張 娜,王志敢,朱德茂,趙 林,羅海軍,蔣莎莉,謝晉予,周華山,劉愛(ài)鳳
肺胸區(qū)上皮樣血管內(nèi)皮瘤2例臨床病理觀察
張 娜,王志敢,朱德茂,趙 林,羅海軍,蔣莎莉,謝晉予,周華山,劉愛(ài)鳳
目的 探討肺胸區(qū)上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、治療及預(yù)后。方法 回顧性分析2例EHE的臨床病理學(xué)資料,并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果 男性和女性患者各1例,年齡分別為21歲和52歲,影像學(xué)示左側(cè)胸膜增厚、乳腺包塊或左上肺結(jié)節(jié)影。組織學(xué)特征性地出現(xiàn)異型的嗜酸性上皮樣瘤細(xì)胞、空泡狀假脂肪母細(xì)胞,含單個(gè)紅細(xì)胞的原始血管腔。免疫組化至少1項(xiàng)血管內(nèi)皮標(biāo)記陽(yáng)性。例1瘤細(xì)胞中度異型,見(jiàn)瘤巨細(xì)胞,核分裂象多,組織結(jié)構(gòu)多樣,伴有腫瘤壞死,未行放、化療,短期內(nèi)死亡。例2纖維支氣管鏡活檢示瘤細(xì)胞輕度異型,核分裂少,未見(jiàn)壞死,行放療及2個(gè)療程化療,帶瘤生存。結(jié)論 EHE根據(jù)其臨床病理學(xué)特點(diǎn),結(jié)合免疫表型可確診。需與結(jié)核病、上皮樣血管肉瘤、腺癌、惡性間皮瘤、黑色素瘤等鑒別。單發(fā)的經(jīng)典型EHE者預(yù)后較好,而核分裂象多與腫瘤直徑>3 cm的惡性EHE、胸膜起源、多中心或多臟器發(fā)生者預(yù)后差。
軟組織腫瘤;上皮樣血管內(nèi)皮瘤;肺;胸膜;乳腺
上皮樣血管內(nèi)皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma, EHE)是一種血管內(nèi)皮起源罕見(jiàn)的低至中度惡性軟組織腫瘤,發(fā)生率僅占所有脈管腫瘤的1%[1]。1975年Dial等[2]最初報(bào)道為血管內(nèi)皮支氣管肺泡腫瘤。后經(jīng)免疫組化和電鏡檢查證實(shí)其起源于內(nèi)皮,1982年Weiss和Enzinger將其更名為EHE[3]。EHE可發(fā)生于任何年齡和部位,以成年女性多見(jiàn),好發(fā)于軟組織、肺、肝和骨,少數(shù)發(fā)生于胸膜,乳腺罕見(jiàn)。由于缺乏特異的臨床表現(xiàn),極易誤診[4]。本文回顧性分析2例肺胸區(qū)EHE的臨床病理學(xué)特征并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),旨在加深對(duì)該病的認(rèn)識(shí)水平。
1.1 材料 收集長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院病理科診斷的2例EHE,均具有完整的臨床及病理資料。例1女性,21歲,因咳嗽、咳痰、活動(dòng)后氣促2個(gè)月在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT檢查,考慮炎癥?結(jié)核?胸膜活檢未發(fā)現(xiàn)惡性病變,經(jīng)抗感染、抗癆治療后仍間斷胸痛、氣促、體重下降,于2016年3月來(lái)我院進(jìn)一步診治。體檢:消瘦體貌,全身淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。左側(cè)胸廓塌陷,同側(cè)乳房深部可捫及一質(zhì)硬無(wú)痛鵪鶉蛋大小腫塊。左肺呼吸音低,雙肺無(wú)啰音。輔助檢查:血常規(guī)正常,結(jié)核與腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)陰性。彩超示左側(cè)乳房多個(gè)低回聲包塊,最大徑3.5 cm者位于胸大肌處,形態(tài)欠規(guī)則,可見(jiàn)融合聲像及點(diǎn)狀條索狀血流信號(hào),考慮纖維腺瘤?乳腺癌?行左側(cè)乳腺腫塊活檢。例2男性,52歲,因體檢發(fā)現(xiàn)左肺腫塊1個(gè)月。CT示左上肺門(mén)區(qū)單發(fā)高密度略分葉結(jié)節(jié)影,最大徑2.4 cm,邊界較清楚??紤]為良性結(jié)節(jié)?肺癌?
