探索HBV相關肝衰竭診治的新思路

楊方集， 彭 亮， 高志良

(中山大學附屬第三醫(yī)院 感染性疾病科， 廣州 510630)

探索HBV相關肝衰竭診治的新思路

楊方集， 彭 亮， 高志良

(中山大學附屬第三醫(yī)院 感染性疾病科， 廣州 510630)

HBV相關肝衰竭患者的病死率極高，且其發(fā)病過程非常復雜，機制并未完全明了，臨床診治非常棘手。除了肝移植，肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段。總結(jié)了HBV相關肝衰竭診斷與治療方面的經(jīng)驗和研究成果,在發(fā)病機制方面，探索宿主遺傳背景和慢性乙型肝炎是否發(fā)展加重的關系，闡述肝衰竭發(fā)生過程中的“三重打擊”現(xiàn)象及“四個時相”概念；在治療方面，重點探討抗病毒、抗感染、糖皮質(zhì)激素和干細胞移植等在臨床上的應用情況；在病情評估方面，建立一套更適合乙型肝炎肝衰竭預后評估的系統(tǒng)。

肝功能衰竭； 肝炎病毒, 乙型； 診斷； 治療； 綜述

據(jù)世界衛(wèi)生組織[1]報道，全球約20億人曾感染HBV，其中2.4億人為慢性HBV感染者。HBV 感染是我國肝衰竭的主要病因[2]，HBV相關肝衰竭病情嚴重、并發(fā)癥多、治療難度大，病死率可高達40%～90%[3-5]。除了肝移植，肝衰竭的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段[2]。本團隊的研究希望能夠在HBV相關肝衰竭的診斷(包括機制研究)、治療和預后評估等方面，提供一些新的思路和方法。

1 HBV相關肝衰竭的發(fā)生可能與遺傳背景有關

HBV相關肝衰竭發(fā)病機制中的宿主因素備受關注，筆者團隊將“外顯子組學”的理念與方法引入乙型肝炎的研究領域，在1728例慢性乙型肝炎(CHB)患者和1636例健康對照者中進行罕見的變異等位基因與疾病狀態(tài)的研究，并首次報道與“慢性乙型肝炎”相關的4個錯義突變，分別是跨膜蛋白2 p.Ser1254Asn、IFNα2 p.Ala120Thr、NLR家族成員X1 p.Arg707Cys和補體成分2 p.Glu318Asp[6]。IFNα2變異可能會減少抗病毒作用。NLR家族成員X1變異可能會產(chǎn)生更強烈的炎癥反應，從而導致CHB進展。近年來多項研究[7-8]發(fā)現(xiàn)，肝細胞膜上的鈉離子-牛磺膽酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白(sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP)可能是HBV感染所需的細胞膜受體；本團隊運用遺傳相關性研究檢驗NTCP作為HBV受體的作用，結(jié)論同樣支持NTCP是HBV感染的可能受體。同時發(fā)現(xiàn)NTCP的編碼基因SLC10A1在p.Ser267Phe的變異和機體對CHB的抵抗顯著相關，且該基因的變異使得機體更不容易發(fā)生慢加急性肝衰竭[9]。臺灣Hu等[10]的研究同樣發(fā)現(xiàn)SLC10A1基因上p.Ser267Phe的變異和機體對CHB的抵抗、發(fā)生肝硬化和肝癌風險降低呈獨立相關。越來越多的研究證據(jù)提示CHB是否加重可能與個體存在強烈反應的遺傳背景有關。

2 病毒載量驟增可啟動肝臟炎癥發(fā)生

在CHB的發(fā)生、發(fā)展過程中，HBV DNA可以出現(xiàn)載量波動，其受到諸多因素的影響，如機體免疫壓力、病毒逃避宿主免疫、重疊其他病毒感染時的激活、免疫抑制劑的使用、疲勞及精神壓力等[11-12]。HBV DNA載量的變化可以分為自發(fā)波動和被動波動。通過比較自發(fā)性急性發(fā)作期和恢復期CHB患者的血清，發(fā)現(xiàn)血清HBV DNA含量的高峰值多是在最嚴重肝損傷之前或與ALT同時達到高峰，然后隨著肝功能指標的恢復而明顯下降。HBV DNA復制水平與CHB的活動密切相關，提示HBV的復制啟動和激發(fā)了機體的免疫反應，導致了肝細胞的嚴重損傷[13]。在抗病毒藥物的壓力下，HBV DNA載量會出現(xiàn)下降，但由于耐藥、自行停藥等原因，抗病毒治療壓力解除后，會出現(xiàn)病毒載量的反彈。例如，在拉米夫定的長期應用過程中，耐藥現(xiàn)象與自動、被動停藥的情況非常多見，由于抗病毒壓力的解除，HBV DNA載量反跳，部分患者因此出現(xiàn)肝功能損傷加重甚至肝衰竭[14]。在CHB管理中，密切隨訪很有必要，控制HBV DNA水平是阻止病情加重的關鍵因素。

