利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域的研究進(jìn)展

劉 柳，汪晴川，蓋冬瑋，徐小康，徐強(qiáng)強(qiáng)，賀 聰，陳 威，梅其炳,2，武祥龍*

(1.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 陜西 西安 710072；2.第四軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域的研究進(jìn)展

劉 柳1，汪晴川1，蓋冬瑋1，徐小康1，徐強(qiáng)強(qiáng)1，賀 聰1，陳 威1，梅其炳1,2，武祥龍1*

(1.西北工業(yè)大學(xué)生命學(xué)院 空間生物實(shí)驗(yàn)?zāi)M技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 陜西 西安 710072；2.第四軍醫(yī)大學(xué)藥理學(xué)教研室，陜西 西安 710032)

利魯唑是苯并噻唑類(lèi)衍生物，具有非常廣泛的藥理學(xué)作用。利魯唑?qū)劝彼岬囊种啤?duì)鈉通道和鈣通道的抑制以及神經(jīng)保護(hù)等作用機(jī)制是目前的研究熱點(diǎn)，利魯唑在鎮(zhèn)痛、抗抑郁、抗焦慮等方面的應(yīng)用研究也引起了廣泛關(guān)注。綜述了近3年來(lái)利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域的研究進(jìn)展。

利魯唑；神經(jīng)保護(hù)；鎮(zhèn)痛；抗抑郁

利魯唑?qū)儆诒讲⑧邕蝾?lèi)化合物，是被美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療側(cè)索硬化癥(amyotrophiclateralsclerosis,ALS)的藥物。利魯唑具有非常廣泛的藥理學(xué)作用，如，調(diào)節(jié)谷氨酸及其轉(zhuǎn)運(yùn)體、抗抑郁、抗焦慮、鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)等[1]。利魯唑作用機(jī)制比較復(fù)雜，已經(jīng)證實(shí)的包括：抑制谷氨酸釋放，間接抑制氨基酸受體的興奮性；通過(guò)抑制電壓門(mén)控鈉通道減少神經(jīng)傳遞素的釋放；非競(jìng)爭(zhēng)性抑制N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit,NMDA)受體，增加星形膠質(zhì)細(xì)胞攝取谷氨酸量[2]。利魯唑的藥理學(xué)作用一直是研究熱點(diǎn)，李海亮等[3]綜述了2013年以前利魯唑?qū)劝彼岬恼{(diào)節(jié)作用、神經(jīng)保護(hù)作用、對(duì)神經(jīng)放電的影響、抗抑郁、抗焦慮、抗癲癇及鎮(zhèn)痛等方面藥理學(xué)活性的研究進(jìn)展。

作者在此對(duì)2014～2016年利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域方面的研究新進(jìn)展進(jìn)行了綜述。

1 神經(jīng)保護(hù)領(lǐng)域

利魯唑作為鈉通道/谷氨酸受體阻斷劑，在各種神經(jīng)保護(hù)模型中能夠通過(guò)降低神經(jīng)毒性從而表現(xiàn)出顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，采用神經(jīng)保護(hù)治療脊髓損傷(spinalcordinjury,SCI)是目前臨床上非常具有吸引力的研究方向。脊髓損傷是最嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病之一，能夠造成神經(jīng)功能的永久性喪失及脊髓組織的機(jī)械性破裂[4]，其特點(diǎn)是高發(fā)病率和高致殘率。脊髓型頸椎病(cervicalspondyloticmyelpathy,CSM)是脊髓損傷的常見(jiàn)原因，即使進(jìn)行外科治療，它仍然會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)性疼痛和神經(jīng)功能缺損。在脊髓損傷模型中，鈉和谷氨酸鹽的介導(dǎo)起著關(guān)鍵作用。Moon等[5]研究了利魯唑作為鈉通道/谷氨酸受體阻斷劑改善脊髓型頸椎病模型中大鼠的神經(jīng)性表現(xiàn)行為。通過(guò)分級(jí)機(jī)械脊髓壓迫模型建立慢性進(jìn)行性頸脊髓壓迫，從而導(dǎo)致持續(xù)性機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏、熱痛覺(jué)過(guò)敏、磷酸化N-甲基-D-天冬氨酸受體1(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit1,NR1)和N-甲基-D-天冬氨酸受體2B(N-methyl-D-aspartatereceptorsubunit2B,NR2B)在脊髓背角的表達(dá)增加、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞在脊髓背角的表達(dá)增加等。利魯唑給藥(8mg·kg-1·d-1)顯著減輕了前肢和后肢的機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏及尾部的熱痛覺(jué)過(guò)敏，縮短了擺動(dòng)期持續(xù)時(shí)間，提高了后腿擺動(dòng)速度，增強(qiáng)了足爪強(qiáng)度，同時(shí)減少了背角和小膠質(zhì)細(xì)胞活化的背角中磷酸化NR1和磷酸化NR2B陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量。表明，利魯唑可能通過(guò)降低N-甲基-D-天冬氨酸受體在星形膠質(zhì)細(xì)胞中的磷酸化以及降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活性來(lái)保護(hù)脊髓組織與神經(jīng)功能。

