水通道蛋白與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

王曉溪 蒙艷麗 王偉明

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

水通道蛋白與肺部疾病關(guān)系的研究進(jìn)展*

王曉溪 蒙艷麗 王偉明**

（黑龍江省中醫(yī)藥科學(xué)院·150036）

通過對(duì)肺部水通道蛋白（aquaporins，AQPs）的分布及功能的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)肺部的水通道蛋白與肺部疾病之間存在著非常密切的關(guān)系，如肺水腫、肺癌和支氣管哮喘等。這為疾病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制研究開辟了新的方向，該蛋白可能成為一個(gè)潛在的藥物靶點(diǎn)，對(duì)肺部疾病的臨床治療和預(yù)后具有深遠(yuǎn)的意義。

水通道蛋白 肺部疾病

細(xì)胞對(duì)水分子的攝取、運(yùn)輸和排出是細(xì)胞的基本生命活動(dòng)。起初，人們一直認(rèn)為自由擴(kuò)散是水分子穿過脂質(zhì)雙分子層的唯一方式，但實(shí)驗(yàn)表明，水的通透速率在有些細(xì)胞中遠(yuǎn)遠(yuǎn)快于簡(jiǎn)單擴(kuò)散的速率，例如紅細(xì)胞和腎小管細(xì)胞，因此人們推測(cè)，在細(xì)胞膜上，可能存在特異轉(zhuǎn)運(yùn)水分子的通道——水通道蛋白（aquaporins，AQPs）。二十世紀(jì)九十年代，Preston等人研究證實(shí)了哺乳動(dòng)物細(xì)胞膜上水通道蛋白的存在，開啟了水通道蛋白的研究新領(lǐng)域。至今為止，人們已發(fā)現(xiàn)水通道蛋白存在13個(gè)亞型，在肺組織中鑒定出六種亞型（AQP1、AQP3、AQP4、AQP5、AQP8、AQP9），并發(fā)現(xiàn)它們的表達(dá)與改變和一些肺部疾病有著密切的關(guān)系，如肺水腫、急性肺損傷、哮喘、肺部感染等。對(duì)水通道蛋白領(lǐng)域的研究，有可能為我們對(duì)于肺部疾病的研究與治療提供新的思路和方法。

1 水通道蛋白的發(fā)現(xiàn)

Agre等人（1988年）在分離純化Rh多肽時(shí)，無意中發(fā)現(xiàn)一種新的整合膜蛋白，其分子量為28×106，并在腎組織的近端腎小管中同樣發(fā)現(xiàn)了它的存在［1］，并把它命名為整合膜蛋白（channel-like integral membrane protein,CHIP28）。之后的幾年間，Agre的研究團(tuán)隊(duì)完成了基因序列的檢測(cè)和鑒定，并發(fā)現(xiàn)其與內(nèi)源性蛋白（major intrinsic protein,MIP）具有高度同源性。MIP家族參與細(xì)胞膜通道的形成，因此推斷出CHIP28可能具有和MIP同樣的功能［2］。Agre和Preston等人將CHIP28成功轉(zhuǎn)錄合成到非洲爪蟾的卵母細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜的通透性顯著增加，充分證明了CHIP28是一種水通道蛋白，并將其命名為水通道蛋白(Aquaporins,AQPs)。水通道蛋白及其亞型的研究與發(fā)現(xiàn)，為膜轉(zhuǎn)運(yùn)方向的研究開辟了一個(gè)嶄新的領(lǐng)域。

2 水通道蛋白在肺部的功能及分部

人類呼吸系統(tǒng)對(duì)液體的轉(zhuǎn)運(yùn)和清除機(jī)制是非常復(fù)雜的。目前已有文獻(xiàn)報(bào)道，在肺組織中已發(fā)現(xiàn)6種水通道蛋白的亞型，對(duì)于其中的四種已研究的相對(duì)明確（AQP1、AQP3、AQP4、AQP5）。APQ1主要分布在氣管粘膜上皮、胸膜等位置，在肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中分布較少，主要作用于維持肺部血管與間質(zhì)之間的水平衡[3]。AQP3主要分布在大氣道表面上皮細(xì)胞、腺泡細(xì)胞基底膜及小氣管上皮細(xì)胞頂質(zhì)膜上，AQP4主要分布于大小氣道上皮細(xì)胞、肺泡內(nèi)皮細(xì)胞、Ⅰ型肺泡上皮細(xì)胞、纖毛管細(xì)胞及腺泡細(xì)胞的基緣膜上。AQP3和AQP4的主要作用是濕化氣道[4]。AQP5主要分布于肺泡Ⅰ型細(xì)胞的頂膜面及氣到分泌腺細(xì)胞上[5,6]，主要參與跨肺泡膜的水分子轉(zhuǎn)運(yùn)。雖然AQP8和AQP9在肺臟組織內(nèi)也有表達(dá)，但是具體定位和功能機(jī)制仍有待研究。然而，沒有任意兩種或兩種以上的AQPs同時(shí)分布在相同的細(xì)胞定位上，這也說明了每一種亞型的AQP都有特意的生理功能。

