母嬰分離動物研究及其進(jìn)展

張宇翔，劉建鵬，陳佳欣，張雪琴

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，廣東 廣州 511436；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬順德第一人民醫(yī)院心理科，廣東 順德 528300)

母嬰分離動物研究及其進(jìn)展

張宇翔1，2，劉建鵬1，陳佳欣1，張雪琴1

(1.廣州醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生管理學(xué)院，廣東 廣州 511436；2.南方醫(yī)科大學(xué)附屬順德第一人民醫(yī)院心理科，廣東 順德 528300)

早年養(yǎng)育環(huán)境及生活經(jīng)歷對個(gè)體成年后的影響日益受到重視，大量證據(jù)表明生命早期的逆境或不良應(yīng)激事件會影響到人和動物長期的認(rèn)知、心理和行為，也會增加個(gè)體成年后患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。近年來，研究者運(yùn)用母嬰分離動物模型來探討早期負(fù)性事件相關(guān)的子代成年后心身疾病的發(fā)病機(jī)制。本文將對母嬰分離動物模型的研究方法及母嬰分離所致成年后異常認(rèn)知和行為的潛在機(jī)制進(jìn)行闡述。

母嬰分離；動物模型；身心影響；神經(jīng)遞質(zhì)變化；藥物成癮

臨床研究表明，生命早期是個(gè)體中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期，該時(shí)期的養(yǎng)育環(huán)境及生活經(jīng)歷對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育起著重要作用。近年來，個(gè)體早期生活的負(fù)性刺激如社會剝奪、創(chuàng)傷與逆境、形式上的被忽視甚至虐待等對個(gè)體發(fā)展產(chǎn)生的影響，成為公共衛(wèi)生關(guān)注的焦點(diǎn)。早期生活忽視動物模型可以探究早期負(fù)性刺激所引起的行為和神經(jīng)生物學(xué)變化的潛在機(jī)制。

1 母嬰分離動物模型及其研究程序

1.1 母嬰分離動物模型 新生的哺乳類動物在一段時(shí)間內(nèi)都由母親照顧并與母親保持密切相互作用，母親為幼崽提供如營養(yǎng)、熱量和感知覺刺激等重要資源。母親的存在及其行為對其后代的情緒情感控制、認(rèn)知和行為塑造以及生理反應(yīng)的發(fā)展產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響[1-2]。而母嬰分離會引起后代生理和神經(jīng)遞質(zhì)功能的紊亂，從而導(dǎo)致持久的情感相關(guān)行為變化和壓力反應(yīng)[3]。鋸齒類動物母嬰分離模型是一種早期社會剝奪模型，它的環(huán)境剝奪方式是出生后至斷乳前的母嬰分離。目前，該模型被認(rèn)為是母嬰分離對子代行為及神經(jīng)發(fā)育影響研究的最有效模型之一。對大鼠的研究認(rèn)為，在大鼠斷奶前(出生后1～21 d)每天短暫地將母鼠和仔鼠分開3～15 min(稱為“早期處理”)，這段間隔等同于正常情況下母鼠離開幼鼠外出覓食以及其他行為活動的時(shí)間，因此不會構(gòu)成嚴(yán)重的早期親子社會環(huán)境剝奪[4]；而將母鼠和仔鼠斷奶前分離的時(shí)間延長至1 h，甚至更久(1～24 h)，則可以代表早期親子社會環(huán)境被嚴(yán)重剝奪[5]。研究表明，在出生后經(jīng)歷過長時(shí)間母嬰分離(3 h或3 h以上)的幼鼠，其成年后會出現(xiàn)行為認(rèn)知的障礙，比如空間知覺障礙、焦慮樣行為反應(yīng)、學(xué)習(xí)記憶能力減退等。

