• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療新靶點(diǎn)

    2017-03-07 06:44:51賈繼東
    臨床肝膽病雜志 2017年3期
    關(guān)鍵詞:拮抗劑纖維細(xì)胞靶點(diǎn)

    張 偉, 賈繼東

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心, 北京 100050)

    述評

    肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療新靶點(diǎn)

    張 偉, 賈繼東

    (首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 肝病中心, 北京 100050)

    近年來,肝纖維化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展非常迅速。簡單回顧了肝纖維化的細(xì)胞和分子發(fā)病機(jī)制,主要包括肌成纖維細(xì)胞的來源、免疫調(diào)節(jié)、自噬、表觀調(diào)節(jié)。同時(shí)簡要介紹了肝纖維化的幾種治療策略,為肝纖維化的治療提供新的治療靶點(diǎn),分析表明祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法。盡管目前已經(jīng)出現(xiàn)了針對不同靶點(diǎn)的抗纖維化藥物,但大多數(shù)還處于早期研發(fā)階段,尚需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究才能確認(rèn)其療效。

    肝硬化; 治療; 述評

    肝纖維化是機(jī)體對各種原因所致慢性肝損傷的一種修復(fù)反應(yīng),可導(dǎo)致膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)大量沉積。如果不予有效治療,肝纖維化可進(jìn)展為肝硬化并產(chǎn)生肝細(xì)胞功能障礙及門靜脈高壓等一系列并發(fā)癥,而且會成為導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。本文簡要回顧了近年來有關(guān)肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及其治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展。

    1 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制

    1.1 肝星狀細(xì)胞(HSCs)仍然是肌成纖維細(xì)胞(myofibroblasts,MFs)的主要來源 近二十多年來的研究表明,MFs是各種慢性肝損傷過程中產(chǎn)生ECM的主要細(xì)胞。目前認(rèn)為,HSCs仍是各種臨床和實(shí)驗(yàn)性肝纖維化模型中MFs的主要來源。其他已報(bào)道的MFs可能來源包括:(1)門靜脈區(qū)成纖維細(xì)胞。在膽汁淤積性肝損傷模型中,門靜脈區(qū)成纖維細(xì)胞是疾病早期MFs的主要來源,但是在晚期HSCs仍然是MFs的主要來源;(2)纖維細(xì)胞。肝損傷時(shí),起源于造血干細(xì)胞的纖維細(xì)胞能分化為MFs[1],但可能不是其主要的細(xì)胞來源;(3)骨髓來源的MFs。其為明顯不同于造血干細(xì)胞來源的纖維細(xì)胞,但目前尚未明確骨髓來源的MFs是否真正參與纖維化形成;(4)上皮細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)。細(xì)胞培養(yǎng)研究顯示肝細(xì)胞及膽管細(xì)胞可能通過EMT獲得間充質(zhì)細(xì)胞的特性。但近年采用細(xì)胞遺傳命運(yùn)圖譜技術(shù)表明,實(shí)驗(yàn)性肝纖維化并沒有EMT的參與[2-3]。

    1.2 免疫細(xì)胞在肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程中的重要調(diào)控作用 最近研究[4]表明,巨噬細(xì)胞/Kupffer細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、NKT細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞等經(jīng)典免疫細(xì)胞以及肝細(xì)胞、膽管上皮細(xì)胞、肝前體細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等非經(jīng)典免疫細(xì)胞,均可通過分泌不同的細(xì)胞因子對HSCs的活化及纖維增生或降解起調(diào)控作用。值得重視的是,Kupffer細(xì)胞在肝纖維化形成和逆轉(zhuǎn)過程中具有雙重作用,但尚不清楚這些不同功能的Kupffer細(xì)胞是來源不同還是表型相互轉(zhuǎn)化所致[5]。此外,有研究[6]發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞和NKT細(xì)胞在肝纖維化逆轉(zhuǎn)過程中,能夠抑制HSCs的活化、促進(jìn)纖維溶解,從而發(fā)揮抗纖維化作用。

    1.3 自噬對肝纖維化的雙重作用 自噬在生理狀態(tài)下起細(xì)胞管家的作用,能夠清除代謝廢物或錯(cuò)誤裝配的細(xì)胞蛋白,并借此實(shí)現(xiàn)某些細(xì)胞器的更新并為細(xì)胞代謝提供能量[7]。有研究[8]發(fā)現(xiàn),肝細(xì)胞自噬在肝損傷過程中有助于對抗炎癥和纖維化,從而起保護(hù)肝臟的作用;而HSCs自噬能夠?yàn)槠渥陨砀潞突罨峁┠芰?,從而促進(jìn)纖維化形成。由于不同類型細(xì)胞的自噬在肝損傷及肝纖維化過程中扮演不同角色,因此,如果以自噬現(xiàn)象作為抗纖維化治療的靶點(diǎn),則需考慮細(xì)胞特異性。例如,通過化學(xué)藥物或生物分子促進(jìn)肝細(xì)胞自噬或抑制HSCs的自噬,有可能抑制肝纖維化進(jìn)展,反之則有可能促進(jìn)肝纖維化進(jìn)展。

