經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)的應(yīng)用現(xiàn)狀

陳莎莎+潘文志+周達(dá)新

摘 要 非瓣膜性心房顫動相關(guān)的血栓栓塞發(fā)生率、致殘率和致死率高，會極大影響患者的生活質(zhì)量，而口服抗凝藥物又存在出血風(fēng)險高、治療依從性差等局限性，故如何安全、有效地預(yù)防心房顫動相關(guān)的血栓栓塞一直是臨床難題之一。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)基于90%的非瓣膜性心房顫動相關(guān)血栓來源于左心耳的事實，對左心耳進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管的介入封堵，以替代抗凝藥物預(yù)防血栓栓塞，避免抗凝藥物治療所帶來的出血風(fēng)險。近20年來，該技術(shù)的安全性和有效性已得到眾多臨床研究的證實，為需進(jìn)行抗凝治療、但合并存在抗凝藥物治療禁忌或出血風(fēng)險高的非瓣膜性心房顫動患者提供了一種重要的血栓栓塞預(yù)防方法。

關(guān)鍵詞 經(jīng)皮左心耳封堵術(shù) 非瓣膜性心房顫動 腦卒中 動脈系統(tǒng)栓塞

中圖分類號：R541.75 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1006-1533（2017）03-0003-08

Present situation of percutaneous left atrial appendage occlusion

CHEN Shasha*， PAN Wenzhi， ZHOU Daxin**

（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT The stroke and trans-arterial embolization related to non-valvular atrial fibrillation （NVAF） have high morbidity and mortality and can seriously impact the quality of life. Oral anticoagulants （OACs）， although as the first-line therapy， are always accompanied by bleeding risk and poor compliance. So how to safely and effectively prevent atrial fibrillation-related thromboembolism has been one of the clinical challenges. Closing the left atrial appendage instead of taking OACs for the prevention of thromboembolism can efficiently reduce the bleeding risk induced by OACs because 90% thrombus come from the left atrial appendage. Many clinical studies have preliminarily proved the safety and efficiency of percutaneous left atrial appendage occlusion in recent two decades， which can provide an important therapy for the patients with NVAF to whom the OACS therapy is necessary but having anticoagulant therapy contraindications or high risks of both embolization and bleeding.

KEy WORDS percutaneous left atrial appendage occlusion； non-valvular atrial fibrillation； stroke； trans-arterial embolization

非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation， NVAF）相關(guān)的腦卒中和動脈血栓栓塞的發(fā)病率高、致殘率和致死率高、治療難度大，因此預(yù)防腦卒中成為心房顫動患者管理中最為重要的治療目標(biāo)。在NVAF相關(guān)的血栓栓塞性腦卒中中，約90%的血栓栓子來源于左心耳[1]，進(jìn)行左心耳封堵可有效預(yù)防NVAF相關(guān)的腦卒中。近20年來，微創(chuàng)介入手術(shù)經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)（percutaneous left atrial appendage occlusion， PLAAO）發(fā)展迅速，多種 PLAAO所用封堵器先后面世并在歐盟和美國獲批用于臨床。對PLAAO及其所用封堵器的眾多臨床研究證實，PLAAO用于NVAF患者安全、有效。本文就PLAAO的適用人群、手術(shù)過程及其相關(guān)臨床研究結(jié)果作一概要介紹。

1 心房顫動相關(guān)的流行病學(xué)及PLAAO的適用人群

1.1 心房顫動的發(fā)病率

心房顫動是最常見的心律失常類型，總?cè)巳喊l(fā)病率為1% ～ 2%，并有隨年齡增長、發(fā)病率逐漸升高的特點。歐洲目前有心房顫動患者約600萬例，預(yù)計50年后患者數(shù)將至少增加1倍[2]。我國的心房顫動患病率在30 ～ 80歲人群中為0.77%，在>80歲人群中達(dá)30%以上[3]。