1.2 方法 標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定,常規(guī)包埋、石蠟切片,行HE和免疫組化染色。經(jīng)兩位高級(jí)職稱(chēng)專(zhuān)科病理醫(yī)師分別閱片診斷,并申請(qǐng)遠(yuǎn)程病理會(huì)診。免疫組化染色采用EnVision法。所用抗體vimentin、CD34、CD31、FⅧRAg、D2-40、CK、PR、Ki-67等均購(gòu)自丹麥Dako公司,操作步驟嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。
2.1 眼觀 例1:左側(cè)乳腺腫塊活檢組織:碎組織,直徑共3.0 cm,灰白、灰褐色,質(zhì)地軟韌不一。例2:左上肺纖維支氣管鏡活檢組織5粒,灰白、灰褐色,直徑共0.3 cm。
2.2 鏡檢 例1、2均可見(jiàn)散在、小巢狀、條索狀排列的輕~中度異型細(xì)胞浸潤(rùn)(圖1),瘤細(xì)胞上皮樣/組織細(xì)胞樣和梭形,胞質(zhì)嗜酸性或空泡狀,可見(jiàn)含單個(gè)紅細(xì)胞的原始血管腔(圖2)及單泡或多泡假脂肪母細(xì)胞(圖3)。胞核圓形、卵圓形或胖梭形,染色質(zhì)深淺不一,可見(jiàn)泡狀核和核仁。有玻璃變硬化的纖維間質(zhì)。例1瘤細(xì)胞異型性更大,見(jiàn)散在瘤巨細(xì)胞,核分裂象3~5/50 HPF,呈小葉癌樣靶環(huán)狀排列,局灶癌栓樣,可見(jiàn)梭形瘤細(xì)胞席紋狀排列,伴有多灶腫瘤性壞死,腫瘤侵犯纖維腺瘤。例2纖維支氣管鏡活檢可見(jiàn)腫瘤細(xì)胞侵犯黏膜下支氣管壁平滑肌束(圖4),核分裂象1~2/50 HPF,未見(jiàn)腫瘤壞死。
2.3 免疫表型 2例腫瘤細(xì)胞vimentin、CD31、CD34均彌漫強(qiáng)陽(yáng)性(圖5、6),Ki-67增殖指數(shù)分別為10%(圖7)和5%。例1:FⅧRAg、D2-40、CK、S-100、PR不同程度陽(yáng)性,CK5、p63、desmin、CR、WT1、HMB-45、ER、HER-2均陰性;例2:FⅧRAg、CK、CK7、CEA、TTF-1、Napsin A、p63、S-100均陰性。
2.4 病理診斷 例1:(左側(cè)乳腺)EHE,伴有惡性EHE,侵犯纖維腺瘤。例2:(左上肺纖維支氣管鏡活檢)EHE,經(jīng)典型。
①②③④⑤⑥⑦
圖1 例1:乳腺間質(zhì)中異型細(xì)胞散在、小巢狀、條索狀或?qū)嵭云瑺钆帕?圖2 例1:上皮樣瘤細(xì)胞胞質(zhì)嗜酸性或空泡狀,可見(jiàn)含單個(gè)紅細(xì)胞的原始血管腔,間質(zhì)玻變纖維樣 圖3 例1:?jiǎn)闻莼蚨嗯菁僦灸讣?xì)胞 圖4 例2:EHE瘤細(xì)胞呈空泡狀,腫瘤侵犯支氣管平滑肌 圖5 例2:支氣管黏膜下瘤細(xì)胞CD31陽(yáng)性,EnVision法 圖6 例1:乳腺導(dǎo)管周EHE中CD34陽(yáng)性,EnVision法 圖7 例1:EHE中Ki-67增殖指數(shù)較高,EnVision法
2.5 隨訪 電話隨訪時(shí)間1~3個(gè)月不等。例1未行放、化療,確診后第22天死亡;例2行放療+2個(gè)療程化療(吡柔比星+洛鉑+重組人血管內(nèi)皮抑制素)后帶瘤生存。復(fù)查CT腫瘤無(wú)進(jìn)展。
