lncRNA在胃癌中作用的研究進(jìn)展*

曹季軍，王金湖，申嫻娟，鞠少卿

(1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，b.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，江蘇南通 226001；2.太倉市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇太倉 215400)

·綜述·

lncRNA在胃癌中作用的研究進(jìn)展*

曹季軍1a,2，王金湖2，申嫻娟1b，鞠少卿1b

(1.南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，b.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心，江蘇南通 226001；2.太倉市第一人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇太倉 215400)

長鏈非編碼RNA(lncRNA)是一類長度大于200 nt的不編碼蛋白質(zhì)的RNA，起初被認(rèn)為是轉(zhuǎn)錄的“噪音”。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)lncRNA不僅參與了細(xì)胞的生長、發(fā)育、增殖、凋亡，還與腫瘤大小、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。該文分別從致癌基因、抑癌基因和與幽門螺旋桿菌(Hp)感染相關(guān)的基因3個(gè)方面就lncRNA在胃癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

長鏈非編碼RNA；胃癌；致癌基因；抑癌基因；幽門螺旋桿菌

胃癌是胃黏膜腺上皮細(xì)胞發(fā)生的惡性腫瘤，在我國死亡率居第二[1]。胃癌發(fā)病的誘因包括飲食、環(huán)境及幽門螺旋桿菌(Helicobacterpylori，Hp)感染等。早期胃癌的治療效果很好，但很多患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是中晚期，錯(cuò)過了根治的最佳時(shí)期[2-3]。胃癌的治療方法包括手術(shù)、放療、化療等，但由于胃癌具有向局部淋巴結(jié)、肝臟、腹腔轉(zhuǎn)移的特性，其預(yù)后較差，5年生存率低于30%[4-5]。目前，胃癌的早期診斷主要依靠電子胃鏡結(jié)合病理學(xué)檢查，血清學(xué)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原724(CA724)和糖類抗原199(CA199)敏感性和特異性不高，難以發(fā)現(xiàn)早期胃癌。因此，胃癌早期診斷的其他生物學(xué)標(biāo)志物亟待探究?；驒z測(cè)作為研究熱點(diǎn)，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移及預(yù)后等判斷方面具有一定的優(yōu)勢(shì)。眾多研究發(fā)現(xiàn)長鏈非編碼RNA(long non-coding RNA，lncRNA)可作為新型的腫瘤標(biāo)志物，用于腫瘤的輔助診斷和預(yù)后判斷，其在胃癌發(fā)展中的重要作用也被廣泛報(bào)道。本文分別從致癌基因、抑癌基因和與幽門螺旋桿菌(Hp)感染相關(guān)的基因3個(gè)方面就lncRNA在胃癌中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 lncRNA的生物學(xué)特性

LncRNA是一類長度大于200 nt，不具備蛋白質(zhì)編碼功能，但具有廣泛的基因表達(dá)調(diào)控作用的非編碼RNA分子。目前認(rèn)為其來源與進(jìn)化可能存在以下機(jī)制[6]：(1)蛋白質(zhì)編碼基因的閱讀框發(fā)生破壞而被轉(zhuǎn)換成一個(gè)能結(jié)合先前編碼序列的有功能的非編碼RNA；(2)隨著染色體重排，兩個(gè)不轉(zhuǎn)錄且相互遠(yuǎn)距離分離的序列區(qū)域發(fā)生合并而產(chǎn)生了一個(gè)多外顯子的非編碼RNA；(3)非編碼基因可以通過逆轉(zhuǎn)錄轉(zhuǎn)座形成另一個(gè)有功能的非編碼逆轉(zhuǎn)錄基因，或者另一個(gè)無功能的非編碼逆轉(zhuǎn)錄假基因；(4)在非編碼RNA中鄰近重復(fù)序列可能來自于其中一個(gè)序列的兩次隨機(jī)復(fù)制；(5)轉(zhuǎn)座子的插入而形成一個(gè)有功能的非編碼RNA。根據(jù)lncRNA在基因組的位點(diǎn)不同，lncRNA可以分為5類[6]：(1)反義lncRNA；(2)內(nèi)含子非編碼RNA；(3)基因間的lncRNA；(4)正義lncRNA；(5)雙向lncRNA。很多研究表明lncRNA在生物進(jìn)程中發(fā)揮了很大的作用，包括染色體重組、細(xì)胞分化和免疫應(yīng)答[6-8]。lncRNA的異常表達(dá)會(huì)導(dǎo)致一些癌基因與抑癌基因的異常表達(dá)。因此，lncRNA與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、預(yù)后及耐藥性有關(guān)。