1.2 心房顫動與腦卒中

心房顫動患者的腦卒中風(fēng)險較普通人群高5倍，約20%的腦卒中發(fā)生于心房顫動患者。腦卒中是心房顫動患者的第一大致殘因素和第三大致死因素，約70%的心房顫動合并腦卒中患者的結(jié)局為死亡或永久性病殘[4-5]。

1.3 心房顫動相關(guān)的血栓預(yù)防策略及PLAAO的適用人群

2016年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會（European Society of Cardiology， ESC）發(fā)表的心房顫動患者管理指南[6]推薦，所有具有1種腦卒中風(fēng)險因素的NVAF患者（CHA2DS2-VASc評分≥1，表1）均需接受抗凝治療（除“女性”為唯一風(fēng)險因素的患者外），且所有患者事先均需接受出血風(fēng)險評估（HAS-BLED評分≥3為出血風(fēng)險高，表2）?？蛇x用的抗凝藥物主要包括傳統(tǒng)口服抗凝藥物即維生素K抑制劑華法林和新型口服抗凝藥物，如直接凝血酶抑制劑和Ⅹa因子抑制劑。

華法林價廉，但存在治療窗窄、療效易受食物及其他藥物的影響且個體差異大、需頻繁檢測患者的國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio， INR）、出血風(fēng)險高并嚴(yán)重等局限性。實際上，華法林治療在臨床上的指南實踐率頗差。在歐美國家有抗凝治療指征的心房顫動患者中，有33% ～ 45%的患者未接受華法林治療[7-8]。即使在接受華法林治療的患者中，仍有36%患者的INR未能得到有效控制，華法林治療相關(guān)的主要出血事件發(fā)生率為16%，出血相關(guān)的再住院率、致死和致殘率或需再次介入手術(shù)率高達(dá)90%[9]。此外，華法林治療的依從性差，任何年齡段患者4年內(nèi)的治療中斷率均達(dá)50%左右，中斷治療的原因包括療效不佳、出血并發(fā)癥和患者意愿等[10]。

新型口服抗凝藥物具有無需頻繁檢測患者的INR、療效不易受食物和其他藥物的影響等優(yōu)點，與華法林治療相比，可在有效抗凝的基礎(chǔ)上一定程度地降低患者的出血性腦卒中風(fēng)險（表3），但仍存在出血風(fēng)險、治療依從性差等局限性，且價格昂貴。

NVAF相關(guān)的血栓栓塞預(yù)防除使用藥物抗凝治療外，手術(shù)治療也是選擇之一。左心耳是左心房上的一盲端結(jié)構(gòu)。心耳內(nèi)存在較多的梳狀肌，血流容易瘀滯于此而形成血栓。約90%的NVAF相關(guān)腦卒中的血栓栓子來源于左心耳[1]。因此，封堵左心耳可有效預(yù)防NVAF相關(guān)的血栓栓塞，具體手術(shù)方式包括外科左心耳縫扎術(shù)和PLAAO，其中外科左心耳縫扎術(shù)治療的創(chuàng)傷大，即使對有此手術(shù)治療指征的患者，也很少單獨施行左心耳縫扎術(shù)，通常都與其他心臟手術(shù)一同進(jìn)行。相比之下，PLAAO治療的創(chuàng)傷小。隨著PLAAO技術(shù)的逐漸成熟及相關(guān)研究結(jié)果的發(fā)表，2012年ESC發(fā)表的心房顫動患者管理指南[14]首次正式對PLAAO的適用人群進(jìn)行了界定，推薦對血栓栓塞風(fēng)險高并對長期使用口服抗凝藥物治療有禁忌的心房顫動患者施行PLAAO（表4），推薦級別為Ⅱb。該推薦在2016年ESC發(fā)表的心房顫動患者管理指南[6]中得到了維持。

