RNA解螺旋酶DDX5在腫瘤中的研究進(jìn)展

趙 韻，叢文銘

RNA解螺旋酶DDX5在腫瘤中的研究進(jìn)展

趙 韻，叢文銘

RNA解螺旋酶DDX5(DEAD-box helicase 5)是一種具有多種生物活性功能的核蛋白，在核糖體生物合成、細(xì)胞增殖及凋亡等多種生物學(xué)過程中發(fā)揮重要作用，同時(shí)也對多種轉(zhuǎn)錄因子具有共激活作用。最新研究發(fā)現(xiàn)，DDX5在乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤組織中表達(dá)異常，參與腫瘤生物學(xué)行為的調(diào)控，是腫瘤診斷及預(yù)后的新標(biāo)志。探索DDX5在腫瘤中的作用機(jī)制可能對診療及預(yù)后均有重要意義。該文就DDX5基因及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，特別是其在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述，并對其研究前景進(jìn)行展望。

腫瘤；DDX5；發(fā)病機(jī)制；文獻(xiàn)綜述

RNA解螺旋酶DDX5(DEAD-box helicase 5)又稱RNA解螺旋酶p68，是一個(gè)相對分子質(zhì)量為6.9×104的核蛋白，屬于RNA解螺旋酶亞家族DEAD box家族成員之一，由Lane等[1]于1980年首次發(fā)現(xiàn)。DDX5廣泛表達(dá)于人類細(xì)胞的細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)，其參與RNA代謝的多個(gè)過程，包括mRNA、rRNA和microRNA的加工處理、核糖體的生物合成等；也參與多種生物學(xué)過程，如細(xì)胞增殖及凋亡、胚胎發(fā)育、脂肪形成等[2-3]；同時(shí)，DDX5對PR、抑癌基因p53、肌原性調(diào)節(jié)蛋白MyoD和Runx2等轉(zhuǎn)錄因子具有共激活作用[4]。DDX5在乳腺癌、前列腺癌、非小細(xì)胞肺癌等多種腫瘤組織中表達(dá)異常，參與腫瘤增殖、遷移、細(xì)胞骨架重塑及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)等多種生物學(xué)行為的調(diào)控，是腫瘤診斷及預(yù)后的新標(biāo)志[5-7]。本文現(xiàn)就DDX5基因及蛋白的結(jié)構(gòu)和功能，特別是其在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述，并對其研究前景進(jìn)行展望。

1 DDX5的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

DDX5調(diào)控基因定位于染色體17q21，含有13個(gè)外顯子[8]。由Lane等[1]最早通過DDX5與猿猴病毒40大T抗原的免疫交叉反應(yīng)發(fā)現(xiàn)。DDX5的解螺旋酶核心含有9個(gè)保守模序，這些保守模序?qū)τ赗NA的結(jié)合、ATP的結(jié)合與水解以及分子間的相互作用均至關(guān)重要。該解螺旋酶核心可分為2個(gè)RecA樣結(jié)構(gòu)域：D1和D2。結(jié)構(gòu)域D1，由Q-模體及模體Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ組成。Q-模體位于催化活性中心的N-末端，其上游是一個(gè)保守氨基酸，Q-模體可通過調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)與RNA基質(zhì)的親和力影響RNA解螺旋酶的活性[9]。模體Ⅰ和Ⅱ(或稱Walker A和B)能夠結(jié)合ATP，ATP水解產(chǎn)生的能量可通過模體Ⅲ耦合至RNA解螺旋，模體Ⅲ可與其他模體互相合作，構(gòu)成一個(gè)具有高親和力的RNA結(jié)合位點(diǎn)[10]。結(jié)構(gòu)域D2含有一個(gè)RNA雙重識別區(qū)域，由模體Ⅳ、Ⅴ、VI組成，它們在與依賴ATP的RNA底物的結(jié)合過程中發(fā)揮作用[11]。

