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    2016年12月FDA批準(zhǔn)新藥概況

    2017-03-08 19:25:00
    上海醫(yī)藥 2017年3期
    關(guān)鍵詞:特應(yīng)性皮炎新藥

    2016年12月,F(xiàn)DA批出3個新分子實(shí)體藥品(表1),為治療濕疹新藥Eucrisa (crisaborole)、治療卵巢癌新藥Rubraca(rucaparib)和治療脊髓性肌萎縮癥藥物Spinraza(nusinersen)。

    1 Eucrisa(crisaborole)

    Eucrisa被批準(zhǔn)在兩歲以上患者中治療輕度至中度特應(yīng)性皮炎,特應(yīng)性皮炎是一種常見的復(fù)發(fā)性慢性炎性皮膚疾病,通常被稱為“濕疹”,濕疹是幾種皮膚類型炎癥的一般術(shù)語和統(tǒng)稱。特應(yīng)性皮炎是眾多類型濕疹中最常見的,患者通常表現(xiàn)為以炎癥和瘙癢為特點(diǎn)的慢性皮疹,通常在兒童期開始發(fā)作,可以持續(xù)至成年。

    特應(yīng)性皮炎的致病原因是遺傳、免疫和環(huán)境因素的組合。在特應(yīng)性皮炎中,皮膚發(fā)展成紅色、鱗狀和結(jié)皮狀隆起,往往非常瘙癢?;颊吖蝹疾繒r可導(dǎo)致皮膚腫脹、開裂、滲流透明液體,最終病人皮膚會粗化和增厚。

    Eucrisa是一種非甾體4型磷酸二酯酶抑制劑(phosphodiesteras-4,PDE-4),這是一種含硼的小分子抗炎藥,PDE-4抑制作用導(dǎo)致增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平,但其作用機(jī)制尚未完全清楚。

    此次批準(zhǔn)使Eucrisa成為美國FDA在過去15年批準(zhǔn)治療特應(yīng)性皮炎的首個新分子實(shí)體。Eucrisa定位為輕度至中度特異性皮炎的類固醇替代療法,業(yè)界預(yù)計該藥的年銷售峰值將突破20億美元。

    Eucrisa的獲批是基于2個安慰劑對照Ⅲ期臨床研究的數(shù)據(jù),這些研究共入組了1 522例年齡2歲至79歲的輕度至中度特應(yīng)性皮炎患者。數(shù)據(jù)顯示,與安慰劑相比,患者接受Eucrisa治療28 d后病情實(shí)現(xiàn)了顯著更大程度的緩解,皮疹完全消退或接近完全消退。長期安全性研究表明,Eucrisa間歇性使用12個月以上具有良好的耐受性和安全性。

    Eucrisa最嚴(yán)重不良反應(yīng)為過敏反應(yīng)。對Eucrisa活性成分crisaborole過敏的患者禁用。

    Eucrisa的劑型為軟膏,對皮炎影響區(qū)域每天涂抹兩次,為局部使用,不能口服、眼睛內(nèi)或陰道內(nèi)使用。

    2 Rubraca(rucaparib)

    Rubraca獲“突破性治療藥物”和“孤兒藥”指定以及“優(yōu)先審評“地位,通過加速審批程序被批準(zhǔn)用于經(jīng)過兩種或兩種以上化療的和BRCA基因(人乳腺癌易感基因)突變相關(guān)的晚期卵巢癌。

    美國國家癌癥研究所預(yù)測,2016 年將有 22 280 名婦女被確診患有卵巢癌,估計有 14 240 人會死于這種疾病?;加新殉舶┑呐灾校s 15%~20% 的人攜帶BRCA 基因突變。FDA 還一同批準(zhǔn) Foundation Focus CDxBRCA 伴隨診斷檢測與 Rubraca 一起使用,它是FDA 批準(zhǔn)的首個基于新一代基因測序(next-generation sequencing,NGS)的伴隨診斷檢測。

    NGS 檢測可以檢測卵巢癌患者腫瘤組織中是否存在有害的 BRCA 基因突變。如果檢測到一種或更多種突變,患者才有資格以 Rubraca 進(jìn)行治療。BRCA 基因參與修復(fù)受損的 DNA,正常情況下這種基因致力于阻止腫瘤的發(fā)展。然而,這些基因的突變可能導(dǎo)致卵巢癌等癌癥。