利魯唑的抗谷氨酸作用也具有調(diào)節(jié)神經(jīng)元的功能，可以起到神經(jīng)保護(hù)的作用，影響谷氨酸連接從而使脊髓損傷后功能性恢復(fù)增強(qiáng)。Satkunendrarajah等[6]利用高頸脊髓半橫斷模型，中斷所有支配同側(cè)前肢和膈肌的下行輸入運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的行為。第二頸神經(jīng)脊髓(cervical2,C2)半切后，將動(dòng)物分成兩組：第一組在損傷后1h進(jìn)行利魯唑給藥(8mg·kg-1)，之后每12h給藥(6mg·kg-1)，連續(xù)給藥7d；第二組則在相同時(shí)間給予空白溶劑作為對(duì)照；同時(shí)以假損傷大鼠C2椎板無(wú)損傷作為健康組對(duì)照。結(jié)果表明，內(nèi)頸脊髓半切損傷組前肢運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元發(fā)生嚴(yán)重?fù)p失，用利魯唑治療可以顯著改善下行輸入端破壞所導(dǎo)致的谷氨酸能突觸和神經(jīng)元減少；霍夫曼反射記錄顯示利魯唑能夠提高仍保留的同側(cè)頸神經(jīng)元活性，并且前肢功能和呼吸運(yùn)動(dòng)功能也有明顯改善。

利魯唑在急性脊髓損傷的Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的安全性和藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明利魯唑具有神經(jīng)保護(hù)作用。Fehlings等[7]通過(guò)一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的平行多中心實(shí)驗(yàn)評(píng)估利魯唑的神經(jīng)保護(hù)作用。前期損傷處理后，在第一個(gè)24h注射100mg利魯唑，再每24h注射50mg，連續(xù)注射13d。與安慰劑組對(duì)照發(fā)現(xiàn)，利魯唑作為臨床治療急性脊髓損傷的安全性以及神經(jīng)保護(hù)是有效的。

2 鎮(zhèn)痛領(lǐng)域

疼痛是一種多維度體驗(yàn)(包括情感以及認(rèn)知等多方面)，影響患者生活質(zhì)量?？刂魄楦械男尤屎藚^(qū)域在疼痛、情感驅(qū)動(dòng)認(rèn)知缺陷以及痛覺(jué)調(diào)控等多方面發(fā)揮著重要作用[8]。

神經(jīng)性疼痛是一個(gè)棘手的健康威脅，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，在臨床治療中具有挑戰(zhàn)性。盡管報(bào)道了利魯唑在某些疼痛模型中的功效，但是最根本的作用機(jī)制仍然未知。Jiang等[9]評(píng)估了利魯唑在慢性縮窄性損傷(chronic constriction injury，CCI)所致神經(jīng)病理性疼痛大鼠模型中的影響。在慢性縮窄性損傷模型中，縮爪潛伏期縮短，縮爪機(jī)械閾值降低，膠質(zhì)細(xì)胞活性提高，同時(shí)P2X7R(配體門(mén)控型非選擇性陽(yáng)離子通道)在脊髓背角中的表達(dá)上調(diào)。損傷第3 d后連續(xù)5 d進(jìn)行利魯唑腹膜給藥(4 mg·kg-1)，肢體機(jī)械性異常性痛覺(jué)過(guò)敏和熱痛覺(jué)過(guò)敏顯著減弱；此外，利魯唑可以下調(diào)P2X7R在脊髓背角中的表達(dá)，從而有效減輕神經(jīng)性疼痛，抑制微小膠質(zhì)細(xì)胞活化。

神經(jīng)根損傷性疼痛易導(dǎo)致椎間盤(pán)突出、脊柱狹窄及頸部外傷[10]。神經(jīng)根型頸椎病往往是由于頸神經(jīng)根損傷引起大面積變性使軸突初級(jí)傳遞受阻造成[11]。在動(dòng)物模型中，壓迫神經(jīng)根導(dǎo)致根部軸索變性、背角軸突末端擴(kuò)大以及神經(jīng)遞質(zhì)含量改變[12]。利魯唑在神經(jīng)損傷的動(dòng)物模型中可以抑制神經(jīng)興奮性毒性。Nicholson等[13]評(píng)估了利魯唑在大鼠的神經(jīng)根疼痛受壓模型中的鎮(zhèn)痛及神經(jīng)保護(hù)特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，利魯唑解決了熱痛覺(jué)過(guò)敏和機(jī)械性痛覺(jué)過(guò)敏的問(wèn)題，減少了軸突腫脹；分子實(shí)驗(yàn)表明，利魯唑降低了降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene related peptide,CGRP)和谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(glutamate transporter 1,GLT-1)的表達(dá)，降低了脊髓背角神經(jīng)元的興奮性，對(duì)脊髓神經(jīng)根疼痛的臨床治療具有很好的應(yīng)用前景。