2 LncRNA在胃癌中的表達(dá)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，在胃癌細(xì)胞中存在多種lncRNA的異常表達(dá)，這些lncRNA表達(dá)的異常最終會(huì)導(dǎo)致生物遺傳信息的改變，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。雖然lncRNA的致癌機(jī)制還不是很清楚，但研究發(fā)現(xiàn)lncRNA可以參與microRNA的信號(hào)傳導(dǎo)途徑[9]，進(jìn)而參與胃癌細(xì)胞的增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移，成為致癌基因或抑癌基因。

2.1 致癌基因

2.1.1DUXAP8DUXAP8長度為2 107 bp，通過綁定基因增強(qiáng)子同源物2(enhancer of zeste homolog 2，EZH2)和多梳蛋白SUZ12(suppressor of zeste 12 protein homolog)轉(zhuǎn)錄外源性沉默子普列克底物蛋白同源域包含家族O成員1(Pleckstrin homology domain containing O1，PLEKHO1)來刺激胃癌細(xì)胞在體內(nèi)外的生長。Ma等[10]使用逆轉(zhuǎn)錄實(shí)時(shí)熒光定量PCR(RT-qPCR)檢測(cè)胃癌患者癌組織與癌旁組織中DUXAP8表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)癌組織顯著高于癌旁組織(P<0.01)，且DUXAP8的高水平表達(dá)與胃癌的分期(P=0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.007)和腫瘤大小(P=0.002)呈正相關(guān)。對(duì)術(shù)后無進(jìn)展生存率和總生存率進(jìn)行分析，低表達(dá)DUXAP8的患者3年無進(jìn)展生存率為33.3%，存活時(shí)間中位數(shù)為26個(gè)月，3年總生存率為41.7%；而高表達(dá)DUXAP8的患者3年無進(jìn)展生存率為27.8%，存活時(shí)間中位數(shù)為11個(gè)月，3年總生存率為30.6%；說明DUXAP8與胃癌患者的預(yù)后相關(guān)。

2.1.2 肺腺癌轉(zhuǎn)移相關(guān)轉(zhuǎn)錄體1(metastasis-associated lung adenocarcinoma transcript 1，MALAT1)MALAT1在多種腫瘤中表達(dá)上調(diào)，研究表明遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的胃癌組織MALAT1表達(dá)水平高于無轉(zhuǎn)移和正常的組織，血清中亦如此[11]。COX分析表明MALAT1的高表達(dá)與腫瘤的不良預(yù)后呈正相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn)MKN45、CTC141和CTC105胃癌細(xì)胞株過表達(dá)MALAT1。敲除MALAT1會(huì)促進(jìn)MKN45和CTC141細(xì)胞G0/G1期的阻滯，從而抑制胃癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移和浸潤。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)在BGC823和SGC7901細(xì)胞中MALAT1的表達(dá)與miR-122的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.5576，P<0.01)，而與其靶基因胰島素樣生長因子1受體(insulin-like growth factor 1 receptor，IGF-1R)的表達(dá)水平呈正相關(guān)。Deng等[12]研究也發(fā)現(xiàn)，敲除MALAT1會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移能力下降，MALAT1還通過改變表皮生長因子樣結(jié)構(gòu)域蛋白7(epidermal growth factor-like domain-containing protein 7，EGFL7)催化劑中的H3組蛋白乙?；乃絹碚{(diào)節(jié) EGFL7的表達(dá)。此外，在腫瘤移植的小鼠中，MALAT1的下調(diào)會(huì)抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移。

