

1.3 治療方案

試驗組在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上給予芪參益氣滴丸（天士力制藥集團股份有限公司，批號：171202，規(guī)格：每袋0.5 g），每次0.5 g，每日3次。對照組給予與其外表相似，氣味相同的芪參益氣滴丸模擬劑（天士力制藥集團股份有限公司，批號：171201、171202），其主要成分為聚二乙醇6000和純化水，每次0.5 g，每日3次。聯(lián)合阿司匹林、他汀類降脂藥、β受體阻滯劑、硝酸酯類等常規(guī)抗動脈硬化、抗心絞痛西藥治療，避免應(yīng)用地爾硫?、尼可地爾等可能影響冠脈微循環(huán)功能的藥物。

1.4 觀察指標

比較兩組患者治療前與治療3個月后的臨床癥狀、冠脈微循環(huán)功能指標（CFR）改善情況。

1.5 療效判定

① 臨床癥狀評定：胸痛、胸悶等癥狀消失視為顯效；癥狀有所改善為有效；癥狀無明顯改善或進一步加重，甚至發(fā)生心肌梗死、猝死為無效。

② 冠脈微循環(huán)功能評定：CFR明顯改善至正常及CFR≥2視為顯效；CFR較前提高但仍未達到正常視為有效；CFR無明顯改善甚至降低視為無效。

1.6 安全性評估

試驗組與對照組可能出現(xiàn)藥物相關(guān)的皮疹、心悸、頭暈、惡心、嘔吐、轉(zhuǎn)氨酶升高等不良反應(yīng)。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 20.0版統(tǒng)計軟件分析，計量資料符合正態(tài)分布的采用均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較選用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用頻數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、高血壓病史、糖尿病病史及吸煙史差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者一般臨床資料比較(n＝30)Tab 1 General clinical data of the 2 groups (n＝30)

2.2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較

對兩組患者進行臨床癥狀調(diào)查，未到醫(yī)院復(fù)查者給予電話隨訪。試驗組總有效率83.3%。對照組總有效率33.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），具體見表2。

表2 兩組患者治療前后臨床癥狀改善情況比較(n＝30)Tab 2 Improvement of symptoms in the 2 groups before and after the treatment (n＝30)

2.3 兩組患者治療前后冠脈微循環(huán)功能改善情況比較

由于新型冠狀病毒肺炎疫情影響及其他原因，試驗組有4例患者未完成復(fù)查，對照組有7例患者未完成復(fù)查。根據(jù)復(fù)查結(jié)果，兩組患者CFR均較前提高，試驗組較對照組改善程度更高（P＜0.001），結(jié)果見表3；試驗組總有效率為76.9%。對照組總有效率為43.5%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＝0.004）（見表4）。

表3 兩組患者治療前后CFR比較Tab 3 CFR in the 2 groups before and after the treatment

表4 兩組患者治療前后冠脈微循環(huán)功能改善情況比較Tab 4 Improvement of the coronary microcirculation function in the 2 groups before and after the treatment

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對兩組患者進行不良反應(yīng)調(diào)查，未到醫(yī)院復(fù)查者給予電話隨訪。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n＝30)Tab 5 Incidence of adverse reactions in the 2 groups (n＝30)