1.2 母嬰分離動物研究程序

1.2.1 分離時(shí)機(jī) 母嬰分離通常從產(chǎn)后第2天開始到第10天或第14天，在一些實(shí)驗(yàn)中甚至持續(xù)到第21天[6]。母嬰分離時(shí)間覆蓋了焦慮壓力反應(yīng)期。焦慮壓力反應(yīng)期是指正常環(huán)境下成長的幼鼠在出生后兩周內(nèi)，其腎上腺皮質(zhì)會表現(xiàn)出對壓力刺激的反應(yīng)低甚至無反應(yīng)的現(xiàn)象[7]。這種自然形成的抗壓抗焦慮的能力也許在母嬰分離過程中被削弱。

1.2.2 分離頻率 母嬰分離包括連續(xù)重復(fù)分離和單次分離。在大部分實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)重復(fù)分離較為常見，一般是1次/d或2次/d；如為單次分離，則為一段長時(shí)間的母嬰分離。

1.2.3 分離持續(xù)時(shí)間 在不同的實(shí)驗(yàn)室，母嬰分離時(shí)間長短亦不同，為避免混亂，大部分模型使用“MSxx”代碼，MS(maternal separation)指母嬰分離，xx代表分離持續(xù)時(shí)間，以分鐘為單位。在某些實(shí)驗(yàn)中，分離時(shí)間長達(dá)24 h(MS1440)。

1.2.4 對照組 沒有母嬰分離的幼鼠自然是理想的對照組，其飼養(yǎng)條件也應(yīng)該遵循動物飼養(yǎng)設(shè)施培養(yǎng)要求(animal rearing facility conditions，ARF)，包括它們的籠子應(yīng)每周清潔2～3次。但是，大部分非母嬰分離幼鼠都在環(huán)境較差的地方培育，而母嬰分離處理的幼鼠通常在舒適的環(huán)境中培育，舒適環(huán)境對幼鼠成長發(fā)育又有一定的積極影響[8]。為了更好的反映自然生存環(huán)境，排除不同生長環(huán)境對幼鼠發(fā)育的影響，國內(nèi)外大部分研究都會對幼鼠進(jìn)行“早期處理”，即每天短暫地將母鼠和仔鼠分開3～15 min(MS3-MS15)，經(jīng)歷過這種處理的幼崽被認(rèn)為是MS180的最佳對照組，此短時(shí)間的分離能模擬母鼠離開幼崽外出覓食的情況。但也有研究發(fā)現(xiàn)短時(shí)間母嬰分離的幼崽比長時(shí)間分離的更容易焦慮[9]，所以對照組的選擇標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步的研究。國外一些研究在選擇對照組時(shí)，也并未進(jìn)行MS3-MS15這種簡單處理而只選擇達(dá)到ARF要求的幼鼠作為對照組。目前，經(jīng)歷過MS3-MS15處理的幼鼠和ARF幼鼠之間是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的差異，尚無明確定論。母嬰分離的影響也會因?yàn)橛揍虇为?dú)分離抑或配對分離、性別有所不同。

1.3 母嬰分離動物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)測試范式 經(jīng)歷母嬰分離的幼崽成年后表現(xiàn)出前脈沖抑制缺失、潛伏抑制缺失、顛倒學(xué)習(xí)能力降低以及社會行為減少等行為，可以通過相關(guān)的實(shí)驗(yàn)測試范式反映這些變化[10]。以下是3個(gè)比較常見的動物行為實(shí)驗(yàn)測試范式。

1.3.1 高架十字迷宮 高架十字迷宮的原理是利用嚙齒類動物對新異環(huán)境的探究行為和對高懸著的開臂的恐懼，造成其內(nèi)心的矛盾沖突，設(shè)計(jì)出具有兩個(gè)開臂和兩個(gè)閉壁的十字迷宮，通過抬高迷宮增加動物進(jìn)入開臂時(shí)的恐懼，以此來評價(jià)實(shí)驗(yàn)中各組動物的焦慮狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，母嬰分離大鼠進(jìn)入開放臂的次數(shù)明顯少于正常大鼠，且停留的時(shí)間也要短于正常大鼠，表明母嬰分離可能會誘導(dǎo)大鼠成年后的焦慮行為反應(yīng)[11]。