3 與肺部疾病的關(guān)系

3.1 肺水腫

肺水腫是肺部損傷最主要的病理變化，其特點(diǎn)是肺間質(zhì)和肺泡內(nèi)體液聚積，已有研究證實(shí)，水通道功能的改變?cè)斐伤肿愚D(zhuǎn)運(yùn)的紊亂。現(xiàn)有的研究主要是利用基因敲除小鼠模型，發(fā)現(xiàn)由內(nèi)毒素所致的急性肺損傷模型小鼠在4-12小時(shí)出現(xiàn)肺水腫，與此同時(shí)，肺泡的毛細(xì)血管細(xì)胞膜上AQP1的表達(dá)量顯著減少，當(dāng)損傷時(shí)間達(dá)到24小時(shí)以上時(shí)，水腫明顯減輕，AQP1的表達(dá)量逐漸恢復(fù)，因此推測(cè)AQP1的表達(dá)與肺間質(zhì)水腫有著密切的關(guān)系[7]。在由病毒感染導(dǎo)致的肺損傷引起的肺水腫模型中，AQP1和AQP5的表達(dá)量表達(dá)量隨著炎癥的減輕有所恢復(fù)[8]。對(duì)肺部水通道蛋白的研究對(duì)治療肺水腫的病理過程有著重要的意義，如何能提高臨床病患的肺AQPs表達(dá)量，提高肺水循環(huán)能力，將成為治療肺水腫的一個(gè)新思路。

3.2 肺癌

在呼吸系統(tǒng)腫瘤中，肺癌最為常見。隨著環(huán)境的惡化，肺癌的發(fā)病率逐年上升，因其治療和預(yù)后效果不佳，尋找新的分子靶點(diǎn)變得尤為重要，近期很多研究表明，AQPs的高表達(dá)量與肺癌關(guān)系密切。AQP1主要表達(dá)于肺腺癌腫瘤組織中的血管內(nèi)皮細(xì)胞，減少AQP1的表達(dá)，就能抑制肺癌腫瘤組織中的血管生長(zhǎng)[9]。同時(shí)還有研究表明，AQP3的表達(dá)與肺腺癌腫瘤細(xì)胞的分化和臨床分期有關(guān)[10]。如今，AQPs在腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)與肺部腫瘤的關(guān)系逐漸成為了研究焦點(diǎn)。

3.3 支氣管哮喘

炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道高反應(yīng)性、氣道粘液分泌和氣道重塑是支氣管哮喘主要的病理特征。隨著對(duì)肺水通道蛋白研究的深入，AQPs與哮喘的發(fā)生、發(fā)展等多個(gè)環(huán)節(jié)有著密切的關(guān)系。在哮喘發(fā)作時(shí)，氣道阻塞的主要原因是上皮黏膜血管、氣管及支氣管腫脹[11]。AQP5的表達(dá)與氣道高反應(yīng)性有關(guān)[12]。更有研究表明，地塞米松能夠緩解哮喘癥狀的機(jī)制是增加了AQP4的表達(dá)量[13]。當(dāng)人體傷口開始愈合時(shí)，AQP3的高表達(dá)使傷口周圍的肌纖維母細(xì)胞迅速向傷口移動(dòng)，從而加速傷口的愈合，這一點(diǎn)充分說明了AQP3參與了氣道重塑過程[14]。

4 展望

隨著人們對(duì)于肺水通道蛋白的不斷了解，逐漸揭示出肺組織中水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的機(jī)制，而目前對(duì)于AQPs的研究還停留在實(shí)驗(yàn)性階段，AQPs的表達(dá)與肺部疾病的發(fā)病機(jī)理有著密切的關(guān)系，對(duì)于AQPs的研究具有非常重大的臨床意義，AQPs不僅定位于肺組織中，其在機(jī)體個(gè)各個(gè)組織中均承擔(dān)著調(diào)節(jié)水平衡的重要作用，希望它能夠成為一個(gè)新的潛在的藥物靶點(diǎn)，為相關(guān)疾病的發(fā)病機(jī)制及臨床治療提供了新的方向。

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2014年哈爾濱市應(yīng)用技術(shù)研究與開發(fā)項(xiàng)目（2014RFQYJ040）

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