脊髓根性撕脫會(huì)導(dǎo)致觸覺(jué)和熱超敏性、神經(jīng)退行性疾病、神經(jīng)傳輸阻滯、相鄰的完整神經(jīng)節(jié)段的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞活性增強(qiáng)等。Chew等[14]將第五腰椎脊神經(jīng)根撕脫之后，用利魯唑和米諾環(huán)素進(jìn)行為期兩周的即時(shí)和長(zhǎng)期治療從而改變行為反應(yīng)。結(jié)果表明，利魯唑可以延緩熱痛覺(jué)過(guò)敏和逆轉(zhuǎn)部分已經(jīng)發(fā)生的疼痛行為，能夠有效防止和逆轉(zhuǎn)行為類(lèi)型的改變；組織學(xué)分析表明，2種藥物均能減輕脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞染色；星形膠質(zhì)細(xì)胞激活程度被改善，并且藥物對(duì)撕脫起到了神經(jīng)保護(hù)作用。利魯唑即時(shí)治療脊神經(jīng)根撕脫是通過(guò)降低小膠質(zhì)細(xì)胞的活性來(lái)防止誘發(fā)性痛覺(jué)過(guò)敏的發(fā)生。

背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)作為痛覺(jué)傳入的第一級(jí)神經(jīng)元，在神經(jīng)病理性疼痛(neuropathic pain,NP)的外周機(jī)制中具有重要作用。背根神經(jīng)節(jié)又是位于血腦屏障之外的神經(jīng)結(jié)構(gòu)，如果藥物能在背根神經(jīng)節(jié)局部干擾誘發(fā)簇放電(evoked-bursting,EB)，不但可在疼痛產(chǎn)生的源頭抑制痛信號(hào)，而且能避免全身給藥的中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生不良反應(yīng)。誘發(fā)簇放電是由外周刺激產(chǎn)生的動(dòng)作電位傳導(dǎo)至背根神經(jīng)節(jié)誘發(fā)胞體產(chǎn)生的一串高頻簇放電，對(duì)外周信號(hào)有放大作用，能有效提高脊髓背角突觸傳遞效率，契合了輕觸刺激誘發(fā)的劇烈的、電擊樣的觸誘發(fā)疼痛的感覺(jué)特征，可能是神經(jīng)病理性疼痛的觸誘發(fā)疼痛發(fā)生的外周痛信號(hào)[15]。背根神經(jīng)節(jié)局部給予一定濃度利魯唑，可能通過(guò)阻斷持續(xù)性鈉電流(persistent sodium currents,INaP)抑制閾下膜電位振蕩(subthreshold membrane potential oscillations,SMPO)的幅度，進(jìn)而抑制誘發(fā)簇放電模式而發(fā)揮外周鎮(zhèn)痛作用[16]。

在多種臨床前疼痛模型中都能觀察到感覺(jué)神經(jīng)元的異常自發(fā)活動(dòng)，但其機(jī)理并未闡明。Xie等[17]發(fā)現(xiàn)，L5-DRG炎癥能誘導(dǎo)大鼠提高對(duì)機(jī)械和冷刺激的敏感性，而利魯唑能長(zhǎng)時(shí)間、劑量依賴(lài)性地減少機(jī)械性疼痛行為。離體微電極記錄表明，背根神經(jīng)節(jié)炎癥自發(fā)活動(dòng)顯著增加，而10 μmol·L-1的利魯唑局部給藥能完全阻斷這種自發(fā)活動(dòng)。表明，自發(fā)放電在背根神經(jīng)節(jié)炎性刺激造成的疼痛行為中發(fā)揮著重要的作用，利魯唑能抑制背根神經(jīng)節(jié)的自發(fā)放電，從而達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果。

3 抗抑郁領(lǐng)域

抑郁癥是一種以顯著而持久的興趣缺失、心境低落為主要特征的慢性、反復(fù)發(fā)作性情感精神障礙。認(rèn)知功能(如學(xué)習(xí)記憶、注意力及執(zhí)行力)障礙是抑郁癥的常見(jiàn)并發(fā)癥[18]。全球抑郁癥的發(fā)病率約為10%～15%。

