抗炎保肝藥在自身免疫性肝炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張紅霞， 周 璐， 王邦茂

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 消化科， 天津 300052)

抗炎保肝藥在自身免疫性肝炎治療中的應(yīng)用進(jìn)展

張紅霞， 周 璐， 王邦茂

(天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 消化科， 天津 300052)

自身免疫性肝炎(AIH)是首個(gè)經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)糖皮質(zhì)激素治療有效的肝臟疾病,其標(biāo)準(zhǔn)治療為激素聯(lián)合硫唑嘌呤?？紤]到部分患者達(dá)不到免疫抑制治療指征，以及長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制治療不良反應(yīng)較多，故有必要規(guī)范合理的應(yīng)用抗炎保肝藥以使免疫抑制劑的劑量最小化，控制肝臟炎癥，減少肝細(xì)胞的破壞，延緩疾病的進(jìn)展。綜述了抗炎保肝藥在AIH治療中的應(yīng)用進(jìn)展，以幫助臨床醫(yī)生進(jìn)行合理決策。

肝炎, 自身免疫性; 藥物療法; 治療； 綜述

自身免疫性肝炎(AIH)是一種病因不明的慢性進(jìn)行性自身免疫性疾病，組織學(xué)表現(xiàn)主要為肝實(shí)質(zhì)的炎癥，其標(biāo)準(zhǔn)治療為激素聯(lián)合硫唑嘌呤[1]。AIH最早于1950年提出，在20世紀(jì)70年代被證實(shí)免疫抑制治療有效[2-4]。中國(guó)《自身免疫性肝炎診斷和治療共識(shí)(2015)》[5]明確指出，所有活動(dòng)性AIH患者均應(yīng)接受免疫抑制治療，而對(duì)于輕微炎癥活動(dòng)[轉(zhuǎn)氨酶水平<3倍正常值上限(ULN)、IgG<1.5×ULN]、輕度界面性肝炎以及對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)答不佳、有激素治療禁忌證、不能耐受長(zhǎng)期激素治療的患者，缺乏明確規(guī)范的治療方案[6]。研究證實(shí)非激素類抗炎保肝藥可用于控制輕度炎癥活動(dòng)患者的病情，也可作為中重度患者的輔助用藥，安全性高，對(duì)AIH的治療有積極意義。

1 熊去氧膽酸 (ursodesoxycholic acid，UDCA)

UDCA是一種親水性膽汁酸，是目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于治療原發(fā)性膽汁性肝硬化/原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)的唯一藥物，具有利膽、抗炎及免疫調(diào)節(jié)的作用。UDCA對(duì)于AIH的治療機(jī)制不明，大量研究[7-9]證實(shí)，UDCA可以通過(guò)糖皮質(zhì)激素受體依賴途徑調(diào)控不同靶基因的表達(dá)，對(duì)刀豆蛋白-A誘導(dǎo)的AIH小鼠的肝臟淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)作用。Yoshikawa 等[10]也通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)UDCA可以抑制激活的T淋巴細(xì)胞分泌IL-2、IL-4及IFNγ，抑制B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生免疫球蛋白，而AIH患者肝臟標(biāo)本中IL-2及IFNγ表達(dá)增加[11]，因此UDCA也被用于AIH的治療。

1.1 UDCA單藥治療 2011年，Abe等[12]對(duì)日本的1056例由肝病學(xué)家基于臨床和組織學(xué)依據(jù)診斷的AIH患者的用藥情況進(jìn)行了調(diào)查，其中20例合并有PBC，結(jié)果表明約60%的患者接受UDCA治療，其中21%的患者應(yīng)用UDCA單藥治療，且UDCA用于病情較輕的患者或用于降低激素的劑量。此研究為橫斷面研究，未提及UDCA的療效及是否用于初始或維持治療，提示UDCA被廣泛用于AIH患者的治療。

