基因與環(huán)境交互作用對(duì)成人血脂水平影響的研究進(jìn)展*

魏佳，唐未名，劉雁雁，蔣理

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，南京 210029)

·綜述·

基因與環(huán)境交互作用對(duì)成人血脂水平影響的研究進(jìn)展*

魏佳，唐未名，劉雁雁，蔣理

(南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，南京 210029)

血脂異常(dyslipidemia)為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。除生活方式等環(huán)境因素外，遺傳也是決定血脂水平的重要因素。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)報(bào)道的157個(gè)脂質(zhì)代謝相關(guān)位點(diǎn)僅能解釋約12%的血脂異常，高危環(huán)境因素可通過與基因交互作用致血脂水平改變。該文綜述了血脂異常的遺傳學(xué)研究進(jìn)展，并探討基因與環(huán)境交互作用對(duì)成人血脂水平的影響，為血脂異常的調(diào)控和治療提供參考。

血脂異常；遺傳危險(xiǎn)評(píng)分；生活方式；單核苷酸多態(tài)性

血脂異常(dyslipidemia)指血清脂質(zhì)代謝異常，包括總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglycerides，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein-cholesterol，LDL-C)水平升高及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein-cholesterol，HDL-C)水平降低。中國成人血脂水平快速增高并處于較高水平，以LDL-C或TC升高為特點(diǎn)的血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危險(xiǎn)因素[1]。由于遺傳背景和生活環(huán)境不同，個(gè)體血脂異常的危險(xiǎn)程度也不同。本文通過闡述基因與環(huán)境交互作用對(duì)成人血脂水平的影響，為成人血脂調(diào)控和治療提供參考。

1 血脂異常的遺傳學(xué)研究

1.1 全基因組關(guān)聯(lián)研究 家系研究表明，40%～60%血脂異常與遺傳有關(guān)。1985年，Lehrman等[2]通過DNA測(cè)序首次發(fā)現(xiàn)LDLR基因突變可導(dǎo)致高膽固醇血癥。2009年，唐新等[3]用連鎖分析對(duì)家族性高三酰甘油血癥的致病基因定位染色體。全基因組關(guān)聯(lián)研究(genome wide association study，GWAS)和新一代高通量測(cè)序技術(shù)的應(yīng)用為探索血脂異常的復(fù)雜性分子致病機(jī)制提供了更多線索。

2010年，Teslovich等[4]的GWAS報(bào)道了95個(gè)重要的脂質(zhì)代謝相關(guān)位點(diǎn)，包括4個(gè)調(diào)脂治療的靶基因：HMGCK(他汀類藥物的靶基因)，NPC1L1(依折麥布藥物的靶基因)，APOB(肝臟載脂蛋白ApoB 100合成抑制劑Mipormersen的靶基因)，CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑Anacetrapib、Dalcetrapib和Evacetrapib的靶基因)。2013年，一項(xiàng)基于5 000多個(gè)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism，SNP)位點(diǎn)的基因芯片研究報(bào)道了62個(gè)脂質(zhì)代謝相關(guān)新位點(diǎn)[5-6]。上述已知的157個(gè)位點(diǎn)(表1)不僅影響血脂水平，還能引起血糖、血壓、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)等心血管疾病相關(guān)指標(biāo)的改變。

但GWAS研究易產(chǎn)生假陽性和假陰性，且與疾病顯著關(guān)聯(lián)的SNP位點(diǎn)大多位于內(nèi)含子、基因間區(qū)等非編碼區(qū)域內(nèi)，故闡明易感SNP位點(diǎn)的生物學(xué)功能有一定困難[7]。因此，將新一代基因組序列檢測(cè)技術(shù)用于致病基因精確定位已成為后GWAS時(shí)代的主要研究?jī)?nèi)容之一。