    1.4 表觀調(diào)節(jié)與肝纖維化 表觀調(diào)節(jié)包括組氨酸修飾、DNA甲基化以及microRNA(miRNA)介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)等,是機(jī)體調(diào)控基因表達(dá)的重要方式。在肝損傷發(fā)生以后,很快即發(fā)生基因轉(zhuǎn)錄的活化或抑制以及轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié),從而影響HSCs的活化。

    當(dāng)前表觀調(diào)節(jié)研究熱點(diǎn)之一是miRNA對肝纖維化的調(diào)控作用。其復(fù)雜性在于,同一個(gè)miRNA可以調(diào)節(jié)多個(gè)靶基因,而同一個(gè)靶基因可以受多個(gè)miRNAs調(diào)節(jié)。目前研究[9]表明,對肝纖維化有促進(jìn)作用的miRNAs有:miR-33a、miR-200c、miR-34a、miR-27a/b、miR-21、miR-221/222、miR-214等;對纖維化有對抗作用的miRNAs有:miR-29、miR-150、miR-122、miR-335、miR-101、miR-107/miR-449a、miR-200a/b、miR-195、miR-133、miR-146a、miR-19b等。另外,由于miRNA在血清中體積小、結(jié)構(gòu)特殊,不易被降解,故miRNA有可能作為肝纖維化、肝硬化不同疾病階段的血清標(biāo)志物,如miR-21、miR-29、miR-223以及miR-571與肝硬化的程度高度相關(guān),而miR-652則反映肝臟炎癥或肝損傷[10-12]。

    2 肝纖維化的診斷與評估

    2.1 肝纖維化的組織病理學(xué)定量及定性評估 肝穿刺活組織檢查被認(rèn)為是評估纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但既往的肝纖維化病理半定量評分系統(tǒng)更著重評估纖維化嚴(yán)重程度,而非纖維化的動態(tài)變化。近年我國學(xué)者發(fā)表的肝纖維化全定量分析系統(tǒng)(qFibrosis)較好地解決了肝纖維化組織學(xué)定量問題[13],值得進(jìn)一步研究和推廣。最近作者研究小組[14]又提出了評估肝纖維化/肝硬化逆轉(zhuǎn)的病理新分類(即P-I-R分類),該分類根據(jù)不同纖維間隔所占比例,將肝纖維化分為進(jìn)展為主型(predominantly progressive)、逆轉(zhuǎn)為主型(predominantly regressive)和不確定型(indeterminate)。研究者進(jìn)一步提出了肝纖維化評價(jià)的 “北京標(biāo)準(zhǔn)”。此標(biāo)準(zhǔn)包含了炎癥活動度、肝纖維化分期和P-I-R 3個(gè)部分。加入P-I-R評分,不僅為評估肝纖維化的動態(tài)變化提供了依據(jù),也進(jìn)一步拓展了肝纖維化逆轉(zhuǎn)的定義。

    2.2 肝纖維化的無創(chuàng)評估 肝組織病理學(xué)仍是評價(jià)肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于其有創(chuàng)、取樣誤差、觀察者之間的差異等局限性,難以作為動態(tài)觀察或療效評估的常規(guī)臨床指標(biāo)。因此,尋找可以動態(tài)、全面反映肝纖維化程度的無創(chuàng)評價(jià)方法成為研究熱點(diǎn)。目前已有多種血液直接標(biāo)志物如Ⅲ型前膠原肽、Ⅳ型膠原、透明質(zhì)酸等,血液間接標(biāo)志物如APRI、FIB-4、Forns指數(shù)、FibroTest、FibroSure及ELF等,以及基于蛋白組學(xué)技術(shù)多種指標(biāo)的組合[15]。影像技術(shù)主要包括瞬時(shí)彈性成像、聲輻射力脈沖成像/點(diǎn)剪切波彈性成像、二維剪切波彈性成像和磁共振彈性成像等影像學(xué)肝臟硬度指標(biāo),其中瞬時(shí)彈性成像技術(shù)價(jià)廉、簡便且準(zhǔn)確性相對較好,故應(yīng)用最廣泛[16-17]。這些技術(shù)共同的特點(diǎn)是對排除輕度肝纖維化及診斷重度肝纖維化和肝硬化有較好的價(jià)值,但對于中度肝纖維化的判斷和各級纖維化之間的區(qū)分效果較差,因此尚不能完全取代肝病理學(xué)檢查。

    3 肝纖維化的治療

    3.1 控制或治愈原發(fā)病 許多實(shí)驗(yàn)及臨床研究[18]均已證明,如果有效控制或祛除潛在病因,肝纖維化是可以逆轉(zhuǎn)的。臨床證據(jù)最充分地研究來自慢性病毒性肝炎。清除HCV或長期有效地抑制HBV能有效減輕肝纖維化甚至早期肝硬化[19-20]。值得注意的是,如果已經(jīng)出現(xiàn)肝硬化伴明顯門靜脈高壓,即使清除病毒,在短時(shí)間內(nèi)仍有可能出現(xiàn)臨床疾病進(jìn)展征象,包括反復(fù)出現(xiàn)各種并發(fā)癥。