2 PLAAO所用封堵器的種類及手術(shù)過程

2.1 左心耳的解剖特征

左心耳在孕3周時開始發(fā)育成熟，并在整個胎兒期發(fā)揮著左心房功能。成人左心耳的大小與自己的大拇指相當(dāng)，但形態(tài)各異，開口直徑范圍為10 ～ 40 mm。對932例心房顫動患者CT檢查圖像的分析發(fā)現(xiàn)，左心耳的形態(tài)主要有4型，即仙人掌型（占30%）、雞翼型（占30%）、風(fēng)向袋型（占19%）和菜花型（占3%）[15]。左心耳的解剖結(jié)構(gòu)對施行PLAAO的成功率和左心耳封堵效果有決定性的影響。

2.2 PLAAO所用封堵器的種類

目前，PLAAO所用的封堵器有近10種（表5），其中上市最早、已植入數(shù)量最多的是ACP封堵器。不過，臨床研究最多的是Watchman封堵器，其也是現(xiàn)唯一一種同時獲得了歐盟和美國批準(zhǔn)的PLAAO所用封堵器。LAmbre封堵器由我國公司自主研發(fā)，與其他PLAAO所用封堵器相比，具有輸送鞘直徑更小、能適應(yīng)不同的左心耳解剖結(jié)構(gòu)且不需輸送鞘深插、植入難度較小等優(yōu)點。后文將著重介紹使用這3種PLAAO所用封堵器的手術(shù)過程及臨床研究結(jié)果。

2.3 PLAAO所用封堵器尺寸的選擇

施行PLAAO前須常規(guī)進(jìn)行經(jīng)食道的超聲心動圖和肺靜脈CT檢查，一為排除左心房和左心耳的血栓形成，二為探查左心耳的形態(tài)，三為測量左心耳的開口直徑、封堵器著陸區(qū)域直徑和左心耳深度（即長軸長度）。根據(jù)測得的數(shù)據(jù)，結(jié)合術(shù)中進(jìn)行的經(jīng)導(dǎo)管左心耳造影檢查結(jié)果，綜合考慮、選擇封堵器的尺寸。

2.3.1 Watchman封堵器

Watchman封堵器是現(xiàn)唯一一種同時獲得了歐盟和美國批準(zhǔn)的PLAAO所用封堵器，自2009年起全球已共有超過10 000例心房顫動患者接受了植入該封堵器的PLAAO。Watchman封堵器是由鎳鈦合金骨架構(gòu)成的類半球形裝置，其外形適合于大多數(shù)左心耳結(jié)構(gòu)，并有160 μm厚的聚對苯二甲酸乙二醇酯薄膜覆蓋于封堵器的頭1/3部分，以在植入封堵器后促進(jìn)內(nèi)皮增生、覆蓋，達(dá)到完全封堵左心耳的目的。此外，在該封堵器中部的骨架上環(huán)繞有10個固定錨鉤，它們將插入左心耳組織，以保證封堵器穩(wěn)固。

一般情況下，根據(jù)測得的左心耳開口直徑和封堵器著陸區(qū)域直徑，選用的封堵器的尺寸應(yīng)大于封堵器著陸區(qū)域直徑4 ～ 6 mm，但Watchman封堵器因自身結(jié)構(gòu)特點及植入時需深插輸送鞘，并不適用于深度大于開口直徑的左心耳，這也是其相較于其他封堵器的最大局限性。隨著術(shù)者對左心耳和封堵器結(jié)構(gòu)認(rèn)識的深入、手術(shù)經(jīng)驗的積累，在對一些略超解剖結(jié)構(gòu)要求的左心耳施行PLAAO時，術(shù)者也常選用尺寸較封堵器著陸區(qū)域或左心耳開口直徑大7 ～ 9 mm的封堵器，并通過“借器械深度”、“漏肩覆蓋”等技術(shù)來較好地完成左心耳封堵，以彌補封堵器尺寸適用性上的不足。