3 重疊HEV感染加重HBV至肝衰竭發(fā)生

在臨床工作中，CHB患者伴隨合并其他嗜肝病毒的感染并不少見，為明確其他嗜肝病毒重疊感染對肝衰竭進程的影響，筆者團隊進行了CHB重疊其他肝炎病毒感染與肝衰竭關系的研究[15]。對在1993年1月-2004年12月期間收治的282例致死性乙型肝炎肝衰竭的病因進行調(diào)查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)37.9%(107/282)死亡患者存在重疊其他肝炎病毒感染情況，提示合并其他肝炎病毒感染是乙型肝炎肝衰竭病情加重的重要因素之一。進一步分析發(fā)現(xiàn)，CHB重疊戊型肝炎感染是最突出的問題,占重疊感染(HAV、HCV、HDV、HEV)的74.8%。這可能與我國東南部戊型肝炎的流行率(2.9%～18.8%)、環(huán)境污染、進食生食物的習慣以及HEV毒力較強有關。CHB重疊其他肝炎病毒感染的預后是否有差別呢？對188例重疊HEV感染和52例重疊HAV感染的CHB患者的預后進行比較發(fā)現(xiàn)，重疊HEV感染比重疊HAV感染預后差，出現(xiàn)并發(fā)癥、肝衰竭的比例更高；2組的病死率分別為24.5 %(46/188)和1.9%(1/52)[16]。另一項回顧性研究[17]發(fā)現(xiàn)CHB重疊戊型肝炎比急性戊型肝炎的病情更重，發(fā)展成肝衰竭的比例和病死率更高。香港的一項回顧性研究[18]也發(fā)現(xiàn)CHB重疊戊型肝炎比急性戊型肝炎出現(xiàn)肝衰竭比例更高，但是兩組比較結(jié)果沒有統(tǒng)計學差異。國內(nèi)施海燕等[19]對621例急性戊型肝炎流行病學及臨床特征進行研究發(fā)現(xiàn)重疊感染HBV和HEV是急性戊型肝炎患者重癥化的重要影響因素，且具有早期預警作用。以上研究提示，在臨床上，要避免CHB患者重疊HEV感染，建議CHB患者接受戊型肝炎疫苗預防接種[20]，注意飲食干凈、衛(wèi)生，不吃生的或未煮熟的食物。

4 肝衰竭發(fā)生過程中多重打擊現(xiàn)象及時相概念

肝衰竭的肝組織病理學檢查可以看到大量的肝細胞死亡，同時有炎癥細胞浸潤與微循環(huán)障礙，這些病變提示肝衰竭時出現(xiàn)免疫損傷、缺血缺氧及再灌注損傷。肝組織在肝衰竭發(fā)生過程中依次經(jīng)受了免疫損傷、缺血缺氧和內(nèi)毒素血癥等三重致死性打擊[21]:(1)HBV通過免疫損傷(“免疫潮”)間接地導致肝細胞死亡，并介導了局部炎癥反應；(2)局部炎癥反應導致微循環(huán)障礙，造成缺血缺氧性損傷;(3)由于肝衰竭時肝臟解毒能力降低、腸道屏障功能障礙、免疫抑制等因素，促進了內(nèi)毒素血癥的發(fā)生，加速了肝細胞的死亡。“三重打擊”是肝衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的主要推動機制。

肝衰竭的發(fā)生發(fā)展過程在臨床上存在4個時相：重癥傾向期、上升期、平臺期和恢復期[22]。在重癥傾向期，機體承受的打擊以免疫損傷(細胞因子潮)為主；在上升期的初期，機體承受的打擊以免疫損傷和缺血缺氧性損傷為主，在上升期的中后期階段，內(nèi)毒素血癥也開始參與對機體的沉重打擊；在平臺期以及恢復期的早期，機體處于免疫抑制狀態(tài)，主要承受來自內(nèi)毒素損傷(微生態(tài)失調(diào))的打擊；在平臺期的后期和恢復期，機體處于免疫修復和細胞再生階段。