2 DDX5的生物學(xué)功能

DDX5是一種具有多種生物活性功能的核蛋白，其主要功能之一是結(jié)合單鏈及雙鏈RNA，并提供RNA雙向解螺旋所需的能量以催化RNA二級結(jié)構(gòu)的局部解螺旋。DDX5可有效阻止RNA的錯(cuò)誤折疊，使RNA正確折疊后行使正確的功能[1]。DDX5可解開U1小核核糖核蛋白質(zhì)粒與5′剪接位點(diǎn)之間的連接，促進(jìn)剪接體前體成為剪接體。DDX5亦可通過改變構(gòu)象增強(qiáng)U1-5′ss的相互作用[12]。DDX5參與mRNA前體、rRNA和microRNA的加工處理及轉(zhuǎn)錄過程。在核糖體生物合成的早期，DDX5與32S前體RNA的重組相關(guān)，DDX5從核仁輸出后，又參與了5.8S核糖體前體的加工過程。U8 snoRNA是成熟28S和5.8S聚積必須物，而DDX5缺乏會阻礙U8 snoRNA自核糖體移位過程，從而影響核糖體生物合成[13]。DDX5還可作為microRNA前體的“識別器”結(jié)合至特定的結(jié)構(gòu)區(qū)域，參與調(diào)節(jié)microRNA生物合成的早期階段。Drosha酶是參與microRNA加工處理的重要物質(zhì)，有研究指出，在Drosha酶介導(dǎo)的microRNA前體的識別過程中需要DDX5的參與。轉(zhuǎn)錄生長因子TGFβ、Smad蛋白及腫瘤抑制基因p53可通過與DDX5的相互作用被招募至Drosha酶，促進(jìn)Drosha復(fù)合物聚集到特定的microRNA前體[14-15]。Zonta等[16]分析了c-fos mRNA在轉(zhuǎn)錄過程中的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)從轉(zhuǎn)錄至mRNA輸出的一系列過程中，DDX5始終參與c-fos基因表達(dá)水平的調(diào)節(jié)，轉(zhuǎn)錄后的剪接過程中若缺少DDX5，會導(dǎo)致TAP mRNA輸出受體的募集效率降低，c-fos mRNA輸出至細(xì)胞質(zhì)的過程將因此受阻，可見DDX5是調(diào)控c-fos“mRNA工廠”的關(guān)鍵基因。DDX5在細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及細(xì)胞骨架重塑中亦發(fā)揮重要作用。Dardenne等[17]證實(shí)DDX5可與不均一核糖核蛋白(heterogeneous nuclear ribonucleoprotein, hnRNP)的H/F剪接因子互相合作，共同調(diào)節(jié)肌細(xì)胞生成及EMT的剪接過程。Nicol等[18]發(fā)現(xiàn)DDX5對p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯基因p21WAF1/CIP1的反式激活至關(guān)重要，DDX5減少會抑制p53和RNA聚合酶Ⅱ被募集到p21，進(jìn)而影響p53介導(dǎo)的細(xì)胞生長阻滯及凋亡過程。

除此之外，DDX5還可作為PR、p53、Runx2、MyoD等多種轉(zhuǎn)錄因子的共激活物，其可被募集到相應(yīng)基因的啟動子上，參與轉(zhuǎn)錄起始階段。如DDX5可被募集到包含Runx2結(jié)合元件的骨鈣蛋白的啟動子區(qū)，其與Runx2相互作用并共激活Runx2，在多水平上參與調(diào)控成骨細(xì)胞的分化和成熟[4]。DDX5的LxxLL模體與PR相互作用后，PR的轉(zhuǎn)錄活性隨之增強(qiáng)，在RNA聚合酶Ⅱ存在的情況下，其可被募集到PSA啟動子上；反之，DDX5基因敲減會導(dǎo)致PR應(yīng)答基因的表達(dá)減少[6]。此外，研究證實(shí)DDX5與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，包括肥胖癥[19]、肌強(qiáng)直性營養(yǎng)不良[20]及腫瘤等。