2.3.2 ACP封堵器

ACP封堵器是最早用于臨床且迄今應(yīng)用最廣的一種PLAAO所用封堵器，自2002年起全球已共有11 000多例心房顫動患者接受了植入該封堵器的PLAAO。ACP封堵器的結(jié)構(gòu)不同于Watchman封堵器，其由近端的圓形傘蓋和遠(yuǎn)端的圓柱形傘體構(gòu)成，在傘體末端還有用于保證封堵器穩(wěn)固的固定錨鉤。

植入ACP封堵器時受左心耳深度的限制較少，更重要的是測量左心耳的開口直徑和垂直于左心耳長軸的靠近其開口處的封堵器著陸區(qū)域的直徑。ACP封堵器的標(biāo)識尺寸為其圓柱形傘體的底部圓形直徑，選用的尺寸通常應(yīng)較封堵器著陸區(qū)域直徑大2 ～ 4 mm（表6）。相較于Watchman封堵器，ACP封堵器的植入不過分追求左心耳深度，可能更適合不同解剖結(jié)構(gòu)的左心耳封堵，且因不需深插輸送鞘，減少了手術(shù)相關(guān)心包填塞的風(fēng)險。

2.3.3 LAmbre封堵器

LAmbre封堵器由我國先健科技（深圳）有限公司自主研發(fā)，現(xiàn)雖還處于臨床研究階段，但獨特的設(shè)計似使其在同類產(chǎn)品中具有一定的優(yōu)勢（表7）。LAmbre封堵器由近端的傘蓋和遠(yuǎn)端的半球形傘體組成，傘體中部也有固定錨鉤。LAmbre封堵器分為標(biāo)準(zhǔn)型號和特殊型號，其中標(biāo)準(zhǔn)型號的傘體直徑為16 ～ 36 mm，傘蓋直徑較傘體大2 ～ 4 mm，同其他PLAAO所用封堵器一樣，適用于大多數(shù)形態(tài)的左心耳封堵。但對分葉均大、開口呈喇叭形的左心耳，植入標(biāo)準(zhǔn)型號的LAmbre封堵器不能成功封堵或封堵后會遺留較大殘余的旁分流，此時宜植入LAmbre封堵器的特殊型號。后者的傘體直徑為16 ～ 26 mm，傘蓋直徑較傘體大12 mm，當(dāng)將其傘體錨定于左心耳的一個分葉后，即可以大傘蓋封堵整個左心耳。

與ACP封堵器一樣，植入LAmbre封堵器前也需測量左心耳的開口直徑和封堵器著陸區(qū)域直徑，且選用的封堵器的尺寸（傘體直徑）通常應(yīng)大于封堵器著陸區(qū)域直徑4 ～ 6 mm。不過，LAmbre封堵器遠(yuǎn)端半球形傘體的展開方式較特殊，是從輸送鞘內(nèi)向前推出的，推進(jìn)過程中傘體骨架類似“章魚觸腳”般地由內(nèi)向外抵達(dá)并錨定于左心耳壁，以傘部骨架最低點與傘蓋連接處的不透標(biāo)記點平行為達(dá)完全釋放。LAmbre封堵器的這種獨特設(shè)計及傘體釋放方式使得輸送鞘不需深插，并在傘體釋放和錨定過程中不需回撤，可避免封堵器回彈，且對同軸性要求降低，一定程度上易化了植入操作，安全性也提高。

2.4 PLAAO的手術(shù)過程

雖然PLAAO所用封堵器的種類多樣，但植入過程大同小異（圖1）。需指出的是，Watchman封堵器為單體式封堵器，一般需輸送鞘深插至左心耳底部，因此對左心耳深度的要求較高，對左心耳形態(tài)的適應(yīng)性稍遜于ACP封堵器（由傘蓋和傘體兩部分構(gòu)成）。在手術(shù)器械方面，除不同封堵器所用的輸送鞘不同外，其他均一致，具體包括6 F血管鞘（可選用不同公司的產(chǎn)品）、房間隔穿刺系統(tǒng)（如SL1房間隔穿刺鞘及其針）、0.035〃可交換超硬導(dǎo)絲（如波科Amplatz Super Stiff導(dǎo)絲）、5或6 F豬尾巴導(dǎo)管、造影系統(tǒng)（如三連三通閥、環(huán)柄注射器和造影劑）、壓力檢測系統(tǒng)（如壓力換能器）、60 ml螺紋注射器和并發(fā)癥處理器材（如心包穿刺針）等。