2009年，Miyake等[13]研究了147例基于國(guó)際自身免疫性肝炎小組修訂后的評(píng)分系統(tǒng)診斷的AIH患者，并除外了重疊綜合征，分為UDCA(300～600 mg/d)單藥組、潑尼松龍(prednisolone，PSL)組和聯(lián)合治療組，平均隨訪期>5年，且UDCA單藥組患者血清膽紅素、轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)、IgG水平最低，各組患者ALT獲得正常水平累積百分比分別為64%、94%和95%，其中單獨(dú)應(yīng)用UDCA治療且ALT降到正常水平的11例AIH患者沒(méi)有1例在49.7個(gè)月的觀察期內(nèi)發(fā)展為肝衰竭或肝癌，結(jié)果表明UDCA單用療法對(duì)一部分病情較輕的AIH患者是有效的，并且若患者血清ALT水平持續(xù)正常，UDCA單藥治療是可以改善AIH患者預(yù)后的，但是UDCA單藥治療比單用PSL需更長(zhǎng)的時(shí)間才能使AIH患者血清ALT水平恢復(fù)正常，因此不推薦UDCA單藥用于炎癥活動(dòng)評(píng)分高或肝功能差的患者以免在患者獲得緩解之前進(jìn)展為肝衰竭。

1998年，Nakamura等[14]報(bào)道了8例基于國(guó)際自身免疫性肝炎小組標(biāo)準(zhǔn)診斷的Ⅰ型AIH患者，并除外了PBC，所有患者應(yīng)用600 mg/d的 UDCA 治療持續(xù)2年，治療1年后患者血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)水平明顯下降，有4例患者的肝臟炎癥改善，2年后患者的血清IgG、γ球蛋白水平明顯下降，其中有5例患者抗核抗體滴度下降，3例患者抗平滑肌抗體轉(zhuǎn)陰，結(jié)果表明 UDCA 對(duì)部分病情較輕的1 型AIH患者的治療是安全有效的，長(zhǎng)期應(yīng)用可以改善AIH患者生化、免疫指標(biāo)及組織學(xué)表現(xiàn)，但此研究樣本量小，缺乏對(duì)照組，研究結(jié)果有一定局限性。

1.2 UDCA聯(lián)合免疫抑制劑治療 2009年，Miyake等[13]的研究發(fā)現(xiàn)UDCA與PSL聯(lián)合治療組與單用PSL組相比，患者獲得血清ALP水平正常的比例無(wú)明顯差異，因此初始即使用聯(lián)合治療并不是必須的。但是，與單用PSL組相比，聯(lián)合治療組患者復(fù)發(fā)時(shí)激素的使用劑量更低，激素與UDCA聯(lián)合長(zhǎng)期治療有助于激素的安全減量，可以減少長(zhǎng)期應(yīng)用激素所致的副作用。此外，研究發(fā)現(xiàn)治療期間當(dāng)PSL劑量減至10 mg/d、7.5 mg/d、5 mg/d時(shí)聯(lián)合治療組患者復(fù)發(fā)率分別為5%、7%、38%，PSL組復(fù)發(fā)率分別為14%、21%、44%，結(jié)果表明聯(lián)合治療可以預(yù)防疾病的早期復(fù)發(fā)，并且當(dāng)PSL減量到15 mg/d前加用UDCA對(duì)于預(yù)防疾病復(fù)發(fā)是有效的。

李樹(shù)倩等[15]回顧性分析了69例AIH患者的治療情況，分為免疫抑制劑組和UDCA聯(lián)合免疫抑制劑組，治療時(shí)間為6～31個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組在改善AST和IgG方面效果更佳，并且更有助于AIH患者達(dá)到實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的緩解。曹憶嶸等[16]對(duì)59例AIH患者的治療情況進(jìn)行橫斷面分析，其中7例單用激素，13例應(yīng)用激素聯(lián)合UDCA,并且所有患者的治療方案均使之達(dá)到了完全應(yīng)答或部分應(yīng)答的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療組中AIH-PBC重疊綜合征患者較單用激素組多(12例 vs 1例)，且聯(lián)合組患者的AST、TBil及IgG水平均高于單用激素組，提示AIH-PBC重疊綜合征的患者及TBil或轉(zhuǎn)氨酶(ALT、AST)升高較為明顯的患者傾向于在激素治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用UDCA。