2.1.3 肝癌高表達(dá)轉(zhuǎn)錄本(highly up-regulated in liver cancer，HULC)HULC位于染色體6p24.3，在肝癌中高表達(dá)。Li等[13]認(rèn)為HULC通過miR-200a-3p/ZEB1信號(hào)途徑促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，從而促進(jìn)肝癌的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。Jin等[14]發(fā)現(xiàn)胃癌初診患者血清HULC的表達(dá)上調(diào)，顯著高于胃息肉組、癌前病變組和正常對(duì)照組(P<0.001)，胃息肉和正常對(duì)照組之間則差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；此外，胃癌初診患者血清高表達(dá)的HULC與腫瘤大小(P=0.001)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.021)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(P=0.017)和TNM分期(P=0.002)呈正相關(guān)；以血清HULC相對(duì)表達(dá)量1.452 5作為診斷胃癌初診患者和正常對(duì)照者的臨界值(cut off value)，其ROC曲線下面積(area under the ROC curve，AUC)為0.888(95%CI：0.843～0.934)，明顯高于CEA 0.694(95%CI：0.621～0.737)和CA724 0.514(95%CI：0.433～0.595)；胃癌復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移患者血清HULC相對(duì)表達(dá)顯著高于胃癌初診和胃癌手術(shù)患者。此外，術(shù)后監(jiān)測(cè)和生存曲線顯示HULC亦可作為胃癌預(yù)后的良好標(biāo)志物。Zhao等[15]的研究也證明了HULC在胃癌組織中的表達(dá)要高于其正常組織，高表達(dá)的HULC會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的增殖、浸潤，抑制細(xì)胞凋亡，與胃癌淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移距離及晚期腫瘤淋巴轉(zhuǎn)移的階段呈正相關(guān)。

2.1.5Linc00152Linc00152屬于基因間的lncRNA。Zhao等[16]研究發(fā)現(xiàn)，敲除胃癌細(xì)胞中的Linc00152會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞增殖抑制、阻滯細(xì)胞G1期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、降低上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化，同時(shí)會(huì)抑制細(xì)胞的遷移與浸潤。Chen等[17]亦證明在胃癌中Linc00152通過結(jié)合EZH2和抑制p12、p15來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞周期的進(jìn)展。Zhou等[18]研究發(fā)現(xiàn)，Linc00152通過直接結(jié)合表皮生長因子受體激活PI3K/AKT信號(hào)途徑促進(jìn)胃癌細(xì)胞的增殖，同時(shí)也發(fā)現(xiàn)Linc00152的高表達(dá)與腫瘤的大小相關(guān)。

2.2 抑癌基因

2.2.1 生長停滯特異性轉(zhuǎn)錄本5(growth arrest-specific 5，GAS5)GAS5最早是使用消減雜交技術(shù)在小鼠的NIH3T3細(xì)胞中分離發(fā)現(xiàn)的，其有12個(gè)外顯子，在內(nèi)含子上編碼10個(gè)box C/D snoRNAs[19]。Kino等[20]發(fā)現(xiàn)GAS5通過模擬糖皮質(zhì)激素受體應(yīng)答元件來抑制糖皮質(zhì)激素介導(dǎo)的內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因轉(zhuǎn)錄本的活性，抑制其下游基因cIAP2的表達(dá)引起細(xì)胞凋亡。Liu等[21]發(fā)現(xiàn)腫瘤組織GAS5的表達(dá)低于癌旁組織，雷帕霉素的刺激會(huì)導(dǎo)致GAS5在HGC-27和SGC-7901胃癌細(xì)胞株中過度表達(dá)，并且通過siRNA敲除GAS5會(huì)逆轉(zhuǎn)G1期細(xì)胞周期停滯。同時(shí)該研究也證明了lncRNA GAS5/YBX1/p21途徑是控制胃癌細(xì)胞增殖的一個(gè)重要途徑。Guo等[22]研究發(fā)現(xiàn)GAS5通過正向調(diào)控p21蛋白的表達(dá)及負(fù)向調(diào)控細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶6(cyclin-dependent kinase 6，CDK6)的表達(dá)來抑制胃癌細(xì)胞的增殖。也有研究顯示GAS5與腫瘤的大小(P=0.008)、分期(P<0.001)、浸潤深度(P<0.001)和局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P<0.001)呈負(fù)相關(guān)[23]。