EHE臨床罕見(jiàn),病因不清,可能與血管發(fā)育不良、外傷、口服避孕藥、雌激素水平異常等因素有關(guān)。EHE可發(fā)生于任何年齡、任意部位,常累及軟組織、骨、肺、肝,胸膜發(fā)生少見(jiàn),乳腺罕見(jiàn)。成年女性好發(fā),本病發(fā)生于骨或軟組織時(shí),無(wú)性別差異,而發(fā)生于肝、肺男女比例約為1 ∶4。生物學(xué)行為介于血管瘤和血管肉瘤之間,分為經(jīng)典型和非典型/惡性型,對(duì)應(yīng)于組織學(xué)分級(jí)G1和G2。后者在臨床上具有更高的侵襲性和明顯的異型性[5]。EHE腫瘤細(xì)胞上皮樣/組織細(xì)胞樣,胞質(zhì)嗜酸或透明,可呈梭形、蛻膜樣、脊索瘤樣、印戒細(xì)胞樣[6],小巢狀、條索狀或彌漫片狀排列,胞質(zhì)內(nèi)空泡形成是EHE的特征性結(jié)構(gòu)。間質(zhì)呈黏液軟骨樣,或玻變纖維樣,可伴鈣化。其內(nèi)皮細(xì)胞起源可由電鏡(細(xì)胞周?chē)梢?jiàn)發(fā)育完好的基膜、胞飲囊泡或內(nèi)含紅細(xì)胞的原始血管腔,可見(jiàn)胞質(zhì)內(nèi)Weibel-Palade小體)和免疫組化證實(shí)。CD31、CD34、FⅧRAg等血管內(nèi)皮標(biāo)記至少1項(xiàng)陽(yáng)性。由于存在某種血管內(nèi)皮標(biāo)記表達(dá)的缺失,使用多項(xiàng)內(nèi)皮標(biāo)記可提高診斷準(zhǔn)確率。血管腫瘤中CK陽(yáng)性率約42%。本組2例腫瘤組織排列和細(xì)胞形態(tài)基本與上述特點(diǎn)相符,vimentin、CD31、CD34均彌漫陽(yáng)性,Ki-67增殖指數(shù)5%~10%,支持診斷。其中例1還表達(dá)FⅧRAg、D2-40、CK、PR,且Ki-67增殖指數(shù)較高,瘤細(xì)胞異型性較大、核分裂象多,有腫瘤壞死,符合惡性EHE。有學(xué)者認(rèn)為D2-40陽(yáng)性提示預(yù)后不佳[7],例1與其相符。新近發(fā)現(xiàn)染色體移位t(1;3)(p36;q25)導(dǎo)致WWTR1-CAMTA1融合基因形成,可作為診斷EHE的一種有用的分子診斷工具[8-10],在良性上皮樣血管瘤、上皮樣血管肉瘤(epithelioid angiosarcoma, EAS)中均未檢測(cè)到該移位。
經(jīng)PubMed檢索僅見(jiàn)2例乳腺EHE的相關(guān)報(bào)道[9,11]。其中1例患者為30歲女性,組織學(xué)表現(xiàn)為大圓形、多邊形或略呈梭形的內(nèi)皮細(xì)胞在黏液樣基質(zhì)中生長(zhǎng),有原始血管腔形成,及胞質(zhì)內(nèi)空泡,且乳腺導(dǎo)管周?chē)L(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞CK陽(yáng)性。另1例為52歲女性,腫瘤累及軟組織、腹壁及雙側(cè)乳腺,被診斷為惡性EHE,隨訪15個(gè)月帶瘤生存。盡管例1取材部位為深部乳腺腫塊并確診為EHE,回顧病史,會(huì)診患者既往胸膜活檢切片,發(fā)現(xiàn)空泡化及嗜酸性異型上皮樣瘤細(xì)胞及腫瘤性壞死,其本質(zhì)為EHE,并推斷其原發(fā)部位為左側(cè)胸膜,乳腺EHE為繼發(fā)侵犯。原單位診斷為壞死組織與增生活躍的間皮細(xì)胞,存在診斷不足。