Czaja等[17]研究了37例經(jīng)激素治療應(yīng)答不佳的 Ⅰ 型AIH患者，隨機(jī)加用UDCA(13～15 mg·kg-1·d-1)或安慰劑治療6個(gè)月，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組血清AST和ALP水平改善的患者比例較對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且對(duì)照組患者血清AST和ALP獲得進(jìn)展的比例更大，而血清TBil、γ球蛋白、IgG等無(wú)明顯改善，此外，實(shí)驗(yàn)組患者在治療前與治療后各指標(biāo)的平均血清水平并無(wú)明顯改善，研究表明UDCA聯(lián)合治療可以改善部分難治性Ⅰ型AIH患者特定的生化指標(biāo)，但是短期療程并不能降低激素用量或激素的撤退，也不會(huì)改善臨床預(yù)后及減輕肝臟炎癥的活動(dòng)性。

綜上，UDCA對(duì)于AIH的治療絕不僅限于傳統(tǒng)的抗炎保肝作用，其潛在的免疫調(diào)節(jié)作用促進(jìn)了其在AIH治療中的應(yīng)用，單藥治療可以改善患者的生化及免疫指標(biāo)，使無(wú)免疫抑制治療指征或激素不耐受的患者受益，但起效較慢，可作為輕癥患者的一線治療藥物，也可與激素聯(lián)合應(yīng)用，輔助激素的安全撤藥，甚至改善患者的預(yù)后。

2 甘草酸制劑

甘草酸制劑是當(dāng)前肝病領(lǐng)域中用于抗炎保肝治療的一線藥物之一，其應(yīng)用記載可追溯到在20世紀(jì)40年代。甘草酸以18α和18β兩種立體異構(gòu)體的形式存在，多項(xiàng)藥理學(xué)研究和臨床觀察[18-19]已經(jīng)證實(shí)，α甘草酸制劑具有抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、起效速度快、不良反應(yīng)小以及應(yīng)用范圍廣等特點(diǎn)。目前甘草酸制劑已歷經(jīng)了四代，包括第一代甘草甜素片、第二代以β體甘草酸單銨鹽為主要成分的復(fù)方甘草酸制劑、第三代α體和β體的混合制劑甘草酸二銨以及第四代單一的18α異構(gòu)體甘草酸制劑——異甘草酸鎂。甘草酸制劑對(duì)于自身免疫性肝病的治療除一般意義的抗炎保肝作用之外，以其調(diào)節(jié)肝臟內(nèi)過(guò)激免疫和類固醇樣作用，對(duì)AIH的治療具有一定的價(jià)值[20-21]。此外，研究[22-23]表明高遷移率蛋白族(high mobility group box，HMGB)1是一種炎癥通路上游調(diào)控因子，能夠在各種細(xì)胞中表達(dá)，受激發(fā)后被釋放到細(xì)胞外，激活下游各種細(xì)胞因子，開(kāi)啟持續(xù)炎癥反應(yīng)，甘草酸通過(guò)干擾 HMGB1與啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合以及抗HMGB1的細(xì)胞因子活性作用，從而阻止肝細(xì)胞的凋亡及炎性浸潤(rùn)。2007年，李蘊(yùn)銣等[24]進(jìn)行了一項(xiàng)評(píng)價(jià)甘草酸制劑治療 AIH 療效的單中心前瞻性非隨機(jī)對(duì)照研究，患者被分為甘草酸單銨組(24例)、甘草酸二銨組(34例)、復(fù)方甘草酸苷組(21例)與強(qiáng)的松組(21例)，平均治療時(shí)間 2 ～ 3 個(gè)月，結(jié)果表明3組甘草酸類藥物治療AIH可明顯降低轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平，分別獲得78．2%、81．6%和82．7%的完全應(yīng)答率，與激素治療組的完全應(yīng)答率(83．3%)比較，無(wú)顯著性差異,提示甘草酸類藥物治療AIH可獲得與激素相同的近期療效。Yasui等[25]對(duì)31例急性期AIH患者進(jìn)行前瞻性研究，17例患者靜脈滴注足量的甘草酸(100 mg/d)，14例患者靜脈滴注甘草酸聯(lián)合激素，觀察期為4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草酸單藥組患者ALT水平明顯降低，與聯(lián)合治療組無(wú)明顯差異，其中7例患者ALT水平降至正常，只有1例死于肝衰竭，并且提示早期應(yīng)用足量的甘草酸可以阻止AIH的急性進(jìn)展。Yang等[26]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明異甘草酸鎂可能通過(guò)減輕肝臟損傷治療AIH，其分子機(jī)制可能參與抑制CD4+CD25-CD69+T淋巴細(xì)胞子集的增殖和下調(diào)肝組織炎性介質(zhì)的表達(dá)，并表現(xiàn)出劑量依賴性。宋菲菲等[27]對(duì)88例肝硬化失代償期的AIH患者進(jìn)行回顧性研究，分別給予異甘草酸鎂(200 mg/d)和復(fù)方甘草酸苷(200 mg/d)靜脈滴注，連用3周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組治療后ALT、AST及TBil均明顯降低，且異甘草酸鎂組療效更加明顯，而水腫、高血壓等不良反應(yīng)率更低。甘草酸制劑肝病臨床應(yīng)用專家共識(shí)[20]推薦甘草酸制劑可用于AIH患者的輔助治療，尤其對(duì)存在激素及免疫抑制劑禁忌證者，可考慮盡可能足量應(yīng)用甘草酸制劑來(lái)改善患者生化指標(biāo)。