    3.2 阻止HSCs的活化及增殖 HSCs及胞核表達(dá)多種受體,因而其配體-受體結(jié)合及其信號傳導(dǎo)通路有可能成為抗纖維化治療的潛在靶點(diǎn)。文獻(xiàn)報(bào)道,大麻素受體B1拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑、內(nèi)皮素1受體拮抗劑、酪氨酸激酶抑制劑、法尼酯X受體拮抗劑,過氧化物酶體增殖物激活受體激動劑及脂聯(lián)素均可通過相關(guān)信號通路抑制HSCs激活從而延緩纖維化進(jìn)展。其中,法尼酯X受體拮抗劑奧貝膽酸已開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)[21-22],過氧化物酶體增殖物激活受體γ拮抗劑類吡格列酮、血管緊張素Ⅱ受體1拮抗劑類氯沙坦、大麻素受體B1拮抗劑類Rimonabant等正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)[6,23]。

    3.3 抑制纖維增生 轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β是最重要的促纖維化細(xì)胞因子,因此抑制TGFβ的過表達(dá)及其活性已成為抗纖維化治療的重要靶點(diǎn)[6]。近期一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)[24]證實(shí)核受體4A1激動劑可以恢復(fù)核受體4A1對TGFβ活性的負(fù)向調(diào)節(jié)活性,從而抑制纖維化形成。但是全身抑制TGFβ有可能會誘發(fā)炎癥和腫瘤,所以如何將抑制TGFβ限定在纖維化區(qū)域成為目前研究的難點(diǎn)。

    結(jié)締組織生長因子是促纖維化形成的另一重要細(xì)胞因子,它可促進(jìn)HSCs增殖、遷移和黏附,并產(chǎn)生過量的ECM。美國FibroGen 公司生產(chǎn)的結(jié)締組織生長因子單克隆抗體FG-3019在多種纖維化疾病中均顯示出了抗纖維化作用,目前已在進(jìn)行抗乙型肝炎肝纖維化Ⅱ期臨床試驗(yàn)[23,25]。

    3.4 促進(jìn)肝纖維降解 促使活化的HSCs的凋亡或去活化或直接清除MFs,均可能達(dá)到降解肝纖維化的目的。核因子-κB、抗凋亡蛋白Bcl-2表達(dá)增強(qiáng),均可導(dǎo)致HSCs持續(xù)激活。動物實(shí)驗(yàn)[26]證實(shí)膠霉毒素、ACEI類藥物可通過抑制核因子-κB而促使HSCs凋亡。最近有學(xué)者[27]采用反義寡核苷酸技術(shù)對Bcl-x基因選擇性剪接,促使具有抗凋亡作用的Bcl-xL向具有促凋亡作用的Bcl-xs轉(zhuǎn)化,從而誘導(dǎo)HSCs凋亡,因而Bcl-x基因選擇性剪接有可能成為一種抗纖維化治療方法。NK細(xì)胞作為固有免疫的重要組成部分,對活化的HSCs有殺傷作用;因而增強(qiáng)NK細(xì)胞的免疫監(jiān)視能力、激活其清除殺傷作用,有可能清除活化的HSCs[28]。

    提高基質(zhì)金屬蛋白酶的活性,或者中和其天然拮抗劑金屬蛋白酶組織抑制劑的活性,可促進(jìn)ECM降解[6]。動物實(shí)驗(yàn)[29]已證實(shí)金屬蛋白酶組織抑制劑1通過促進(jìn)ECM降解抑制肝纖維化形成。此外,賴氨酰氧化酶樣蛋白2能夠促進(jìn)Ⅰ型膠原交聯(lián),形成纖維化;動物實(shí)驗(yàn)[30]發(fā)現(xiàn)賴氨酰氧化酶樣蛋白2特異性單克隆抗體AB0023能顯著改善肝纖維化,美國Gilead公司生產(chǎn)的單抗Simtuzumab 已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)[31]。

    3.5 干細(xì)胞治療 間充質(zhì)干細(xì)胞可分化為肝細(xì)胞,同時(shí)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)、分泌營養(yǎng)因子、抑制炎癥反應(yīng)、減少肝細(xì)胞凋亡、增加肝細(xì)胞再生的作用,從而可能具有逆轉(zhuǎn)肝纖維化、恢復(fù)肝功能的前景。但是,干細(xì)胞治療也存在一定的問題:間充質(zhì)干細(xì)胞具有促進(jìn)纖維化形成、腫瘤細(xì)胞生長及新生腫瘤的副作用。目前,已有多項(xiàng)臨床研究[32]開展以驗(yàn)證其有效性及安全性。解放軍302醫(yī)院王福生教授團(tuán)隊(duì)[33]采用異體人臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞治療慢加急性肝衰竭,與對照組相比,治療組生存率明顯提高、肝功能改善、MELD評分下降,且未觀察到明顯的不良反應(yīng)。

    另外,我國學(xué)者[34]通過細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)具有多向分化能力的原代肝卵圓細(xì)胞在體外經(jīng)過100次傳代培養(yǎng),可誘導(dǎo)分化為肝前體細(xì)胞,且無惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的表現(xiàn),有可能作為干細(xì)胞研究的細(xì)胞來源。

    4 總結(jié)

    肝臟內(nèi)多種細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與基質(zhì)、基質(zhì)與遞質(zhì)之間構(gòu)成了復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),共同參與了肝纖維化的發(fā)生和發(fā)展。祛除病因是目前最重要的抗肝纖維化治療方法,盡管已經(jīng)出現(xiàn)了針對不同靶點(diǎn)的抗纖維化藥物,但大多數(shù)還處于早期研發(fā)階段,尚需經(jīng)過嚴(yán)格的臨床研究才能確認(rèn)其療效。

    [1] XU J, KISSELEVA T. Bone marrow-derived fibrocytes contribute to liver fibrosis[J]. Exp Biol Med (Maywood), 2015, 240(6): 691-700.