肺EHE多為雙肺散在多發(fā)性結(jié)節(jié),少數(shù)為單發(fā)結(jié)節(jié),直徑一般<2 cm,腫瘤邊界清,無(wú)包膜,切面質(zhì)韌軟骨樣,灰白色或黃褐色。除了前述EHE經(jīng)典的組織排列方式、細(xì)胞形態(tài)及間質(zhì)改變外,還可見(jiàn)瘤細(xì)胞多以血管為中心,不規(guī)則離心性、浸潤(rùn)性生長(zhǎng),腫瘤結(jié)節(jié)分帶明顯,結(jié)節(jié)周邊細(xì)胞豐富,呈舌狀、乳頭狀或腎小球樣增生[8]。腫瘤細(xì)胞可沿肺泡壁生長(zhǎng),或浸潤(rùn)支氣管壁,壞死和出血少見(jiàn),腫瘤周?chē)梢?jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞聚集。例2可見(jiàn)多空泡假脂肪母樣瘤細(xì)胞,有一定特征,核分裂象少見(jiàn),未見(jiàn)腫瘤壞死,符合經(jīng)典型EHE。在纖維支氣管鏡活檢標(biāo)本中,尤其是伴有擠壓傷時(shí),肺EHE腫瘤細(xì)胞形似腺癌細(xì)胞,特別是其表達(dá)上皮標(biāo)記時(shí)要仔細(xì)甄別。Julita等[12]總結(jié)200例肺EHE,其中僅27例被分類(lèi)為胸膜EHE,平均發(fā)病年齡為45.7歲,男女之比為2.375 ∶1,平均生存期僅9.6個(gè)月。會(huì)診例1外院胸膜活檢病理切片,證實(shí)為原發(fā)性胸膜EHE。從起病到死亡時(shí)間短于1年,與報(bào)道相符。
EHE需與以下腫瘤鑒別:(1)EAS:組織學(xué)分級(jí)為G3,預(yù)后最差。常伴隨脈管形成特征,毛細(xì)血管樣腔隙,血湖、乳頭狀生長(zhǎng),明顯細(xì)胞核的非典型性和高核分裂率[13]。(2)黑色素瘤:皮膚黏膜多發(fā),與黑色素痣相關(guān)、瘤細(xì)胞胞質(zhì)中可見(jiàn)黑色素顆粒,HMB-45、Melan-A和S-100標(biāo)記常陽(yáng)性,可資鑒別。(3)腺癌或肉瘤樣癌:呈腺腔樣、乳頭狀或微乳頭或梭形細(xì)胞片狀排列,腺癌細(xì)胞質(zhì)嗜堿性黏液空泡狀,非嗜酸性,腺上皮和器官相關(guān)標(biāo)記CEA、TTF-1、Napsin A、ER、PR、GCDFP-15等標(biāo)記常陽(yáng)性,而內(nèi)皮標(biāo)記陰性。(4)惡性間皮瘤:有長(zhǎng)期石棉接觸或粉塵吸入史,影像學(xué)顯示胸膜增厚或多結(jié)節(jié)狀外觀,常無(wú)實(shí)質(zhì)臟器占位,無(wú)瘤細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡及原始血管腔形成,電鏡檢查瘤細(xì)胞表面有細(xì)長(zhǎng)的微絨毛;且間皮標(biāo)記CK5/6、CR常陽(yáng)性,內(nèi)皮標(biāo)記陰性。(5)肺結(jié)核:復(fù)習(xí)例1既往史,在臨床表現(xiàn)、影像學(xué)改變與病理形態(tài)上與肺結(jié)核、結(jié)核性胸膜炎極為相似,但胸膜活檢的壞死組織實(shí)為腫瘤性壞死,非干酪樣壞死,且結(jié)核相關(guān)檢查陰性,無(wú)結(jié)核結(jié)節(jié),抗癆治療無(wú)效均不支持結(jié)核。