3 保肝藥

其他保肝藥物包括肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑(如多烯磷脂酰膽堿)、解毒類藥物(如谷胱甘肽和硫普羅寧)、抗氧化類藥物(如水飛薊素類和雙環(huán)醇)、利膽類藥物(S-腺苷蛋氨酸)等，臨床肝臟炎癥治療應(yīng)用抗炎保肝藥物尚無(wú)明確的適應(yīng)證規(guī)定，其具體的臨床作用尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，大多為經(jīng)驗(yàn)用藥。高素紀(jì)等[28]對(duì)60例輕癥AIH患者(ALT/AST<5×ULN，γ球蛋白<2×ULN，病理炎癥分級(jí)

肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)[29]推薦不同抗炎保肝藥物的聯(lián)合應(yīng)用有可能起到更理想的抗炎保肝效果，但同時(shí)使用的抗炎保肝藥物種類不宜過(guò)多，通常選用1～2種，以免增加肝臟負(fù)擔(dān)，且通常不推薦選用主要成分相同或相似的藥物聯(lián)用。

4 中醫(yī)中藥

目前，中醫(yī)對(duì)AIH的辯證尚無(wú)統(tǒng)一的病名及癥候分類標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)AIH主要臨床表現(xiàn)當(dāng)屬中醫(yī)的“脅痛”、“黃疸”、“水腫”、“鼓脹”等范疇。中醫(yī)藥診治肝病歷史悠久，方法眾多，各醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經(jīng)驗(yàn)，提出AIH的分型，并確立了治法和方藥。高麗英等[30]將AIH分為脾虛失蘊(yùn)、肝郁脾虛、瘀血內(nèi)阻3型，分別以二陳湯合三仁湯加味、柴胡舒肝散合甘麥大棗湯加味、血府逐瘀湯合四君子湯加味。徐慧媛[31]依據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)，以茵陳蒿湯合小柴胡湯加減治療肝膽濕熱型；逍遙散加減治療肝郁脾虛型；補(bǔ)中益氣湯合桃紅四物湯治療氣滯血瘀型；血府逐瘀湯合三甲湯治療血瘀肝脾型；一貫煎或六味地黃丸治療肝腎陰虛型；茵陳術(shù)附湯合金匱腎氣丸治療肝腎陽(yáng)虛型。孫韜[32]將本病分為脾虛濕滯、氣滯血瘀、肝腎陰虛3型，分別治以黃芪建中湯加減、逍遙散合桃紅四物湯加減、用一貫煎加減。通過(guò)靈活運(yùn)用辨證施治，中醫(yī)中藥從調(diào)理脾胃，疏利肝膽，活血去瘀，輔以心理疏導(dǎo)治療AIH，取得了良好療效，且具有療效持久、不易復(fù)發(fā)、毒副作用小的優(yōu)點(diǎn)，彌補(bǔ)了西藥之不足。