    [2] ELPEK G?. Cellular and molecular mechanisms in the pathogenesis of liver fibrosis: an update[J]. World J Gastroentero, 2014, 20(23): 7260-7276.

    [3] SEKI E, BRENNER DA. Recent advancement of molecular mechanisms of liver fibrosis[J]. J Hepato-Bil-Pan Sci, 2015, 22(7): 512-518.

    [4] DUFFIELD JS, FORBES SJ, CONSTANDINOU CM, et al. Selective depletion of macrophages reveals distinct, opposing roles during liver injury and repair[J]. J Clin Invest, 2005, 115(1): 56-65.

    [5] LI H, YOU H, FAN X, et al. Hepatic macrophages in liver fibrosis: pathogenesis and potential therapeutic targets[J]. BMJ Open Gastroenterology, 2016, 3(1): e000079.

    [6] LEE YA, WALLACE MC, FRIEDMAN SL. Pathobiology of liver fibrosis: a translational success story[J]. Gut, 2015, 64(5): 830-841.

    [7] MARX V. Autophagy: eat thyself, sustain thyself[J]. Nat Methods, 2015, 12(12): 1121-1125.

    [8] MALLAT A, LODDER J, TEIXEIRA-CLERC F, et al. Autophagy: a multifaceted partner in liver fibrosis[J]. Biomed Res Int, 2014, 2014(8): 1-7.

    [9] ROY S, BENZ F, LUEDDE T, et al. The role of miRNAs in the regulation of inflammatory processes during hepatofibrogenesis[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2015, 4(1): 24-33.

    [10] RODERBURG C, MOLLNOW T, BONGAERTS B, et al. Micro-RNA profiling in human serum reveals compartment-specific roles of miR-571 and miR-652 in liver cirrhosis[J]. PLoS One, 2012, 7(3): e32999.

    [11] SZABO G, BALA S. MicroRNAs in liver disease[J]. Nat Rev Gastro Hepat, 2013, 10(9): 542-552.

    [12] ANADOL E, SCHIERWAGEN R, ELFIMOVA N, et al. Circulating microRNAs as a marker for liver injury in human immunodeficiency virus patients[J]. Hepatology, 2015, 61(1): 46-55.

    [13] XU S, WANG Y, TAI DC, et al. qFibrosis: a fully-quantitative innovative method incorporating histological features to facilitate accurate fibrosis scoring in animal model and chronic hepatitis B patients[J]. J Hepatol, 2014, 61(2): 260-269.

    [14] SUN Y, ZHOU J, WANG L, et al. New classification of liver biopsy assessment for fibrosis in chronic hepatitis B patients before and after treatment[J]. Hepatology, 2016. [Epub ahead of print]

    [15] BARANOVA A, LAL P, BIRERDINC A, et al. Non-invasive markers for hepatic fibrosis[J]. BMC Gastroenterol, 2011, 11(1): 91.

    [16] JIA J, HOU J, DING H, et al. Transient elastography compared to serum markers to predict liver fibrosis in a cohort of Chinese patients with chronic hepatitis B[J]. J Gastroen Hepatol, 2015, 30(4): 756-762.

    [17] CHENG J, HOU J, DING H, et al. Validation of ten noninvasive diagnostic models for prediction of liver fibrosis in patients with chronic hepatitis B[J]. PLoS One, 2015, 10(12): e144425.

    [18] ELLIS EL, MANN DA. Clinical evidence for the regression of liver fibrosis[J]. J Hepatol, 2012, 56(5): 1171-1180.

    [19] D′AMBROSIO R, AGHEMO A, RUMI MG, et al. A morphometric and immunohistochemical study to assess the benefit of a sustained virological response in hepatitis C virus patients with cirrhosis[J]. Hepatology, 2012, 56(2): 532-543.

    [20] MARCELLIN P, GANE E, BUTI M, et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatitis B: a 5-year open-label follow-up study[J]. Lancet, 2013, 381(9865): 468-475.

    [21] NEVENS F, ANDREONE P, MAZZELLA G, et al. A Placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis[J]. N Engl J Med, 2016, 375(7): 631-643.

    [22] NEUSCHWANDER-TETRI BA, LOOMBA R, SANYAL AJ, et al. Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre, randomised, placebo-controlled trial[J]. The Lancet, 2015, 385(9972): 956-965.

    [23] FAGONE P, MANGANO K, PESCE A, et al. Emerging therapeutic targets for the treatment of hepatic fibrosis[J]. Drug Discov Today, 2016, 21(2): 369-375.

    [24] PALUMBO-ZERR K, ZERR P, DISTLER A, et al. Orphan nuclear receptor NR4A1 regulates transforming growth factor-β signaling and fibrosis[J]. Nat Med, 2015, 21(2): 150-158.

    [25] WANG Q, USINGER W, NICHOLS B, et al. Cooperative interaction of CTGF and TGF-beta in animal models of fibrotic disease[J]. Fibrogenesis Tissue Repair, 2011, 4(1): 4.