綜合考慮肝衰竭的“三重打擊”現(xiàn)象與肝衰竭的時相發(fā)生機制，有助于制訂更加精準的治療對策?？共《局委熂把a充白蛋白、血漿等對癥支持貫穿始終；免疫治療分階段，初期可使用短程免疫抑制療法或者人工肝清除過強的細胞因子潮，中后期可使用免疫增強治療，預防及治療合并感染，同時保護重要臟器。根據(jù)時相及病情選擇恰當時機進行改善微循環(huán)的治療、干細胞治療及肝移植治療。

5 盡早抗病毒治療對HBV相關肝衰竭的預后有重要意義

隨著核苷和苷酸類藥物在臨床上的廣泛應用，CHB及肝硬化的治療效果得到明顯改善。筆者團隊在2007年開展恩替卡韋(ETV)治療HBV相關慢加急性肝衰竭的療效研究[23]，共有108例患者入組，分為ETV治療組(53例)和對照組(55例)，觀察入組后48周內(nèi)不同時點HBV DNA載量、肝功能以及存活狀況。研究發(fā)現(xiàn)第3周起，2組存活率開始顯示出統(tǒng)計學差異，其中ETV組為88.7%(47/53)，對照組為70.9%(39/55)；48周時，ETV組存活率為47.2%(25/53)，對照組為23.6%(13/55)，差異有統(tǒng)計學意義。國內(nèi)外多項研究[24-25]表明，抗病毒治療有助于降低HBV相關肝衰竭患者的病死率，改善長期預后。一項薈萃分析[26]結(jié)果顯示，對于HBV相關慢加急性肝衰竭患者，在早、中期使用拉米夫定抗病毒治療，可以降低病死率，但在晚期并不能降低病死率[26]。以上研究提示：(1)抗病毒治療能夠提高HBV相關肝衰竭患者的生存率，改善預后情況；(2)越早進行抗病毒治療，預后越好，盡快將HBV DNA降至正常對未壞死的肝細胞有重要作用。我國《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[27]指出，對HBsAg陽性或 HBV DNA陽性的急性、亞急性、慢加急性及慢性肝衰竭患者應盡早應用核苷和核苷酸類藥物抗病毒治療，建議選擇ETV或替諾福韋酯。對于肝衰竭或者有肝衰竭傾向的患者，只要HBsAg陽性即可啟動抗病毒治療。

6 感染發(fā)生時單用抗生素的局限

感染是CHB加重的常見誘因和并發(fā)癥之一，感染是引起肝衰竭患者死亡的主要原因。對本科室十年間約3000例HBV相關肝衰竭患者的觀察發(fā)現(xiàn)，繼發(fā)感染率約為60%，常見感染部位分別為腹腔、膽道、肺部和腸道，其中腹腔感染最常見；合并感染者病死率明顯高于未合并感染者；合并多部位感染者病死率顯著升高[28]。通過觀察慢加急性肝衰竭患者不同時相內(nèi)毒素水平的動態(tài)變化，發(fā)現(xiàn)肝衰竭極期內(nèi)毒素水平最高[29]。有較多的研究表明，在慢加急性肝衰竭中，當考慮存在細菌感染時，及時、適當?shù)目股刂委熆梢蕴岣呱媛蔥30]。筆者團隊總結(jié)出抗感染治療原則：“抗生素降階梯治療的用藥原則”。應根據(jù)經(jīng)驗使用廣譜抗生素，以覆蓋所有可能的致病菌，而不是保留廣譜抗生素作為最后選擇。值得注意的是：肝衰竭患者由于全身免疫功能低下，腸道微生態(tài)紊亂，腸道黏膜水腫，腸道細菌易于移位等原因容易發(fā)生感染，抗生素往往持續(xù)使用才有效，但繼之而來的二重感染、內(nèi)毒素血癥等均有加重肝衰竭的趨勢。以下措施可予嘗試：(1)用胸腺肽增強免疫；(2)使用益生菌治療，調(diào)整腸道菌群；(3)使用粒細胞集落刺激因子，降低內(nèi)毒素血癥；(4)嘗試免疫細胞療法或糞菌治療。免疫調(diào)節(jié)治療等措施的療效和安全性尚需更多的臨床試驗來證實。