2.2.2LINC00261LINC00261位于染色體20p11.21，F(xiàn)an等[24]發(fā)現(xiàn)LINC00261的過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)鈣黏蛋白(E-cadherin)的表達(dá)上調(diào)，神經(jīng)鈣黏素(N-cadherin)、纖連蛋白1(Fibronectin1)和波形蛋白(Vimentin)表達(dá)水平下降，從而通過上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化影響胃癌細(xì)胞的侵襲和遷移。RT-qPCR研究顯示LINC00261在胃癌細(xì)胞株MKN28、MKN45、BGC823、SGC7901和MGC803中呈低表達(dá)，進(jìn)一步研究表明LINC00261表達(dá)越低，其復(fù)發(fā)率越高，3年生存率越低。同時(shí)，LINC00261與胃癌的分期也密切相關(guān)。

2.2.3 母系表達(dá)基因3(maternally expressed gene 3，MEG3)MEG3是位于人類染色體14q32.3上的印跡基因，具有抑制細(xì)胞增殖的功能。Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，MEG3可以與p53和Rb相互作用來抑制細(xì)胞的增殖。Mondal等[26]證明了MEG3和EZH2具有共同的靶基因，參與轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β，TGF-β)信號(hào)途徑。也有文獻(xiàn)[27]證明了 TGF-β1處理后的肝星狀細(xì)胞株LX-2 中MEG3表達(dá)會(huì)下調(diào)，同時(shí)MEG3的過度表達(dá)會(huì)抑制TGF-β1誘導(dǎo)細(xì)胞的增殖促進(jìn)凋亡。Peng等[28]發(fā)現(xiàn)MEG3在胃癌組織中表達(dá)下降，并且與pM分期(P<0.01)和pTNM分期(P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與患者性別、年齡、靜脈浸潤、腫瘤位置、borrmann分型、T分期和pN分期不相關(guān)。該研究也發(fā)現(xiàn)MEG3通過競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合miR-181家族，上調(diào)Bcl-2來抑制胃癌細(xì)胞增殖、遷移和浸潤。

胃癌的治療方法包括手術(shù)，化療和放療?；熕幬锏亩嘀啬褪苄允菍?dǎo)致化療失敗的主要原因?；熕幦绨⒚顾亍㈤L春新堿，可通過DNA的損傷誘導(dǎo)Bax-和Bak-介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞凋亡。Wang等[29]研究發(fā)現(xiàn)在兩個(gè)胃癌耐藥株細(xì)胞(SGC7901/ADR、SGC7901/VCR)中明顯上調(diào)的MRUL(MDR-related and upregulated lncRNA)的消耗會(huì)使得P-糖蛋白相關(guān)化療藥物作用的細(xì)胞生長抑制，并導(dǎo)致P-糖蛋白的表達(dá)下降，而P-糖蛋白是一種跨膜運(yùn)輸?shù)鞍祝谀[瘤細(xì)胞中表達(dá)的降低可以升高細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度和細(xì)胞毒性，抑制耐藥性的發(fā)生。MRUL的敲除明顯減低阿霉素存在時(shí)Bcl-2/Bax的比例，進(jìn)一步說明了MRUL的消耗減少了SGC7901/ADR和SGC7901/VCR中阿霉素的積累。除了該研究外，還有調(diào)節(jié)胃癌耐藥性基因表達(dá)的lncRNA，比如：尿路上皮細(xì)胞癌相關(guān)因子1(urothelial cancer associated 1，UCA1)沉默后會(huì)通過誘導(dǎo)耐阿霉素胃癌細(xì)胞系SGC7901/ADR細(xì)胞中的阿霉素的表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡，上調(diào)裂解蛋白的表達(dá)和抑制抗凋亡蛋白BCL-2的表達(dá)，從而導(dǎo)致胃癌患者耐藥性的發(fā)生[30]；漿細(xì)胞瘤多樣異位基因1(plasmacytoma variant translocation1，PVT1)會(huì)促進(jìn)胃癌細(xì)胞多重耐藥性的發(fā)生[31]；INK4位點(diǎn)反義非編碼RNA(antisense non-coding RNA in the INK4 Locus，ANRIL)位點(diǎn)反義非編碼RNA的沉默會(huì)抑制胃癌細(xì)胞中耐藥性的發(fā)展[32]等。