    [26] CHAKRABORTY JB, MANN DA. NF-κB signalling: embracing complexity to achieve translation[J]. J Hepatol, 2010, 52(2): 285-291.

    [27] WU L, MAO C, MING X. Modulation of Bcl-x alternative splicing induces apoptosis of human hepatic stellate cells[J]. Biomed Res Int, 2016, 2016(2): 1-7.

    [28] GAO B, RADAEVA S, PARK O. Liver natural killer and natural killer T cells: immunobiology and emerging roles in liver diseases[J]. J Leukoc Biol, 2009, 86(3): 513-528.

    [29] CONG M, LIU T, WANG P, et al. Antifibrotic effects of a recombinant adeno-associated virus carrying small interfering RNA targeting TIMP-1 in rat liver fibrosis[J]. Am J Pathol, 2013, 182(5): 1607-1616.

    [30] BARRY-HAMILTON V, SPANGLER R, MARSHALL D, et al. Allosteric inhibition of lysyl oxidase-like-2 impedes the development of a pathologic microenvironment[J]. Nat Med, 2010, 16(9): 1009-1017.

    [31] MEISSNER EG, MCLAUGHLIN M, MATTHEWS L, et al. Simtuzumab treatment of advanced liver fibrosis in HIV and HCV-infected adults: results of a 6-month open-label safety trial[J]. Liver Int, 2016, 36(12): 1783-1792.

    [32] EOM YW, SHIM KY, BAIK SK. Mesenchymal stem cell therapy for liver fibrosis[J]. Korean J Intern Med, 2015, 30(5): 580-589.

    [33] SHI M, ZHANG Z, XU R, et al. Human mesenchymal stem cell transfusion is safe and improves liver function in acute-on-chronic liver failure patients[J]. Stem Cells Transl Med, 2012, 1(10): 725-731.

    [34] WANG P, CONG M, LIU TH, et al. Primary isolated hepatic oval cells maintain progenitor cell phenotypes after two-year prolonged cultivation[J]. J Hepatol, 2010, 53(5): 863-871.

    引證本文:ZHANG W, JIA JD. Pathogenesis and new therapeutic targets of liver fibrosis[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(3): 409-412. (in Chinese)

    張偉, 賈繼東. 肝纖維化的發(fā)病機(jī)制及治療新靶點(diǎn)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(3): 409-412.

    (本文編輯:王亞南)

    Pathogenesis and new therapeutic targets of liver fibrosis

    ZHANGWei,JIAJidong.

    (LiverResearchCenter,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China)

    In recent years, the basic research on liver fibrosis has been progressed rapidly. This article briefly reviews the cellular and molecular mechanisms of liver fibrosis, including the origin of myofibroblasts, immune regulation, autophagy, and epigenetic regulation, and introduces several new therapeutic targets. More and more evidences show that successful removal of causes is the most important antifibrotic therapy. At present, although the antifibrotic drugs acting on different targets have been emerging, most of them are still in the early stage of research and development, and well-designed clinical trials are needed to confirm their clinical efficacy.

    liver cirrhosis; therapy; editorial

    10.3969/j.issn.1001-5256.2017.03.001

    2017-01-04;