1.2 脂質(zhì)代謝相關(guān)基因 Strong等[8]通過GWAS分析發(fā)現(xiàn)，1號(hào)染色體短臂13區(qū)存在包括PSRC1、CELSR2、SORT1在內(nèi)的大量基因與TC和LDL-C水平有關(guān)。Burkhardt等[9]通過小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，GWAS中的脂質(zhì)相關(guān)基因與血漿TG水平、肝脂肪變性及冠狀動(dòng)脈疾病有關(guān)。如TRIB1在肝臟中過表達(dá)可抑制極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein，VLDL)合成從而降低TG水平，發(fā)揮預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的作用。當(dāng)TRIB1基因缺失時(shí)，血漿TG和TC水平升高。

有GWAS發(fā)現(xiàn)[10]，GALNT2基因變異與HDL-C和TG水平有關(guān)，其編碼產(chǎn)物GalNAc轉(zhuǎn)移酶在脂質(zhì)代謝相關(guān)O-糖基化過程中起關(guān)鍵作用。小鼠實(shí)驗(yàn)研究表明，GALNT2在肝臟中的選擇性表達(dá)能顯著影響循環(huán)中HDL-C濃度[4]。

將血脂異常相關(guān)的危險(xiǎn)等位基因總數(shù)乘以其效應(yīng)量值得到的遺傳危險(xiǎn)評(píng)分(genetic risk score，GRS)可用于血脂異常的遺傳易感性分級(jí)[11-13]。Amit等[14]利用GRS的五分位數(shù)對(duì)研究對(duì)象分組，發(fā)現(xiàn)GRS評(píng)分最高組新發(fā)血脂異常的相對(duì)危險(xiǎn)度是最低組的1.91倍。

2 基因與環(huán)境的交互作用

研究指出，GWAS的157個(gè)脂質(zhì)相關(guān)位點(diǎn)僅能解釋約12%的脂質(zhì)異常[4-6]。環(huán)境是導(dǎo)致血脂異常的另一個(gè)重要因素，主要包括高能量飲食、煙酒攝入、靜態(tài)生活方式及運(yùn)動(dòng)等。相同遺傳背景的人在高危環(huán)境中患血脂異常的風(fēng)險(xiǎn)可成倍增加，研究發(fā)現(xiàn)多數(shù)高危環(huán)境因素與基因交互作用實(shí)現(xiàn)了血脂水平的改變，且為一種疊加效應(yīng)，見表2。

Cole等[15]報(bào)道，堅(jiān)持健康的生活方式可降低約46%的血脂異常類疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。個(gè)體間基因易感性的差異能導(dǎo)致個(gè)體對(duì)同一環(huán)境產(chǎn)生不同的應(yīng)答。目前，研究人員通過GRS進(jìn)行血脂異常的遺傳危險(xiǎn)性分級(jí)，而在每個(gè)遺傳危險(xiǎn)類別中，環(huán)境因素仍是影響最終血脂水平的重要因素。因此，研究基因與環(huán)境的交互作用對(duì)血脂水平的影響有助于更全面地闡明血脂異常的病因?qū)W機(jī)制。

表1 157個(gè)脂質(zhì)相關(guān)位點(diǎn)及其等位基因多態(tài)性[5-6]

注：*，2013年GWAS新發(fā)現(xiàn)的62個(gè)脂質(zhì)相關(guān)位點(diǎn)。

表2 基因與環(huán)境交互作用對(duì)血脂水平影響的最新進(jìn)展

注：ω-3 PUFA，ω-3多不飽和脂肪酸；ω-6 PUFA，ω-6多不飽和脂肪酸；Ω-3PUFA，Ω-3多不飽和脂肪酸；

2.1ALDH2基因與飲酒 乙醛脫氫酶-2(aldehyde dehydrogenase 2，ALDH2)是乙醇代謝通路的關(guān)鍵酶，在催化高毒性產(chǎn)物乙醛中起重要作用。位于其第12個(gè)外顯子上rs671位點(diǎn)多態(tài)性，即鳥嘌呤(G)被腺嘌呤(A)所替換，第504位氨基酸由谷氨酸(Glu)突變?yōu)橘嚢彼?Lys)(Glu504Lys)可顯著影響其催化活性。研究表明，ALDH2 rs671為冠心病的遺傳易感基因位點(diǎn)之一[16]。Tan等[17]對(duì)3 495例中國男性的GWAS結(jié)果分析TG水平關(guān)聯(lián)性發(fā)現(xiàn)，飲酒與ALDH2(rs671位點(diǎn))基因多態(tài)性的交互作用對(duì)TG水平具有雙向影響。GG基因型者每日飲酒可致TG濃度平均升高20%，而AA/AG基因型者TG濃度可平均下降10%。