DDX5參與腫瘤的表達(dá)調(diào)控較為復(fù)雜，由多種信號途徑調(diào)控，具體機(jī)制尚未明晰。目前認(rèn)為，可能與DDX5的轉(zhuǎn)錄共激活、翻譯后修飾、磷酸化等作用相關(guān)。DDX5翻譯后修飾的主要方式有泛素化、SUMO修飾和乙?；?。泛素化是目前最復(fù)雜和最多元的翻譯后修飾，幾乎參與細(xì)胞內(nèi)所有的生物學(xué)過程。研究發(fā)現(xiàn)泛素化修飾可導(dǎo)致DDX5在腫瘤中過度積聚，泛素化的DDX5在腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞表達(dá)的差異也表明此修飾方式可能在腫瘤形成過程中發(fā)揮重要作用[21]。SUMO修飾是一種類泛素蛋白質(zhì)的翻譯后修飾形式，被認(rèn)為是一種多效修飾。有研究報(bào)道SUMO修飾在DDX5的固定位點(diǎn)上進(jìn)行，可雙向調(diào)節(jié)其轉(zhuǎn)錄活性。SUMO修飾可增強(qiáng)DDX5的穩(wěn)定性并促進(jìn)其結(jié)合至乙酰轉(zhuǎn)移酶p300，由p300介導(dǎo)的乙酰化作用可導(dǎo)致DDX5異常激活。此外，SUMO修飾還可增強(qiáng)DDX5調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子p53和ER的活性[22]，表明DDX5的翻譯后修飾可能是其介導(dǎo)腫瘤發(fā)展的重要途徑。

DDX5的磷酸化也與腫瘤的EMT過程相關(guān)。如DDX5在Y593位點(diǎn)磷酸化能促進(jìn)組蛋白脫乙酰酶(histone deacetylase, HDAC)1和Snail1啟動子解構(gòu)，并啟動Snail1基因轉(zhuǎn)錄，表達(dá)上調(diào)的Snail1基因通過募集HDAC至轉(zhuǎn)錄啟動子以阻斷EMT關(guān)鍵分子E-cadherin的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致其表達(dá)減少，從而誘導(dǎo)EMT的發(fā)生[23]，而腫瘤組織發(fā)生EMT可促進(jìn)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。

3 DDX5在腫瘤中的表達(dá)及臨床意義

多項(xiàng)研究表明DDX5參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，研究DDX5在腫瘤中的表達(dá)及作用，對腫瘤診斷及個(gè)體化治療均有實(shí)際意義。

3.1 DDX5與乳腺癌 乳腺癌是女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，目前乳腺癌的全球發(fā)病率呈逐年上升趨勢，并且發(fā)病年齡趨于年輕化[24]。研究者希望通過從分子水平上對乳腺癌的發(fā)病機(jī)制、治療及預(yù)后判斷進(jìn)行研究，同時(shí)尋找到潛在的乳腺癌治療靶點(diǎn)。Guturi等[5]在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)了頗具意義的β-catenin/TCF4/DDX5信號反饋環(huán)，β-catenin或TCF4在小鼠AT1及人類HEK293T細(xì)胞中過表達(dá)時(shí)，會增強(qiáng)Wnt信號通路，同時(shí)，DDX5表達(dá)水平也隨之升高，后者作用于N-cadherin、vimentin和VEGF，可促進(jìn)乳腺癌的EMT過程；該研究還發(fā)現(xiàn)，DDX5在Wnt信號通路介導(dǎo)的腫瘤形成過程中具有重要作用：將DDX5敲減的乳腺癌4T1細(xì)胞注入小鼠乳腺脂肪墊進(jìn)行成瘤實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)腫瘤體積明顯減小。Mccandless等[25]采用ChIP、RT-PCR等技術(shù)證實(shí)DDX5對于某些乳腺癌細(xì)胞系的質(zhì)粒穩(wěn)定性及細(xì)胞增殖是必需的，通過促進(jìn)RNA聚合酶Ⅱ結(jié)合至E2F調(diào)控的基因啟動子，DDX5可直接調(diào)節(jié)DNA復(fù)制因子進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞由G1期進(jìn)入S期；該研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌中DDX5基因頻繁擴(kuò)增并經(jīng)常伴有ErbB2基因的擴(kuò)增，并且在ErbB2陽性的乳腺癌細(xì)胞中敲減DDX5可增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞對曲妥珠單抗的敏感性，這進(jìn)一步證實(shí)了DDX5作為乳腺癌治療靶點(diǎn)的可能。