    2017-01-04。

    張偉(1984-),男,主治醫(yī)師,博士,主要從事慢性肝病、遺傳代謝性肝病的研究。

    賈繼東,電子信箱:jiamd@263.net。

    R575.2

    A

    1001-5256(2017)03-0409-04

    猜你喜歡
    拮抗劑纖維細(xì)胞靶點(diǎn)
    維生素D受體或是糖尿病治療的新靶點(diǎn)
    中老年保健(2021年3期)2021-12-03 02:32:25
    Tiger17促進(jìn)口腔黏膜成纖維細(xì)胞的增殖和遷移
    滇南小耳豬膽道成纖維細(xì)胞的培養(yǎng)鑒定
    腫瘤免疫治療發(fā)現(xiàn)新潛在靶點(diǎn)
    GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用
    合理選擇降壓藥物對改善透析患者預(yù)后的意義
    胃癌組織中成纖維細(xì)胞生長因子19和成纖維細(xì)胞生長因子受體4的表達(dá)及臨床意義
    心力衰竭的分子重構(gòu)機(jī)制及其潛在的治療靶點(diǎn)
    兩種制備大鼠胚胎成纖維細(xì)胞的方法比較
    IVF-ET拮抗劑方案中促性腺激素釋放激素激動劑扳機(jī)后的黃體支持
    久久久久久久久久久免费av| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 亚洲成人一二三区av| 精品一区二区免费观看| 精品午夜福利在线看| 亚洲精品av麻豆狂野| 亚洲精品成人av观看孕妇| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 欧美日本中文国产一区发布| 最黄视频免费看| 国产视频首页在线观看| 国产69精品久久久久777片| 在线观看一区二区三区激情| 波野结衣二区三区在线| 五月伊人婷婷丁香| 最近中文字幕高清免费大全6| 亚洲精品成人av观看孕妇| h视频一区二区三区| 成年美女黄网站色视频大全免费 | 一级爰片在线观看| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产欧美日韩综合在线一区二区| av又黄又爽大尺度在线免费看| 精品国产国语对白av| 三上悠亚av全集在线观看| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 蜜桃久久精品国产亚洲av| 尾随美女入室| 国产熟女午夜一区二区三区 | 岛国毛片在线播放| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 在线观看美女被高潮喷水网站| 一级黄片播放器| 久久婷婷青草| freevideosex欧美| 黄片播放在线免费| 热re99久久精品国产66热6| 考比视频在线观看| 国产成人精品无人区| 日韩中文字幕视频在线看片| 大香蕉97超碰在线| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 麻豆成人av视频| 国产精品成人在线| 国产精品一区二区在线不卡| 人妻系列 视频| 午夜视频国产福利| 日本与韩国留学比较| 亚洲精品国产色婷婷电影| 国产精品久久久久久精品电影小说| 少妇精品久久久久久久| 中文天堂在线官网| 久久午夜综合久久蜜桃| 丝袜在线中文字幕| 99精国产麻豆久久婷婷| 国产精品免费大片| 最近的中文字幕免费完整| 亚洲丝袜综合中文字幕| 大香蕉久久成人网| 日日爽夜夜爽网站| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲中文av在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 日本爱情动作片www.在线观看| 青春草国产在线视频| 18+在线观看网站| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 精品久久久久久久久av| 久久精品国产亚洲网站| 午夜视频国产福利| 婷婷成人精品国产| 日韩人妻高清精品专区| 两个人免费观看高清视频| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | kizo精华| 夜夜爽夜夜爽视频| 国产精品国产av在线观看| videosex国产| 欧美日韩在线观看h| 亚洲精品乱久久久久久| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | av国产久精品久网站免费入址| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 久久久精品区二区三区| 亚洲精品456在线播放app| 亚洲精品中文字幕在线视频| 国产av一区二区精品久久| 国产在线视频一区二区| 亚洲成色77777| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 婷婷色麻豆天堂久久| 久久久久久伊人网av| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 日本爱情动作片www.在线观看| 精品午夜福利在线看| 一边亲一边摸免费视频| 好男人视频免费观看在线| 欧美精品亚洲一区二区| 三上悠亚av全集在线观看| 考比视频在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 街头女战士在线观看网站| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 午夜免费鲁丝| 男人爽女人下面视频在线观看| 午夜精品国产一区二区电影| 精品一品国产午夜福利视频| 熟女电影av网| 看非洲黑人一级黄片| 97超视频在线观看视频| 国产精品免费大片| 日本欧美国产在线视频| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲精品亚洲一区二区| 嫩草影院入口| 日韩电影二区| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 国产视频内射| 亚洲av二区三区四区| 亚洲综合色惰| 日韩 亚洲 欧美在线| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久99精品国语久久久| 午夜91福利影院| videos熟女内射| 免费观看av网站的网址| 青春草亚洲视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲天堂av无毛| 亚洲色图综合在线观看| 国产成人精品一,二区| 国产成人精品无人区| 国产精品一区二区在线不卡| 18禁动态无遮挡网站| 久久鲁丝午夜福利片| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久 成人 亚洲| 精品人妻一区二区三区麻豆| 天天操日日干夜夜撸| 国产视频首页在线观看| 十八禁高潮呻吟视频| 国产女主播在线喷水免费视频网站| 丰满乱子伦码专区| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 高清av免费在线| 性色av一级| 国产欧美亚洲国产| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产成人aa在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 精品一区二区免费观看| 国产精品国产三级国产专区5o| 免费看光身美女| 99久久中文字幕三级久久日本| 精品一区二区三区视频在线| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 国产精品成人在线| 国产精品嫩草影院av在线观看| 赤兔流量卡办理| 日本av免费视频播放| 亚洲,一卡二卡三卡| 伊人久久国产一区二区| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 一二三四中文在线观看免费高清| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 精品人妻偷拍中文字幕| 久久 成人 亚洲| 欧美97在线视频| 国产一区二区三区av在线| 美女福利国产在线| 午夜影院在线不卡| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 