1.3.2 曠場實(shí)驗(yàn) 曠場實(shí)驗(yàn)是以實(shí)驗(yàn)動物在新奇環(huán)境之中某些行為的發(fā)生頻率、持續(xù)時(shí)間以及動物尿便次數(shù)等評價(jià)實(shí)驗(yàn)動物在新異環(huán)境中自主行為、探究行為與緊張度的一種方法。利用曠場實(shí)驗(yàn)對母嬰分離動物的研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，出生后第9天與母親分離24 h的大鼠以及出生后前2周，3～5 h母嬰分離的大鼠在成年階段焦慮水平均顯著增加[7]；此外，雌性動物母嬰分離對動物焦慮狀行為的影響與其發(fā)情期密切相關(guān)，推斷雌性激素水平與母嬰分離后焦慮狀行為存在一定的相互作用。

1.3.3 Morris水迷宮 Morris水迷宮主要用于測試動物對空間位置覺和方向覺的學(xué)習(xí)記憶能力。研究者利用水迷宮測驗(yàn)探索了母嬰分離對逆反學(xué)習(xí)能力的影響。逆反學(xué)習(xí)能力是一種能夠根據(jù)周圍環(huán)境的變化迅速調(diào)整自身行為模式的能力，它反映了認(rèn)知的靈活性。Sousa等[12]的研究發(fā)現(xiàn)早期母嬰分離會使成年大鼠的逆反學(xué)習(xí)能力受損；而其他研究發(fā)現(xiàn)，出生后第4天、第9天或者第18天分別進(jìn)行的24 h的母嬰分離可引起成年大鼠逆反學(xué)習(xí)能力的顯著提高[13]。

2 母嬰分離對動物產(chǎn)生的影響

2.1 母嬰分離對動物認(rèn)知和行為的影響 母嬰分離不僅影響個(gè)體的記憶發(fā)展、腸道吸收，還會導(dǎo)致動物成年后更易出現(xiàn)焦慮樣行為、攻擊行為和成癮行為。

2.1.1 母嬰分離對動物的記憶的影響 早期母嬰分離的幼鼠在長時(shí)程空間記憶測試中表現(xiàn)出學(xué)習(xí)延遲，在短時(shí)程空間記憶測試中有顯著缺損。Lei等[14]研究發(fā)現(xiàn)，早期經(jīng)歷過母嬰分離的成年鼠也表現(xiàn)出記憶缺失及學(xué)習(xí)功能缺損。早期的母嬰分離也可導(dǎo)致幼鼠成年后出現(xiàn)癲癇癥狀，尤其是雌性幼鼠表現(xiàn)出持久的癲癇易損性，進(jìn)而發(fā)生行為異常和記憶障礙。

2.1.2 母嬰分離所致動物成年后焦慮樣反應(yīng)初生幼崽的大腦發(fā)育水平相當(dāng)于人類23～24周的胎兒，其最初2周是神經(jīng)發(fā)育和髓鞘生長的重要時(shí)期，包括溫度調(diào)節(jié)、營養(yǎng)供給、排尿刺激、免疫防御等方面都依賴于母親。初生后的10 d內(nèi)，母親的舔舐和梳理皮毛能降低下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA)對外界刺激的反應(yīng)[15]。這段時(shí)期HPA低反應(yīng)性有助于個(gè)體的生長發(fā)育以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)成熟，也有助于成年期動物的正常應(yīng)激反應(yīng)的建立。而母嬰分離應(yīng)激會造成HPA軸出現(xiàn)不同程度的功能障礙，這一效應(yīng)可以持續(xù)至成年。相關(guān)研究證實(shí)，母嬰分離后幼崽雖然HPA軸對壓力的反應(yīng)在產(chǎn)后一段時(shí)間內(nèi)處于相對靜止?fàn)顟B(tài)，但是其高反應(yīng)性依然存在[16]。如果將母鼠和幼崽進(jìn)行徹底的母嬰分離(如人工喂養(yǎng))能誘導(dǎo)幼崽成年期的抑郁或焦慮表現(xiàn)[17]；Oomen等[18]的試驗(yàn)證實(shí)了這一點(diǎn)，經(jīng)歷了母嬰分離的幼崽，其腦內(nèi)海馬對HPA軸的抑制調(diào)節(jié)功能失效，從而導(dǎo)致其成年后出現(xiàn)焦慮樣行為。