3.2 DDX5與結(jié)腸癌 結(jié)腸癌是人類最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年來隨著新型化療藥物的應(yīng)用和分子靶向治療的開展，結(jié)腸癌的療效雖有明顯改善，但預(yù)后仍不理想，而對分子生物學(xué)的深入研究可為治療帶來新思路。Sarkar等[26]對24例結(jié)腸癌組織及10例正常組織樣本進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，DDX5在結(jié)腸癌組織中的表達(dá)顯著高于正常組織。原癌基因AKT過表達(dá)是結(jié)腸癌腫瘤形成過程中的早期事件，AKT調(diào)控?cái)?shù)個(gè)下游靶基因中包括FOXO3a，對結(jié)腸癌細(xì)胞的生長、增殖及存活至關(guān)重要。數(shù)據(jù)分析表明，DDX5與AKT的表達(dá)強(qiáng)度呈正相關(guān)(rs=0.972 0)，由于DDX5可增強(qiáng)AKT啟動子的活性，故在結(jié)腸癌中AKT的表達(dá)受DDX5調(diào)控。接下來研究者進(jìn)行了細(xì)胞實(shí)驗(yàn)并建立小鼠結(jié)腸同種異體移植模型，證實(shí)DDX5可通過調(diào)節(jié)AKT/FOXO3a信號通路來調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞增殖及存活。Dey等[27]研究發(fā)現(xiàn)，DDX5磷酸化能夠促進(jìn)化療藥物介導(dǎo)的結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，通過體外激酶實(shí)驗(yàn)、免疫共沉淀等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)，奧利沙伯可激活p38 MAP激酶，后者可使DDX5在T546和(或)T446位點(diǎn)磷酸化，而DDX5的磷酸化可進(jìn)一步增強(qiáng)奧利沙伯的治療效果。以上結(jié)果提示DDX5有可能作為結(jié)腸癌的治療靶點(diǎn)。

3.3 DDX5與非小細(xì)胞肺癌(non-small-cell lung cancer, NSCLC) 研究顯示，DDX5與NSCLC的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[28]。Wang等[7]采用RT-PCR、熒光素酶報(bào)告實(shí)驗(yàn)等技術(shù)檢測發(fā)現(xiàn)DDX5可通過激活β-catenin信號通路促進(jìn)NSCLC癌細(xì)胞的增殖；若抑制β-catenin，可阻斷DDX5誘導(dǎo)的c-Myc、Cyclin D1表達(dá)。而我們知道，β-catenin可以結(jié)合E-cadherin，進(jìn)而介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的黏附和轉(zhuǎn)移，同時(shí)β-catenin作為Wnt/β-catenin信號傳導(dǎo)通路的核心，通過激活其下游因子如c-Myc、Cyclin D1等，在腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)異常積聚從而激活該通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖。此外，該研究分析了120例NSCLC患者，觀察DDX5表達(dá)與NSCLC臨床病理指標(biāo)之間的相關(guān)性并觀察其在NSCLC中的預(yù)后價(jià)值，發(fā)現(xiàn)DDX5與NSCLC腫瘤直徑、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)(P均<0.001)。數(shù)據(jù)顯示DDX5高表達(dá)患者與低表達(dá)患者的中位總生存期分別為44個(gè)月和17個(gè)月，提示DDX5高表達(dá)患者的預(yù)后較差(P<0.001)，而體外種植瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DDX5可增加Cyclin D1和Ki-67的表達(dá)，且DDX5基因過表達(dá)的小鼠明顯更易成瘤?？梢?，針對DDX5的分子靶向治療有可能成為抗NSCLC治療的新策略。