久久久久久久久久人人人人人人| 国产国拍精品亚洲av在线观看| 婷婷色av中文字幕| 满18在线观看网站| 久久久久久久精品精品| 99久久人妻综合| 日韩人妻高清精品专区| 日日摸夜夜添夜夜爱| 97在线人人人人妻| 成人黄色视频免费在线看| 亚洲高清免费不卡视频| 18+在线观看网站| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 亚洲综合色网址| 国产亚洲一区二区精品| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 有码 亚洲区| 亚洲成人一二三区av| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 国产精品女同一区二区软件| 亚洲av在线观看美女高潮| 三级国产精品欧美在线观看| 国产日韩一区二区三区精品不卡 | av福利片在线| 久久精品国产亚洲网站| 99精国产麻豆久久婷婷| 亚洲色图综合在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 少妇被粗大猛烈的视频| 九色亚洲精品在线播放| 日本免费在线观看一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| tube8黄色片| 亚洲美女黄色视频免费看| 最后的刺客免费高清国语| 午夜免费男女啪啪视频观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 国产黄色视频一区二区在线观看| 五月开心婷婷网| 高清av免费在线| 精品99又大又爽又粗少妇毛片| 国产免费一级a男人的天堂| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 午夜日本视频在线| 五月伊人婷婷丁香| 久久久久久久亚洲中文字幕| 国产不卡av网站在线观看| 国产熟女欧美一区二区| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕 | 夫妻性生交免费视频一级片| av福利片在线| 午夜91福利影院| 国产高清三级在线| 精品国产乱码久久久久久小说| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 国产国拍精品亚洲av在线观看| 最近的中文字幕免费完整| 免费看光身美女| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 免费日韩欧美在线观看| 久久av网站| 看非洲黑人一级黄片| 国产av国产精品国产| 乱人伦中国视频| 一个人看视频在线观看www免费| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 亚洲国产最新在线播放| 亚洲成人av在线免费| 中国三级夫妇交换| 精品国产国语对白av| tube8黄色片| 交换朋友夫妻互换小说| 男女高潮啪啪啪动态图| 成人二区视频| videosex国产| 亚洲国产欧美在线一区| 黄色毛片三级朝国网站| 国产在视频线精品| 九九爱精品视频在线观看| 寂寞人妻少妇视频99o| 激情五月婷婷亚洲| 国产精品一区www在线观看| 秋霞在线观看毛片| 麻豆成人av视频| 精品国产一区二区久久| 成年人午夜在线观看视频| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 国产免费又黄又爽又色| 熟女电影av网| 18禁在线播放成人免费| 亚洲国产精品国产精品| 九九在线视频观看精品| 日韩大片免费观看网站| 免费黄色在线免费观看| 免费大片黄手机在线观看| 久久久久久伊人网av| 老司机亚洲免费影院| 99re6热这里在线精品视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 亚洲精品成人av观看孕妇| 性高湖久久久久久久久免费观看| 国产黄色免费在线视频| 午夜久久久在线观看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 精品酒店卫生间| 人成视频在线观看免费观看| 日韩av免费高清视频| 免费看av在线观看网站| 国产av码专区亚洲av| 日韩强制内射视频| 国产深夜福利视频在线观看| 高清黄色对白视频在线免费看| 视频中文字幕在线观看| 丁香六月天网| 亚洲av国产av综合av卡| 免费观看无遮挡的男女| 久久久久久久亚洲中文字幕| 亚洲av国产av综合av卡| 国产成人免费无遮挡视频| 男女无遮挡免费网站观看| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 2018国产大陆天天弄谢| 国产成人aa在线观看| 日韩在线高清观看一区二区三区| av免费观看日本| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 成人二区视频| 国产免费福利视频在线观看| 天堂8中文在线网| tube8黄色片| 日韩av在线免费看完整版不卡| 有码 亚洲区| 久热久热在线精品观看| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 久久久国产一区二区| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | 日韩三级伦理在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 五月开心婷婷网| 一边亲一边摸免费视频| 自线自在国产av| 男女边摸边吃奶| 国产av国产精品国产| 考比视频在线观看| 女人精品久久久久毛片| 亚洲成人一二三区av| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 麻豆成人av视频| 亚洲精品乱久久久久久| 亚洲图色成人| 国产精品国产三级专区第一集| 亚洲国产精品成人久久小说| www.av在线官网国产| 亚洲内射少妇av| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 久久久久久久久久人人人人人人| 成人毛片a级毛片在线播放| 亚洲色图综合在线观看| 热99久久久久精品小说推荐| 国产伦精品一区二区三区视频9| av国产精品久久久久影院| 伊人久久国产一区二区| 18在线观看网站| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 18禁在线无遮挡免费观看视频| 18禁观看日本| 不卡视频在线观看欧美| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 午夜福利影视在线免费观看| 夜夜爽夜夜爽视频| 成人黄色视频免费在线看| av在线播放精品| 久久久欧美国产精品| 亚洲精品,欧美精品| 美女cb高潮喷水在线观看| kizo精华| 日韩中文字幕视频在线看片| 国产亚洲精品久久久com| 另类亚洲欧美激情| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 丝袜美足系列| 国产精品99久久久久久久久| av专区在线播放| 97超视频在线观看视频| 老熟女久久久| 男人操女人黄网站| 下体分泌物呈黄色| 九九在线视频观看精品| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 亚州av有码| 免费看av在线观看网站| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 卡戴珊不雅视频在线播放| 高清毛片免费看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲国产精品999| 日韩伦理黄色片| 曰老女人黄片| 女性生殖器流出的白浆| 男女边吃奶边做爰视频| av线在线观看网站| 婷婷色麻豆天堂久久| 国产免费视频播放在线视频| av视频免费观看在线观看| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久久久网色| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜| 国产熟女午夜一区二区三区 | 永久网站在线| 毛片一级片免费看久久久久| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 亚洲国产精品专区欧美| 九色亚洲精品在线播放| 在线精品无人区一区二区三| 亚洲精品日韩av片在线观看| 