    Rubraca 是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶抑制劑,其阻止一種參與修復(fù)受損 DNA 的酶。通過阻止這種酶,癌細(xì)胞內(nèi)有受損 BRCA 基因的 DNA 不太可能得到修復(fù),從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡,而腫瘤的增長也因此可能延緩或停止。

    Rubraca 的安全性及有效性在兩項(xiàng)單組臨床試驗(yàn)中得到研究,受試者為 106 名 BRCA 突變晚期卵巢癌患者,并且患者先前已使用兩種或更多種化療方案進(jìn)行過治療。利用 Foundation Focus CDxBRCA 伴隨診斷檢測,96%的受試者證實(shí)其腫瘤組織有 BRCA 基因突變。該試驗(yàn)檢測了腫瘤經(jīng)歷完全或部分縮小的受試者百分?jǐn)?shù)(總有效率)。試驗(yàn)中,接受 Rubraca 治療的受試者有 54% 的人其腫瘤經(jīng)歷完全或部分縮小,這種緩解平均持續(xù)了 9.2個月。

    Rubraca 伴隨有嚴(yán)重的風(fēng)險,例如骨髓問題(骨髓增生異常綜合征),這是一種被稱為急性髓性白血病的典型血液腫瘤,另外該藥物還能導(dǎo)致胎兒傷害。

    Rubraca的劑型為口服片劑,其推薦劑量為600 mg口服,2次/d,有無食物均可,持續(xù)治療直至疾病進(jìn)展或不可接受毒性。

    3 Spinraza(nusinersen)

    Spinraza獲“孤兒藥”指定以及“優(yōu)先審評“和“快速通道”地位,被批準(zhǔn)用于脊髓性肌萎縮癥(spinal muscular atrophy,SMA)兒科患者和成人患者的治療。

    Spinraza為FDA批準(zhǔn)治療脊髓肌肉萎縮的第一個藥物,該新藥的研發(fā)上市公司百健另外還獲得了一張F(tuán)DA授予的罕見兒科疾病優(yōu)先審查憑證。

    SMA是一種會導(dǎo)致肌肉無力和萎縮的運(yùn)動神經(jīng)元性疾病,該病屬于基因缺陷導(dǎo)致的常染色體隱性遺傳病,對患者周身上下的肌肉都會造成侵害,患者主要表現(xiàn)為全身肌肉萎縮無力,身體逐漸喪失各種運(yùn)動功能,甚至是呼吸和吞咽。

    SMA是2歲以下嬰幼兒群體中的頭號遺傳病殺手,該病是一種相對常見的“罕見病”,在新生兒中的患病率為1/6 000至1/10 000。

    Spinraza是一種反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASO),旨在改變SMN基因的剪接,以增加全功能性SMN蛋白的生產(chǎn)。

    Spinraza的獲批是基于多個臨床研究的積極數(shù)據(jù),這些研究涉及超過170例SMA患者。百健公布了在晚發(fā)型SMA患者中開展的Ⅲ期臨床研究CHERISH的數(shù)據(jù)。該項(xiàng)為期15個月的研究,納入了126例非臥床的晚發(fā)型SMA患者,這些患者的癥狀和體征超過6個月,年齡在2~12歲之間?;颊呓邮躍pinraza治療15個月后,Hammersmith運(yùn)動功能評分量表(HFMSE)平均提高4.0分,而未接受治療的患者平均降低1.9分。在臨床治療中,HFMSE提高3分及以上被認(rèn)為具有臨床意義。

    Spinraza的劑型為注射液,給藥方法為鞘內(nèi)注射,其推薦劑量是每次給藥12 mg(5 ml),用4個Spinraza負(fù)荷劑量初始治療,首次3個負(fù)荷劑量應(yīng)在14 d間隔時被給予,第4次負(fù)荷劑量應(yīng)在第3次劑量后30 d給予,其后應(yīng)每4個月給予1次維持劑量。

    Spinraza的警告和注意事項(xiàng)包括低血小板計數(shù)和對腎臟的毒性、在動物研究中觀察到神經(jīng)系統(tǒng)的毒性。

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