2.1.3 母嬰分離與腸道易激綜合征 腸道易激綜合征是一種反復(fù)發(fā)作的腹痛/腹部不適伴排便習(xí)慣的改變的疾病。越來越多的證據(jù)表明母嬰分離所致的神經(jīng)、內(nèi)分泌、炎癥及代謝調(diào)控網(wǎng)絡(luò)紊亂會造成腸道黏膜損傷和防御機(jī)制失衡，腸道屏障功能下降，導(dǎo)致腸道易激綜合征。新生期母嬰分離可導(dǎo)致大鼠腸道感覺運(yùn)動性調(diào)節(jié)能力異常，表現(xiàn)為對成年后期應(yīng)激刺激更為易感。Kinnally等[19]研究發(fā)現(xiàn)，腸道易激綜合征患者發(fā)病急性期5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)含量顯著高于緩解期，而緩解期的含量仍明顯高于對照組，說明5-HT濃度增高是內(nèi)臟感覺超敏化發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。也有一些研究表明，新生期母嬰分離使大鼠結(jié)直腸擴(kuò)張后結(jié)腸黏膜5-HT表達(dá)顯著增加，使其成年后對傷害性刺激的神經(jīng)反應(yīng)增強(qiáng)。

2.1.4 母嬰分離與藥物成癮的關(guān)系 母嬰分離會導(dǎo)致成年后酒精攝入量的增加、吸食過量的可卡因以及更加容易對藥物成癮。目前，母嬰分離引起這些行為的機(jī)制尚不明確，藥物成癮的“動機(jī)顯著”假說認(rèn)為，藥物成癮與多巴胺獎賞環(huán)路密切相關(guān)。前額皮層接受來自于中腦腹側(cè)被蓋區(qū)的多巴胺，同時(shí)會將致密體傳遞到伏膈核，以此來調(diào)節(jié)和控制動機(jī)歸因、決策以及介導(dǎo)覓藥行為。相關(guān)研究證實(shí)，母嬰分離會導(dǎo)致成年后前額皮層與伏隔核中的樹突增長及樹突棘密度增大[20]，影響前額皮層中多巴胺受體的表達(dá)，使得動機(jī)控制減弱，導(dǎo)致成癮行為。據(jù)研究統(tǒng)計(jì)，在藥物成癮的人群當(dāng)中，有1/2～2/3的人，他們在生活的早期都經(jīng)歷過不良生活事件[21]。

2.2 母嬰分離動物的神經(jīng)遞質(zhì)變化 早期母嬰分離會導(dǎo)致子代的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生異常變化，直接或間接誘發(fā)心理狀態(tài)及行為問題。

2.2.1 5-羥色胺 5-HT涉及大腦活動的許多方面，不僅可以調(diào)節(jié)情緒，還對記憶力、精神活力甚至人生價(jià)值觀的塑造等產(chǎn)生作用。母嬰分離可引起大腦5-羥色胺系統(tǒng)相關(guān)分子的改變。研究發(fā)現(xiàn)，與對照組成年鼠相對比，母嬰分離組大鼠成年后海馬CA1區(qū)的5-羥色胺受體(5-HT1A和5-HT1B)含量明顯增加，5-羥色胺受體水平顯著增高；且中縫背核中的5-HT和5-羥吲哚乙酸(5-HIAA)水平均顯著高于對照組大鼠[22]。母嬰分離可能使個(gè)體的大腦對5-HT系統(tǒng)的自我調(diào)節(jié)機(jī)制發(fā)生紊亂，從而在其成長發(fā)育過程中壓力增加時(shí)容易出現(xiàn)情緒調(diào)節(jié)問題和成癮問題。