給犬類動物植入PLAAO所用封堵器后進(jìn)行的尸體解剖結(jié)果證實，內(nèi)皮完全覆蓋封堵器至少需待45 d[16]。因此，對心房顫動患者施行PLAAO后應(yīng)常規(guī)給予口服抗凝藥物抗凝治療45 d，然后使用阿司匹林100 mg/d聯(lián)合氯吡格雷75 mg/d抗血小板治療至滿6個月，之后還需終生單用阿司匹林100 mg/d抗血小板治療。

3 PLAAO相關(guān)的重要臨床研究及其結(jié)果

在各種PLAAO所用封堵器中，Watchman封堵器的臨床數(shù)據(jù)最多，自2002年起開始研發(fā)至2015年獲得美國批準(zhǔn)，其先后經(jīng)歷了安全性研究[17]、與華法林比較的“PROTECT AF”試驗[18-19]和“CAP”研究[20]、針對對華法林治療有禁忌人群的“ASAP”研究[21]、針對高血栓栓塞風(fēng)險人群且與華法林比較的“PREVAIL”試驗[22]和對真實世界的“ALL COMER”EMEA研究，結(jié)果（表8）均證實施行植入Watchman封堵器的PLAAO預(yù)防NVAF患者血栓栓塞安全，且療效不劣于長期口服華法林抗凝治療的療效。2012年ESC推薦對NVAF患者施行PLAAO（推薦級別為Ⅱb）的主要依據(jù)就是“PROTECT AF”和“PREVAIL”試驗的研究結(jié)果。其中，“PROTECT AF”試驗顯示，與長期口服華法林治療組相比，Watchman封堵器植入組在所有安全性、有效性終點上均達(dá)到了非劣性標(biāo)準(zhǔn)?！癙REVAIL”試驗的入選患者具有更高的血栓栓塞風(fēng)險，他們在被植入Watchman封堵器后需先使用45 d的華法林抗凝、而后使用阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板治療至滿6個月（已排除本就需要使用氯吡格雷治療的人群），在患者入選和排除標(biāo)準(zhǔn)方面與“PROTECT AF”試驗不同（表9）。在“PREVAIL”試驗中，Watchman封堵器植入組的總有效性終點并未達(dá)到預(yù)期的非劣性標(biāo)準(zhǔn)，但因不良事件發(fā)生率低，總體上仍可比于長期口服華法林治療組。但從該試驗結(jié)果亦可看出，PLAAO的有效性、尤其是對高血栓栓塞風(fēng)險患者的有效性還需得到更多研究的支持，這也許是ESC只給了其Ⅱb類推薦的原因之一。

作為上市最早的一種PLAAO所用封堵器，ACP封堵器的有效性和安全性也已得到了不少臨床研究的支持（表10），但缺乏更具說服力的隨機、對照試驗數(shù)據(jù)。ACP封堵器的設(shè)計與Watchman封堵器有很大差別，其不需輸送鞘深插，對左心耳深度的要求不高，對左心耳形態(tài)的適應(yīng)性更好，有助于提高PLAAO的成功率。此外，ACP封堵器的傘蓋設(shè)計也可保證在一定程度上減少封堵器周圍殘余分流的發(fā)生率。Huibregtse等[29]進(jìn)行的一項研究對80例有PLAAO指征的患者分別植入Watchman和ACP封堵器，結(jié)果顯示兩組的植入成功率（分別為95%和100%）和主要并發(fā)癥發(fā)生率（分別為5%和5%）均無顯著差異，但植入Watchman封堵器組的封堵器周圍殘余分流（直徑<5 mm）發(fā)生率較植入ACP封堵器組顯著更高（分別為13%和0， P=0.02）。不過，ACP封堵器的傘蓋也可能會影響左心耳旁周圍結(jié)構(gòu)，從而延遲內(nèi)皮完全覆蓋封堵器的時間，這已為Kar等[30]在犬科動物中的研究所證實。