重度抑郁癥(major depressive disorder,MDD)是一種慢性、致殘性精神障礙疾病。抑郁癥的病理生理學(xué)特征表明，皮質(zhì)-邊緣電路的結(jié)構(gòu)和活性受損，與情感過(guò)程、注意力調(diào)節(jié)和認(rèn)知控制相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)受損[19]。研究表明，谷氨酸失調(diào)與中樞可塑性密切相關(guān)。利魯唑可以靶向谷氨酸進(jìn)行神經(jīng)傳遞，具有抗抑郁作用。Salardini等[20]研究評(píng)估了利魯唑?qū)χ囟纫钟舭Y患者的療效與耐受性，對(duì)64例中度至重度抑郁癥患者進(jìn)行平行、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)并通過(guò)漢密爾頓抑郁量表(HDRS)進(jìn)行評(píng)估。HDRS是驗(yàn)證17項(xiàng)關(guān)于抑郁癥嚴(yán)重程度參數(shù)的表格，伊朗已用HDRS評(píng)估臨床治療抑郁癥的有效性和嚴(yán)重程度[21]。通過(guò)統(tǒng)計(jì)HDRS基線(xiàn)，給藥2周、4周和6周參數(shù)表明利魯唑組HDRS得分顯著高于安慰劑組得分，并且利魯唑組的恢復(fù)速度顯著大于安慰劑組且無(wú)副作用發(fā)生。充分證實(shí)了利魯唑治療抑郁癥的安全性和有效性。

難治性抑郁癥目前仍是抑郁治療中的一項(xiàng)難題。Sanacora等[22]研究發(fā)現(xiàn)，利魯唑與抗抑郁藥的聯(lián)合使用對(duì)難治性抑郁癥患者的治療效果較好，治療效果與治療時(shí)間有關(guān)，治療一周有明顯的效果且能夠維持12周。利魯唑聯(lián)合鋰對(duì)兩極性抑郁癥治療效果顯著，且整個(gè)治療過(guò)程不會(huì)出現(xiàn)狂躁等副作用[23]。

4 結(jié)語(yǔ)

利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域應(yīng)用廣泛，已經(jīng)開(kāi)展了眾多臨床試驗(yàn)，利魯唑和其它藥物聯(lián)合用藥實(shí)驗(yàn)也引起研究人員關(guān)注。然而，關(guān)于利魯唑的作用機(jī)制研究仍停留在實(shí)驗(yàn)與推測(cè)階段，因此有必要進(jìn)一步研究利魯唑作用機(jī)制，為臨床應(yīng)用提供理論基礎(chǔ)，進(jìn)一步開(kāi)拓利魯唑新用途。

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Research Progress of Riluzole on Neuroprotection,Analgesia and Anti-Depressant Applications

LIU Liu1,WANG Qing-chuan1,GAI Dong-wei1,XU Xiao-kang1,XU Qiang-qiang1, HE Cong1,CHEN Wei1,MEI Qi-bing1,2,WU Xiang-long1*

(1.KeyLaboratoryforSpaceBioscienceandBiotechnology,SchoolofLife,NorthwesternPolytechnicalUniversity,Xi′an710072,China;2.DepartmentofPharmacology,TheFourthMilitaryMedicalUniversity,Xi′an710032,China)

Riluzoleisabenzothiazolederivative,whichhasawiderangeofpharmacologyaction.Thecurrentresearchisfocusedonthemechanismaboutglutamateinhibition,sodiumandcalciumchannelinhibitions,neuroprotectionanditsapplicationresearchonanalgesia,anti-depressant,anti-anxietyandsoon.Inthispaper,theresearchprogressofriluzoleonneuroprotection,analgesiaandanti-depressantapplicationsinrecentthreeyearsissummarized.

riluzole;neuroprotection;analgesia;anti-depressant

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(21202130)，中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專(zhuān)項(xiàng)資金資助項(xiàng)目(3102014JKY15005,31082916004)，陜西省自然科學(xué)基礎(chǔ)研究計(jì)劃面上項(xiàng)目(2015JM2067)，西北工業(yè)大學(xué)研究生創(chuàng)意創(chuàng)新種子基金資助項(xiàng)目(Z2016195)，國(guó)家級(jí)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201510699278,201610699258)

2016-10-08

劉柳(1992-)，女，河北保定人，碩士研究生，研究方向：有機(jī)合成化學(xué)，E-mail:2356054360@qq.com；通訊作者：武祥龍，副教授，E-mail：wuxianglong@nwpu.edu.cn。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.02.002

O 625 R 962

A

1672-5425(2017)02-0006-04

劉柳，汪晴川，蓋冬瑋，等.利魯唑在神經(jīng)保護(hù)、鎮(zhèn)痛及抗抑郁領(lǐng)域的研究進(jìn)展[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(2)：6-9.