7 細胞修復治療是乙型肝炎肝衰竭治療的關鍵

干細胞移植主要通過兩個方面的作用來達到治療肝衰竭的目的，一是在肝臟定植并分化為肝細胞，直接起到修復肝臟的作用；二是通過免疫調(diào)節(jié)作用，改變機體的免疫狀態(tài)，間接幫助肝臟修復。筆者團隊從2005年進行自體骨髓間充質(zhì)干細胞(mesenchymal stem cells,MSC)治療HBV相關肝衰竭患者，發(fā)現(xiàn)干細胞移植短期內(nèi)可以改善患者的肝功能，并可能對肝硬化患者達到更好的保護作用[31]。由于自體骨髓MSC取材困難、細胞數(shù)量有限等原因，目前多采用異體骨髓MSC進行治療。筆者團隊進行的一項體外研究[32]發(fā)現(xiàn)，將MSC與乙型肝炎肝衰竭患者T淋巴細胞共培養(yǎng)，MSC可抑制T淋巴細胞的增殖，下調(diào)Th1、Th2亞群的比例，但可上調(diào)Th1/Th2，起到免疫調(diào)節(jié)作用。筆者團隊的多項體內(nèi)研究[33-35]發(fā)現(xiàn)，MSC治療乙型肝炎終末期肝病是安全有效的,能改善短期內(nèi)患者的肝功能、凝血功能等客觀指標；在HBV相關慢加急性肝衰竭疾病平臺期進行異體骨髓干細胞移植可以提高患者的生存率。人工肝治療可清除血液中的毒性物質(zhì)及炎癥因子，可能有助于干細胞發(fā)揮修復肝臟和免疫調(diào)節(jié)的作用，本科室采用聯(lián)合干細胞與人工肝治療肝衰竭，初步結(jié)果顯示聯(lián)合治療效果優(yōu)于單獨治療。國內(nèi)Li等[36]聯(lián)合人工肝血漿置換和臍帶血MSC移植治療11例HBV相關慢加急性肝衰竭患者，與單獨使用血漿置換的對照組相比，在第4周觀察點，聯(lián)合組肝功能指標、MELD評分均有改善，在24個月的隨訪過程中，能顯著提高改善生存率。聯(lián)合干細胞移植與人工肝治療肝衰竭，為肝臟細胞修復創(chuàng)造條件，發(fā)揮干細胞的修復再生功能，其療效和安全性需要更多的研究來證實。

8 激素在肝衰竭治療中的應用

目前對于糖皮質(zhì)激素在HBV相關肝衰竭治療中的應用價值尚存在不同意見，爭議的焦點包括是否可用、介入的時機和具體給藥方法等。多數(shù)的探索性研究提示，在重癥化傾向時有限使用糖皮質(zhì)激素能有效阻止肝衰竭的發(fā)展，明顯降低病死率，但錯過治療時機則有弊無利。筆者團隊在2009年-2012年間開展了一項研究[37]，入組HBV相關肝衰竭患者134例，所有患者均接受標準內(nèi)科綜合治療，其中35例加用地塞米松10 mg，1次/d靜脈輸注治療3 d，同時匹配35例基線匹配的患者作為對照組。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，加用地塞米松治療組并不能比對照組更好地改善肝功能，也不能提高肝衰竭患者12周生存率。而另外一項僅針對CHB重癥傾向期加用激素治療的前瞻性研究中，激素組和對照組分別入組62例和63例，結(jié)果顯示激素組比對照組在膽紅素變化趨勢、重癥化例數(shù)、住院天數(shù)方面均有統(tǒng)計學差異，激素組顯示出更好的療效。結(jié)果提示在肝衰竭發(fā)生后，肝細胞壞死已成事實，可能不是激素治療最佳時機；激素治療在肝衰竭發(fā)生前可以起到更好的療效。在重癥傾向期及黃疸上升早期，機體承受的打擊以免疫損傷加缺血缺氧性損傷為主，免疫狀態(tài)是亢進及紊亂的，在這個時期使用皮質(zhì)激素可以對抗過強的免疫狀態(tài)，減輕肝細胞損傷，有可能對肝細胞的壞死進程起到“剎車”的作用。因此，對于病程<2周、ALT>20倍正常值上限、無肝硬化基礎的患者，短程(不超過3 d)使用小劑量糖皮質(zhì)激素能有效起到阻止病情繼續(xù)進展的作用。