亚洲,一卡二卡三卡| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 欧美精品亚洲一区二区| 国产男女超爽视频在线观看| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 男女无遮挡免费网站观看| 国产精品国产三级国产av玫瑰| 人妻系列 视频| 制服丝袜香蕉在线| 免费观看性生交大片5| 黄色欧美视频在线观看| 久久精品国产自在天天线| 亚洲五月色婷婷综合| 色网站视频免费| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 五月开心婷婷网| 久久 成人 亚洲| 国产在线免费精品| 亚洲精品久久午夜乱码| 中文字幕久久专区| 少妇被粗大猛烈的视频| 国产乱来视频区| 成人免费观看视频高清| 国产亚洲欧美精品永久| 热re99久久精品国产66热6| 免费高清在线观看日韩| 国产成人av激情在线播放 | 一个人免费看片子| 观看av在线不卡| 亚洲精品成人av观看孕妇| 高清黄色对白视频在线免费看| 日韩欧美精品免费久久| 青春草视频在线免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 简卡轻食公司| 在线天堂最新版资源| av国产久精品久网站免费入址| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 亚洲熟女精品中文字幕| 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 街头女战士在线观看网站| a级毛片黄视频| 夜夜看夜夜爽夜夜摸| 丝袜美足系列| 日本黄色日本黄色录像| 久久久国产一区二区| 老女人水多毛片| 精品久久久久久久久亚洲| 欧美精品亚洲一区二区| 黑丝袜美女国产一区| 精品久久久久久久久av| 男人添女人高潮全过程视频| 精品午夜福利在线看| 少妇精品久久久久久久| 久久99精品国语久久久| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 人成视频在线观看免费观看| a 毛片基地| 国产精品 国内视频| videossex国产| 尾随美女入室| 久久影院123| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 欧美精品一区二区大全| 春色校园在线视频观看| 国产在线视频一区二区| 激情五月婷婷亚洲| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 日韩av在线免费看完整版不卡| 亚洲精品av麻豆狂野| 熟女av电影| 亚州av有码| 熟妇人妻不卡中文字幕| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 午夜激情福利司机影院| 亚洲第一区二区三区不卡| 亚洲高清免费不卡视频| 国产在线视频一区二区| 黑人欧美特级aaaaaa片| 在线观看人妻少妇| 欧美bdsm另类| 国产精品国产三级国产专区5o| 天天操日日干夜夜撸| 能在线免费看毛片的网站| .国产精品久久| videossex国产| 国产av精品麻豆| 黄色毛片三级朝国网站| 国产欧美亚洲国产| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲国产精品999| 欧美国产精品一级二级三级| 在线观看免费视频网站a站| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲精品乱久久久久久| 91成人精品电影| 中国三级夫妇交换| 99久久人妻综合| 色吧在线观看| 老熟女久久久| 亚洲国产av新网站| 国产亚洲一区二区精品| freevideosex欧美| 在线免费观看不下载黄p国产| 亚洲人成77777在线视频| 五月天丁香电影| av.在线天堂| 一本大道久久a久久精品| 制服丝袜香蕉在线| 国产精品久久久久久精品电影小说| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产 精品1| 永久免费av网站大全| av卡一久久| 人妻一区二区av| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 成人漫画全彩无遮挡| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 视频中文字幕在线观看| 国产伦理片在线播放av一区| 亚洲欧洲日产国产| 高清在线视频一区二区三区| 精品久久久久久电影网| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 午夜日本视频在线| 天堂俺去俺来也www色官网| 国产精品无大码| 超碰97精品在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 午夜91福利影院| 亚洲国产日韩一区二区| 久久精品久久精品一区二区三区| 午夜福利,免费看| 搡老乐熟女国产| 国产又色又爽无遮挡免| 国产精品三级大全| 色5月婷婷丁香| 国产男人的电影天堂91| 少妇精品久久久久久久| 美女国产视频在线观看| 欧美成人午夜免费资源| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 欧美成人午夜免费资源| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 国产深夜福利视频在线观看| 色婷婷av一区二区三区视频| 亚洲人成网站在线播| 美女国产视频在线观看| av在线老鸭窝| 成人国语在线视频| videos熟女内射| 国产成人精品婷婷| 午夜免费观看性视频| 亚洲欧洲日产国产| 久久久精品免费免费高清| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 夫妻午夜视频| 国产又色又爽无遮挡免| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 一本一本久久a久久精品综合妖精 国产伦在线观看视频一区 | 国产深夜福利视频在线观看| 亚洲av男天堂| 夜夜爽夜夜爽视频| 欧美另类一区| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲色图综合在线观看| 最近中文字幕2019免费版| 一本一本综合久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 成年女人在线观看亚洲视频| 免费观看无遮挡的男女| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 国产色爽女视频免费观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 中文天堂在线官网| 亚洲国产精品国产精品| 人人澡人人妻人| 成年美女黄网站色视频大全免费 | av又黄又爽大尺度在线免费看| 久久久久国产网址| 欧美日韩av久久| 少妇人妻久久综合中文| 伦精品一区二区三区| 女性被躁到高潮视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产又色又爽无遮挡免| 国产亚洲精品久久久com| av福利片在线| 热99久久久久精品小说推荐| 中文字幕精品免费在线观看视频 | 日日爽夜夜爽网站| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91成人精品电影| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久免费观看电影| 高清在线视频一区二区三区| 午夜免费鲁丝| a级毛片在线看网站| 97在线人人人人妻| 天美传媒精品一区二区| 永久免费av网站大全| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 亚洲情色 制服丝袜| 国产免费福利视频在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲情色 制服丝袜| 天天操日日干夜夜撸| 十八禁高潮呻吟视频| 日本爱情动作片www.在线观看| 91午夜精品亚洲一区二区三区| 丝袜喷水一区| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 亚洲一区二区三区欧美精品| 丁香六月天网| 一二三四中文在线观看免费高清| 免费高清在线观看视频在线观看|