2.2FAD基因群與脂肪酸攝入 亞麻酸(linoleic acid，LA)和α-亞麻酸(ALA)經(jīng)脂肪酸脫飽和酶(fatty acid desatuiases，F(xiàn)AD)代謝生成多不飽和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)。Lu等[18]發(fā)現(xiàn)，PUFA能夠修飾一些脂質(zhì)代謝相關(guān)基因，如FAD基因群，以致LDL-C、HDL-C、TG水平的改變，起到降脂作用。

一項(xiàng)納入3 575例歐洲人群的研究[19]報(bào)道，PUFA的攝入可影響FADS1(rs174546)基因多態(tài)性。攜帶保護(hù)性C等位基因者若攝入較多的PUFA可導(dǎo)致HDL-C水平上升，而低PUFA飲食時(shí)，對(duì)HDL-C水平基本無影響(P=0.02)。馬默爾飲食和腫瘤隊(duì)列研究(Malmo diet and cancer cohort study，MDCS)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ADS1(rs174547)位點(diǎn)多態(tài)性和ω-3 PUFA攝入的交互作用可導(dǎo)致LDL-C水平的改變(P=0.01)。只有在ω-3 PUFA低水平攝入時(shí)保護(hù)性C-等位基因起降低LDL-C水平的作用[19]，故TC基因型者高膽固醇血癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)低于TT基因型者。

2.3ABCG5/G8基因與吸煙 ABCG5與ABCG8是依賴于ATP的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABC家族G亞家族的成員，其編碼產(chǎn)物參與膽固醇吸收和膽汁排泄，抑制膽固醇聚積促進(jìn)逆轉(zhuǎn)運(yùn)。ABCG5/G8突變可使人體對(duì)植物固醇等其他膽固醇吸收增加，引起谷固醇血癥伴高膽固醇血癥。

研究發(fā)現(xiàn)，ABCG5(rs6720173)和ABCG8(rs11887534、rs6709904、rs4148217)基因多態(tài)性與吸煙存在交互作用，可致血漿HDL-C水平改變[20]。研究發(fā)現(xiàn)，在吸煙人群中，ABCG5 rs6720173位點(diǎn)上基因型為CG/GG者血漿HDL-C濃度低于CC基因型者，ABCG8 rs4148217位點(diǎn)上基因型為CA/CC者HDL-C水平較低。而ABCG8(rs11887534、rs6709904)多態(tài)性在吸煙和非吸煙人群中對(duì)HDL-C水平的影響截然相反。吸煙人群中，rs11887534位點(diǎn)上基因型為CC/CG者HDL-C水平低于GG基因型者，而在非吸煙群體中結(jié)果相反。吸煙人群中，rs6709904位點(diǎn)上基因型為AG/GG者HDL-C水平較低，而在非吸煙群體中結(jié)果亦相反。有研究假設(shè)，吸煙可下調(diào)ABCG5/8基因表達(dá)水平，抑制膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)，最終導(dǎo)致HDL-C水平降低，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