3 與Hp感染相關(guān)的基因

Hp是一種導(dǎo)致胃潰瘍的常見致病菌，主要寄生于胃黏膜和十二指腸部分區(qū)域。Hp感染可以引起人類免疫系統(tǒng)的改變，長期感染會(huì)導(dǎo)致慢性胃炎的發(fā)生，從而導(dǎo)致胃黏膜組織的病理性改變，最終會(huì)病變?yōu)槲赴Ｄ壳把芯縃p的致病機(jī)制很多從免疫應(yīng)答方面進(jìn)行，也有從miRNA方面進(jìn)行的，如Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)miR-21的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)Hp陽性的胃癌組織中細(xì)胞的增生和抗凋亡。miR-146a和miR-155會(huì)抑制Hp的炎癥反應(yīng)[34-35]。但隨著最近對(duì)lncRNA研究的深入，一些與Hp感染相關(guān)的lncRNA也進(jìn)入人們的視野。Zhu等[36]對(duì)Hp感染的胃腫瘤細(xì)胞和組織中l(wèi)ncRNA的表達(dá)譜進(jìn)行了微陣列分析，發(fā)現(xiàn)在Hp感染的細(xì)胞中有171個(gè)lncRNA表達(dá)下調(diào)，132個(gè)是lncRNA表達(dá)上調(diào)。在功能研究方面，與mRNA調(diào)節(jié)相一致的上調(diào)lncRNA多于下調(diào)的，在信號(hào)傳導(dǎo)途徑中，有明顯上調(diào)途徑的包括低氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1，HIF-1)信號(hào)途徑、絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)途徑、細(xì)胞因子與細(xì)胞因子受體的相互作用、p53及Jak-STAT信號(hào)途徑。主要參與上調(diào)的mRNA有血管內(nèi)皮生長因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)、基質(zhì)金屬蛋白酶1(matrix metallopeptidase 1，MMP1)、表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)、纖維母細(xì)胞生長因子2(Fibroblast Growth Factor2，F(xiàn)GF2)等。這些基因的過度表達(dá)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化、轉(zhuǎn)移、抗凋亡免疫應(yīng)答和多種基因的轉(zhuǎn)錄。該研究還使用RT-qPCR證實(shí)了在Hp陽性的胃癌標(biāo)本中的4個(gè)上調(diào)lncRNA(XLOC_005517、Linc00152、XLOC_13370、n408024)和4個(gè)下調(diào)基因(n345630、XLOC_004787、n378726、LINC00473)。Yang等[37]也通過微陣列分析發(fā)現(xiàn)了23個(gè)上調(diào)lncRNA和21個(gè)下調(diào)lncRNA，并使用qRT-PCR證實(shí)了3個(gè)上調(diào)lncRNA(XLOC_004562、XLOC_005912、XLOC_000620)和2個(gè)下調(diào)lncRNA(XLOC_004122、XLOC_014388)。

4 展望

目前l(fā)ncRNA的研究尚處于起步階段，仍面臨不少挑戰(zhàn)，如缺乏高質(zhì)量的數(shù)據(jù)庫，大多數(shù)lncRNA的機(jī)制尚不明確，此外組織、細(xì)胞特異性強(qiáng)的lncRNA并未大量篩選出等。但隨著各種研究技術(shù)的不斷發(fā)展，研究者可利用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、基因過表達(dá)或敲減技術(shù)、基因雜交技術(shù)、細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等多種手段多個(gè)層次研究lncRNA的功能及其調(diào)控機(jī)制。相信越來越多的lncRNA分子與胃癌發(fā)生發(fā)展的關(guān)系將被闡釋。這不僅為臨床的靶向治療和新抗癌藥物的研制提供依據(jù)，而且為進(jìn)一步探索血液、尿液等非侵入性體液中存在的特異性lncRNA奠定基礎(chǔ)，相信lncRNA作為胃癌分子標(biāo)志物或治療靶點(diǎn)將成為現(xiàn)實(shí)。

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(本文編輯：王海燕)

國家自然基金面上項(xiàng)目(81672099)；江蘇省重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)(BE2015654)；南通市“臨床實(shí)驗(yàn)診斷研究中心”建設(shè)項(xiàng)目(HS2015002)。

曹季軍，1981年生，男，主管技師，大學(xué)本科，主要從事分子生物學(xué)研究。

鞠少卿，主任技師，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail：jsq814@hotmail.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.06.14

R446;R73

A

2016-10-18)