LAmbre封堵器是我國自主研發(fā)的一種PLAAO所用封堵器，其設(shè)計如前所述有獨到之處。由我國武漢大學(xué)人民醫(yī)院牽頭并聯(lián)合國內(nèi)12家大型醫(yī)院心血管介入中心以及越南、香港、印度尼西亞等地數(shù)家醫(yī)院進(jìn)行的一項多中心注冊研究（“First-in-Human”亞洲注冊研究）[31]共入組了157例NVAF患者，入選標(biāo)準(zhǔn)為NVAF且CHA2DS2-VASc評分≥2，排除標(biāo)準(zhǔn)為左心耳內(nèi)血栓，沒有對左心耳的形態(tài)予以限制。研究的有效性終點為封堵器安全植入并有效封堵左心耳（封堵器周圍殘余分流直徑≤3 mm），安全性終點為術(shù)后7 d內(nèi)的復(fù)合事件，包括心血管性死亡、封堵器相關(guān)的血栓栓塞、腦卒中、系統(tǒng)血栓栓塞、心肌梗死、心包積液/心包填塞、需要干預(yù)或輸血的主要出血事件、需要心臟外科手術(shù)干預(yù)的并發(fā)癥。結(jié)果顯示，手術(shù)成功率為100%，且所有患者均達(dá)到了有效性終點；術(shù)后7 d內(nèi)出現(xiàn)2例氣體栓塞、1例輕微心包積液，未發(fā)生腦卒中和封堵器相關(guān)的血栓栓塞，未發(fā)生主要出血事件。LAmbre封堵器也在進(jìn)行一項前瞻性的多中心歐盟注冊研究，后者自2013年開始，目前已入組61例NVAF患者，并完成了6個月的隨訪，但結(jié)果尚未公布。

4 總結(jié)

NVAF是發(fā)病率最高的心律失常類型，心房顫動患者的腦卒中風(fēng)險較普通人群高5倍，因此ESC發(fā)表的心房顫動患者管理指南推薦，對CHA2DS2-VASc評分≥1的患者應(yīng)進(jìn)行抗凝治療，但口服華法林治療的出血風(fēng)險高，且指南實踐率低、INR控制率低、患者依從性差，而PLAAO可用作具有抗凝指征但出血風(fēng)險高、對口服抗凝藥物治療有禁忌或不能耐受/不愿接受患者的血栓栓塞預(yù)防的有效措施。

2012年ESC發(fā)表的心房顫動患者管理指南首次明確推薦了PLAAO，主要依據(jù)是“PROTECT AF”和“PREVAIL”試驗的研究數(shù)據(jù)，但推薦級別較低，主要原因是臨床上還不能完全證實PLAAO較之于口服華法林抗凝治療的非劣性，尤其是在對血栓栓塞風(fēng)險較高的患者中。

不同種類的PLAAO所用封堵器各有利弊，最理想者應(yīng)具備植入的高安全性和簡便性、對各種形態(tài)左心耳的適應(yīng)性、釋放后在左心耳內(nèi)的穩(wěn)固性、植入后封堵器周圍殘余分流的發(fā)生率低、可完全回收和輸送鞘直徑小等特點。我國自主研發(fā)的LAmbre封堵器設(shè)計獨特，似是目前較為理想的PLAAO所用封堵器，Ⅰ期臨床試驗結(jié)果也令人滿意，但其安全性和有效性還待后續(xù)研究的確認(rèn)。

總之，PLAAO是一項非常有前景的技術(shù)，但要替代口服抗凝藥物在NVAF患者血栓栓塞預(yù)防上的地位，仍待更多、更有力的臨床數(shù)據(jù)的支持。

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