3.4 DDX5與其他腫瘤 除此之外，DDX5在腦膠質(zhì)瘤、白血病、肝細(xì)胞癌、前列腺癌等腫瘤中亦可發(fā)現(xiàn)DDX5異常表達(dá)。Wang等[29]證實(shí)DDX5是腦膠質(zhì)瘤相關(guān)基因，DDX5高表達(dá)可增強(qiáng)NF-κB轉(zhuǎn)錄因子p50的轉(zhuǎn)錄活性并導(dǎo)致其在細(xì)胞核異常聚集，進(jìn)而促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤的細(xì)胞增殖。MAML1是調(diào)節(jié)NOTCH在白血病中致癌活性的主要共激活物，Lin等[30]發(fā)現(xiàn)DDX5在體內(nèi)外與MAML1的相互作用與內(nèi)源性NOTCH1轉(zhuǎn)錄復(fù)合體的激活相關(guān)。DDX5基因敲減會導(dǎo)致NOTCH靶基因表達(dá)下降，進(jìn)而使得人類白血病細(xì)胞增殖減少；同樣，在裸鼠皮下成瘤實(shí)驗(yàn)中也可觀察到DDX5表達(dá)減少可抑制種植瘤生長。另有研究表明，在白血病細(xì)胞中抑制DDX5表達(dá)可通過產(chǎn)生活性氧(reactive oxygen species, ROS)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，而BCL-2過表達(dá)或是ROS清除劑可阻斷這種凋亡應(yīng)答。DDX5敲減與DCL2家族抑制劑協(xié)作可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡。此外，通過體內(nèi)抑制DDX5表達(dá)可發(fā)現(xiàn)DDX5對于維持正常造血環(huán)境和組織穩(wěn)態(tài)是不可或缺的[31]。眾所周知，慢性乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染是肝癌發(fā)生的重要因素。在HBV復(fù)制的細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)SUZ12及PRC2基因經(jīng)歷蛋白酶體降解，此過程需要長鏈非編碼RNA HOTAIR的參與。Zhang等[32]發(fā)現(xiàn)，DDX5可調(diào)節(jié)SUZ12基因的穩(wěn)定性及由HOTAIR形成的RNA-蛋白質(zhì)復(fù)合物的活性，亦參與由PRC2基因介導(dǎo)的基因抑制過程。敲減DDX5可使PRC2抑制基因上皮細(xì)胞黏附分子再表達(dá)，也可增強(qiáng)源自HBV微型染色體的轉(zhuǎn)錄過程。在慢性HBV感染的患者中，DDX5信使RNA水平與多能性基因表達(dá)及肝臟腫瘤分化之間表現(xiàn)為明顯的負(fù)相關(guān)，DDX5或可成為對抗HBV感染及HBV相關(guān)肝癌的重要細(xì)胞靶點(diǎn)。值得注意的是，伴有慢性HBV感染的肝細(xì)胞癌患者，若DDX5表達(dá)降低則腫瘤切除術(shù)后預(yù)后差，是肝細(xì)胞癌預(yù)后差的重要標(biāo)志?？拱┧幬锇邹继J醇可調(diào)節(jié)多種信號通路，包括與前列腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)的mTORC1通路。有研究指出DDX5作為白藜蘆醇的新型藥物靶點(diǎn)，其表達(dá)降低可通過阻礙mTORC1信號通路抑制前列腺癌的生長并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[33]。

4 小結(jié)與展望

DDX5作為一個(gè)多功能蛋白，近年來逐漸引起了人們的關(guān)注，在其研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了一定的進(jìn)展。然而有關(guān)DDX5的研究還存在諸多問題。如DDX5是否能在腫瘤的鑒別診斷中發(fā)揮作用？DDX5在促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中和多種基因相互作用、參與多條信號通路，那么DDX5是否處在信號通路網(wǎng)中的重要節(jié)點(diǎn)位置？針對DDX5的抑制劑能否有效靶向治療DDX5基因陽性腫瘤？對此，仍需進(jìn)一步深入探討。

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國家自然科學(xué)基金(81472278)

第二軍醫(yī)大學(xué)附屬東方肝膽外科醫(yī)院病理科，上海 200438

趙 韻，女，碩士研究生。E-mail: 15821938828@163.com 叢文銘，男，教授，主任醫(yī)師，通訊作者。E-mail: wmcong@smmu.edu.cn

時(shí)間：2017-4-17 18:19

http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.017.html

R 730

A

1001-7399(2017)04-0428-04

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.017

接受日期：2016-12-12