9 HBV相關肝衰竭預后評估系統(tǒng)的應用價值

預后評估系統(tǒng)不僅有助于評估疾病嚴重程度和患者生存情況，還可作為有用的醫(yī)療決策工具對患者治療進行指導。CHB發(fā)展至肝衰竭是一個相對隱匿而不間斷的過程；一旦發(fā)生肝衰竭，病死率極高，目前尚無特效的治療方法。如能對HBV相關肝衰竭進行預后評估，將會大大提高對疾病的預測、控制能力，提高對醫(yī)療資源的利用率。目前已有多種評分系統(tǒng)用于預測肝衰竭患者的預后評估，常用的評分系統(tǒng)有MELD，英國皇家醫(yī)學院醫(yī)院標準，急性生理、年齡和慢性健康評分以及慢性肝衰竭-序貫器官衰竭評估等，目前仍以MELD評分使用最為廣泛。已有較多文獻報道MELD評分是預測終末期肝病患者預后的良好模型，但MELD評分也有局限性，其是在終末期肝病(主要是失代償肝硬化)的基礎上建立的，對急性、亞急性和慢加急性肝衰竭的評價并不十分準確，而我國絕大多數(shù)肝衰竭為乙型肝炎慢加急性肝衰竭。目前亟需建立一套更加適用于中國國情的HBV相關慢加急性肝衰竭的預后評分系統(tǒng)。本科室柯偉民教授等[38]選擇肝性腦病、血清肌酐、凝血酶原活動度、血清總膽紅素、肝臟大小、腹水量和胸水以及感染等7項臨床指標按照嚴重性分別給予0～4分客觀和簡便的評分，建立簡易的柯氏評分系統(tǒng)。筆者的一項研究[39]提示柯氏評分系統(tǒng)和MELD評分均能夠較好地預測乙型肝炎慢加急性肝衰竭患者的病死率，柯氏評分系統(tǒng)對HBV相關慢加急性肝衰竭3個月病死率的預測能力明顯優(yōu)于MELD系統(tǒng)?？率显u分系統(tǒng)的建立對評估是否還有內(nèi)科治療的機會或者需要肝移植治療非常有幫助。

10 小結(jié)

HBV相關肝衰竭的發(fā)病機制和病理生理過程非常復雜，臨床診治問題非常棘手，目前內(nèi)科治療尚缺乏特效的藥物和手段。部分肝衰竭患者無法通過內(nèi)科綜合治療挽救生命，如條件許可，應考慮肝移植。筆者團隊致力于HBV相關肝衰竭診治工作的研究，總結(jié)了HBV相關肝衰竭診斷與治療方面的經(jīng)驗和研究成果，希望能夠加深臨床醫(yī)生對HBV相關肝衰竭在診斷與治療方面的認識。

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引證本文：YANG FJ, PENG L, GAO ZL. New strategies for diagnosis and treatment of hepatitis B virus-related liver failure[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 582-587. (in Chinese)

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(本文編輯：林 姣)

New strategies for diagnosis and treatment of hepatitis B virus-related liver failure

YANGFangji,PENGLiang,GAOZhiliang.

(DepartmentofInfectiousDiseases,TheThirdAffiliatedHospitalofSunYat-SenUniversity,Guangzhou510630,China)

Hepatitis B virus (HBV)-related liver failure has an extremely high mortality rate and a complex pathogenesis, and since related mechanisms are not fully understood, it has been very difficult to diagnose and treat this disease in clinical practice. Apart from liver transplantation, there is still a lack of specific and effective drugs and therapies for the medical treatment of HBV-related liver failure. This article summarizes our experience and research achievements in the diagnosis and treatment of HBV-related liver failure, explores the association between host’s genetic background and development and aggravation of chronic hepatitis B, and elaborates on the phenomenon of “three attacks” and the concept of “four time phases”. In the aspect of treatment, this article focuses on the clinical application of antiviral therapy, anti-infective therapy, glucocorticoids, and stem cell transplantation; for the evaluation of patients’ condition, this article establishes a suitable system for evaluating the prognosis of HBV-related liver failure.

liver failure； hepatitis B virus； diagnosis； therapy； review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.041

2016-10-12；

2016-12-01。

楊方集(1989-)，男，在讀博士，主要從事病毒性肝炎研究。

高志良，電子信箱：gaozl@21cn.com。

R512.6； R575.3

A

1001-5256(2017)03-0582-06