EHE尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。一般以手術(shù)完整切除病灶治療為主。病灶彌漫無(wú)法切除者,可行介入栓塞、微波射頻消融、氬氦刀冷凍消融、伽瑪?shù)斗派渲委?、全身靜脈化療,病灶增長(zhǎng)緩慢者,也可隨訪觀察。不同患者應(yīng)視具體情況個(gè)體化治療。有研究認(rèn)為新型抗腫瘤血管生成藥物治療對(duì)EHE有效[14]。例1免疫組化標(biāo)記PR陽(yáng)性,提示內(nèi)分泌激素治療可能有效。確診為乳腺EHE后,未行放、化療,僅予對(duì)癥支持治療,患者很快出現(xiàn)惡病質(zhì),因呼吸衰竭而短期內(nèi)死亡。例2行放療+2個(gè)療程化療后帶瘤生存,目前仍在隨訪中。
Deyrup等[15]根據(jù)組織學(xué)和臨床特點(diǎn)進(jìn)行EHE死亡危險(xiǎn)度分級(jí),認(rèn)為在眾多變量和因素中,核分裂象>3/50 HPF和腫瘤直徑>3 cm者預(yù)后最差,為高度惡性(高危險(xiǎn)度),患者5年生存率為59%,無(wú)此兩種特質(zhì)視為低度惡性(低危險(xiǎn)度)。本組2例同為EHE,預(yù)后迥然不同。參照上述觀點(diǎn),例1應(yīng)歸為高度惡性組。筆者還認(rèn)為,腫瘤發(fā)生于胸膜、多中心和多臟器發(fā)生、瘤細(xì)胞異型性大或出現(xiàn)瘤巨細(xì)胞,有實(shí)性梭形細(xì)胞肉瘤樣區(qū)域,伴有腫瘤壞死,均為預(yù)后差的因素。
綜上所述,EHE為一種少見(jiàn)血管源性低至中度惡性軟組織腫瘤,因缺乏特異的臨床表現(xiàn),極易誤診,盡早行病理活檢可確診,使患者受益。缺乏EHE典型組織學(xué)特征時(shí),憑小活檢診斷EHE是一種挑戰(zhàn),特別是在組織擠壓變形及CK等上皮標(biāo)記陽(yáng)性時(shí),被誤診為癌或間皮瘤時(shí)有發(fā)生。此時(shí)可加做血管內(nèi)皮標(biāo)記及WWTR1-CAMTA1融合基因檢測(cè)及申請(qǐng)會(huì)診是行之有效的方法。
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湖南省長(zhǎng)沙市中心醫(yī)院病理科,長(zhǎng)沙 410004
張 娜,女,主管技師。E-mail: 1095694913@qq.com 王志敢,男,副主任醫(yī)師,通訊作者。E-mail: zhigan2001@sina.com
時(shí)間:2017-4-17 18:19
http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170417.1819.024.html
R 738.6
A
1001-7399(2017)04-0450-04
10.13315/j.cnki.cjcep.2017.04.024
接受日期:2016-12-23