此外，張紅星等[33]對(duì)60例AIH患者進(jìn)行研究，隨機(jī)分為對(duì)照組及治療組，兩組均給予免疫抑制治療，治療組加用滋補(bǔ)肝腎方中藥湯劑治療，療程為3個(gè)月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療組的總體有效率及肝臟生化指標(biāo)的改善均明顯優(yōu)于對(duì)照組。鐘啟華等[34]總結(jié)了中西醫(yī)結(jié)合包括激素或保肝藥聯(lián)合中醫(yī)中藥治療AIH的經(jīng)驗(yàn)方法,中西醫(yī)結(jié)合治療改善了患者對(duì)免疫抑制劑的耐受及臨床癥狀，為AIH患者的治療開(kāi)辟了另一條道路。

用于治療AIH的中藥復(fù)方主要分為健脾疏肝、滋補(bǔ)肝腎、清熱利濕類，單味藥中黃芪、苦參、丹參、三七、白芍、冬蟲(chóng)夏草研究較多[35]。但是AIH的中藥治療尚處于探索階段，在現(xiàn)有的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中尚缺乏中醫(yī)藥治療AIH的深入作用機(jī)制探討，其安全性及有效性仍需進(jìn)一步大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

5 總結(jié)

AIH的病因治療為免疫抑制劑，對(duì)于達(dá)不到免疫抑制治療指征的輕癥AIH患者，以及對(duì)免疫抑制治療應(yīng)答不佳，有禁忌證或依從性差的患者，沒(méi)有規(guī)范統(tǒng)一的治療方案?？寡妆８嗡幘哂携熜Ш谩踩愿叩奶攸c(diǎn)，其中UDCA及甘草酸制劑在AIH中的應(yīng)用較多，適用于病情較輕的患者維持治療，也可用于中重度患者的輔助治療，中醫(yī)中藥通過(guò)運(yùn)用辨證施治也取得了良好療效，但目前尚處于探索階段。由于AIH發(fā)病率低，異質(zhì)性高，抗炎保肝藥物的應(yīng)用還需要通過(guò)評(píng)估患者的臨床特點(diǎn)，獲益風(fēng)險(xiǎn)比，進(jìn)行個(gè)體化治療。

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引證本文：ZHANG HX, ZHOU L, WANG BM. Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 588-592. (in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

Advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in treatment of autoimmune hepatitis

ZHANGHongxia,ZHOULu,WANGBangmao.

(DepartmentofGastroenterology,GeneralHospitalofTianjinMedicalUniversity,Tianjin300052,China)

Autoimmune hepatitis (AIH) is the first liver disease which has proved responsive to glucocorticoids, and the standard therapeutic method is hormone combined with azathioprine. Given that some patients fail to reach the standard of immunosuppressive therapy, and the long-term use of immunosuppressive therapy has many adverse effects, it is necessary to reasonably use anti-inflammatory and liver-protecting drugs to minimize the dose of immunosuppressants, control liver inflammation, reduce the damage of liver cells, and delay the progression of the disease. This paper reviews the advances in the application of anti-inflammatory and liver-protecting drugs in the treatment of AIH, in order to help clinicians make rational decisions.

hepatitis, autoimmune; drug therapy; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.042

2016-10-21；

2016-11-29。

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81470834)

張紅霞(1992-)，女，主要從事消化系統(tǒng)疾病的研究。

周璐，電子信箱：zhou_lu@126.com。

R575.1

A

1001-5256(2017)03-0588-05