3 討論

冠狀動脈系統(tǒng)由心外膜下冠狀動脈和冠脈微血管組成，隨著冠狀動脈不斷向下分級，血管內(nèi)徑逐漸減小，冠脈造影所能顯示的心外膜下冠狀動脈（直徑0.5～5 mm）為主要的傳導(dǎo)血管，正常情況下對冠脈血流阻力最小。構(gòu)成冠脈微血管的冠脈前小動脈和小動脈為主要的阻力血管，調(diào)節(jié)冠脈血流的分布，維持血壓。近端和較大的小動脈以內(nèi)皮依賴性血管舒張機制作為調(diào)節(jié)機制；中等大小的小動脈受肌源性調(diào)控，即通過血管平滑肌細胞伸張感受器調(diào)節(jié)血管舒縮，大多數(shù)遠端小動脈受局部代謝活動的調(diào)控[7]。上述機制相互協(xié)調(diào)共同調(diào)節(jié)冠脈血流量以滿足靜息或活動時的能量需求。冠狀動脈微血管在調(diào)節(jié)冠脈血流量和心肌灌注中有關(guān)鍵作用。當冠狀動脈系統(tǒng)結(jié)構(gòu)或功能發(fā)生異常導(dǎo)致冠脈血流量不能相應(yīng)增加時，心肌細胞缺血缺氧引起心絞痛的癥狀。

臨床上對于INOCA患者微循環(huán)功能的檢查應(yīng)用尚不足，大多數(shù)經(jīng)冠脈造影檢查排除心外膜阻塞性冠狀動脈疾病患者的胸痛癥狀被認為非心源性胸痛，且未給予相應(yīng)的藥物干預(yù)，導(dǎo)致患者癥狀控制不佳，延誤治療。本研究采用MCE對INOCA患者進行微循環(huán)功能的評價，是無創(chuàng)的冠狀動脈微循環(huán)功能檢查手段，具有安全、廉價、可行性和重復(fù)性好、可床旁操作、無輻射性風險、造影劑隨呼吸排出體外對肝腎功能要求低等優(yōu)點，且已被證實其測定CFR與PET具有良好的一致性[8]。

目前尚無確切的微血管性心絞痛的治療指南，對于胸痛癥狀的治療存在一定挑戰(zhàn)。推薦的管理措施包括對高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等危險因素的控制；心絞痛藥物治療如β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑或者血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）等，可以改善CMD患者的CFR、提高運動耐量、改善心絞痛癥狀；他汀類藥物具有降血脂、抗炎、改善血管內(nèi)皮功能的作用，有證據(jù)表明他汀類藥物可改善心肌缺血和CMD[9]。我國傳統(tǒng)的中藥被證實具有多靶點改善冠脈微循環(huán)的作用，聯(lián)合常規(guī)西藥可增強對冠脈微循環(huán)功能的改善。芪參益氣滴丸是現(xiàn)代中成藥的代表之一，其成分主要為黃芪、丹參、三七、降香油等中草藥的提取物。黃芪皂苷可補氣、改善心功能、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)[10]；丹參可通過抑制血小板聚集及血栓形成而發(fā)揮抗心肌缺血作用；三七可活血、改善微循環(huán)、降低血黏滯度，降香油可促進吸收、鎮(zhèn)靜、改善內(nèi)皮彈性，具有保護血管內(nèi)皮，修復(fù)血管內(nèi)皮細胞的損傷，4味中藥相配伍，藥效相加，具有微小血管的再生、促進側(cè)支循環(huán)的作用[11]。已有較多前瞻性隨機對照研究證實芪參益氣滴丸對慢性心力衰竭患者具有逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)、提高心功能，改善患者癥狀，提高運動耐量的作用[12-13]。動物實驗及臨床試驗均證實芪參益氣滴丸可通過改善缺血再灌注損傷而保護冠脈微循環(huán)功能[14-16]。但關(guān)于芪參益氣滴丸對于INOCA患者療效的臨床研究較少，本研究通過MCE測定CFR探討了芪參益氣滴丸對INOCA患者冠脈微循環(huán)功能的療效，結(jié)果顯示芪參益氣滴丸可改善INOCA患者的冠脈微循環(huán)功能，且安全性良好，為臨床上CMD患者的治療提供了試驗依據(jù)。

但本研究也存在單中心、樣本量少、無預(yù)后比較等不足，未來希望有更多的基礎(chǔ)與臨床研究探究冠脈微循環(huán)障礙的診斷與治療，為冠脈微循環(huán)障礙患者提供更科學(xué)、合理、有效的治療方案。