2.4CDKN2A/B基因與能量攝入及運(yùn)動(dòng) 研究表明，CDKN2A/B基因與血脂異常、糖尿病、冠心病等心血管疾病的病程發(fā)展相關(guān)。Mehrane等[21]發(fā)現(xiàn)，CDKN2A/B基因rs10811661位點(diǎn)基因多態(tài)性與能量攝入及運(yùn)動(dòng)等環(huán)境因素具有相互疊加作用。青少年時(shí)期，人體脂肪組織中脂肪細(xì)胞的數(shù)量趨于恒定，且對(duì)胰島素敏感性高[22]，若其生成和凋亡的平衡打破，可致血清TG濃度明顯改變[23]。研究表明，CDKN2A/B基因的表達(dá)可抑制前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒斓闹炯?xì)胞[24]。Horswell等[25]發(fā)現(xiàn)，CDKN2A/B基因敲除小鼠的脂肪細(xì)胞增殖水平升高，表明該基因在脂肪細(xì)胞增殖中起關(guān)鍵作用，其突變可導(dǎo)致高甘油三酯血癥的快速發(fā)展。

因TT基因型者血脂異常的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高，故研究人員以低能量飲食和具有高頻運(yùn)動(dòng)習(xí)慣的CC/CT基因型者作為對(duì)照組，分別研究rs10811661位點(diǎn)基因多態(tài)性與能量攝入和運(yùn)動(dòng)間的交互作用對(duì)血脂水平的影響。研究發(fā)現(xiàn)，在高能量飲食人群中，TT基因型者高膽固醇血癥的發(fā)病率比對(duì)照人群高約2倍，CC/CT基因型者比對(duì)照人群高1.5倍[21]。研究指出，危險(xiǎn)性TT基因型與血清膽固醇水平有關(guān)(P=0.008)，而在對(duì)照人群中則無，上述疊加效應(yīng)可能與CDKN2A/B基因INK4位點(diǎn)上反義非編碼RNA(antisense noncoding RNA in the INK4 locus，ANRIL)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制有關(guān)[19]。研究曾報(bào)道，包括脂肪、總能量攝入以及蛋白質(zhì)和葉酸攝入在內(nèi)的飲食等生活方式可通過表觀遺傳調(diào)節(jié)一定程度上改變基因表達(dá)水平[26]。

3 結(jié)語

目前，中國人群血脂水平日趨增高，ASCVD發(fā)病率明顯增加。國內(nèi)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，90%以上的實(shí)驗(yàn)室均采用單一的血脂參考區(qū)間，忽略了血脂指南危險(xiǎn)分層對(duì)個(gè)體化治療的指導(dǎo)，難以滿足臨床治療需求[27]。近年GWAS報(bào)道了157個(gè)脂質(zhì)相關(guān)位點(diǎn)，通過新一代基因測(cè)序可根據(jù)危險(xiǎn)基因數(shù)目及其效應(yīng)值得出GRS進(jìn)行個(gè)體化的遺傳易感性分級(jí)。但上述位點(diǎn)變異僅能解釋約12%的血脂異常，除遺傳外環(huán)境因素與血脂密切相關(guān)，其可通過與基因交互作用導(dǎo)致血脂水平的明顯改變。危險(xiǎn)性基因型者在高危環(huán)境中，除HDL-C降低外其余血脂指標(biāo)皆可出現(xiàn)增長(zhǎng)甚至成倍上升，而攜帶保護(hù)性等位基因者血脂水平大多無變化。

但相關(guān)研究也面臨著一系列挑戰(zhàn)[28]，主要為缺乏重復(fù)性研究、樣本量小、測(cè)評(píng)環(huán)境因素的方法學(xué)的精確度有待提高以及如何評(píng)價(jià)其臨床效果等。由于遺傳易感性以及環(huán)境因素的差異，國外的研究結(jié)果不可直接應(yīng)用于我國人群，但也為制定我國成人血脂異常的治療策略提供了參考，例如計(jì)算GRS進(jìn)行個(gè)體化的遺傳危險(xiǎn)性分級(jí)、通過伴隨檢測(cè)早期規(guī)避相應(yīng)的高危環(huán)境因素等。

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(本文編輯：王海燕)

蘇州市科技發(fā)展應(yīng)用基礎(chǔ)研究(SYSD2014048)。

魏佳，1994年生，女，本科在讀。

蔣理，主任技師，E-mail:joy232295@163.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.06.15

R446.1

A

2017-02-24)