2.2.2 多巴胺 已有的研究表明，處于急性應(yīng)激反應(yīng)狀態(tài)時(shí)，母嬰分離大鼠下丘腦內(nèi)DA水平會明顯的增加，這種顯著的變化并沒有出現(xiàn)在對照組大鼠。經(jīng)歷過母嬰分離的動物，它們大腦伏隔核內(nèi)多巴胺代謝的產(chǎn)物高香草酸水平顯著高于對照組動物[23]。與對照組動物相比，母嬰分離大鼠對多巴胺激動劑安非他明及阿撲嗎啡的行為反應(yīng)顯著增高[24]。而安非他明能導(dǎo)致產(chǎn)生某些類似精神樣障礙的癥狀。

2.2.3 腎上腺皮質(zhì)激素 腎上腺皮質(zhì)激素的分泌主要是受到HPA軸的調(diào)節(jié)。體內(nèi)HPA軸被激活時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素釋放水平明顯升高。HPA軸維持著內(nèi)部穩(wěn)態(tài)與應(yīng)激反應(yīng)的應(yīng)答，它的異常激活狀態(tài)會使大鼠出現(xiàn)抑郁焦慮樣行為。Brummelte等[25]研究發(fā)現(xiàn)，幼鼠出生后與母鼠每天分離3～6 h，持續(xù)14 d，結(jié)果顯示母嬰分離組血清的皮質(zhì)酮與促腎上腺皮質(zhì)激素水平顯著增高。而經(jīng)歷過母嬰分離的大鼠成年后，其下丘腦內(nèi)的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CF)mRNA的基線水平顯著增高，對外界刺激會表現(xiàn)過度敏感[26]。除了上述三類生理生化指標(biāo)的變化外，母嬰分離也可造成機(jī)體內(nèi)其他因子的異常分泌，直接或間接誘發(fā)心理狀態(tài)及行為的異常。例如：新生期經(jīng)歷母嬰分離后的幼鼠體內(nèi)含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)被激活，其中Caspase-3的表達(dá)顯著增強(qiáng)[27]；Caspase是細(xì)胞凋亡的重要執(zhí)行因子，Caspase-3的超活化被看作是細(xì)胞凋亡的重要早期標(biāo)志。因此，新生期母嬰分離可致使海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡明顯增多，進(jìn)而對幼鼠中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育構(gòu)成嚴(yán)重?fù)p傷。Merali等[28]研究發(fā)現(xiàn)，從大鼠第三腦室注射神經(jīng)肽nesfatin-1后，大鼠會表現(xiàn)出明顯的恐懼及焦慮行為；母嬰分離相關(guān)性研究中，均可發(fā)現(xiàn)母嬰分離組大鼠血漿nesfatin-1水平的升高。

3 展 望

綜上所述，母嬰之間相互作用的環(huán)境會對子代成長過程中的生理表達(dá)、心理活動變化及行為的塑造產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。雖然大量的研究已經(jīng)表明，母嬰分離與子代成年后某些認(rèn)知、行為、情緒的異常具有相關(guān)性，但影響的相關(guān)機(jī)制尚不明確，仍有待進(jìn)一步研究。另外，對人類個(gè)體的研究發(fā)現(xiàn)，母嬰分離會對母親的再次養(yǎng)育愿望、情緒和行為等產(chǎn)生重要影響，而目前更多動物研究集中在母嬰分離對子代產(chǎn)生的影響，母嬰分離對母親的影響仍有待進(jìn)一步探討。母嬰分離的動物實(shí)驗(yàn)研究雖然不能完全模擬人類母嬰分離的社會情境和中樞發(fā)育變化，但可以為人類個(gè)體的母嬰分離研究提供更多的參考。此外，母嬰分離是否在也會對基因?qū)用娴谋磉_(dá)產(chǎn)生重要影響也需要進(jìn)一步探討。

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Research progress on the animal model of maternal separation.

ZHANG Yu-xiang1,2,LIU Jian-peng1,CHEN Jia-xin1, ZHANG Xue-qin1.1.School of Health Management,Guangzhou Medical University,Guangzhou 511436,Guangdong, CHINA;2.Department of Psychology,the First People's Hospital of Shunde,Southern Medical University,Shunde 528300, Guangdong,CHINA

A lot of evidences show that early life stress or distress incident will affect the long-term human and animal cognition,psychology and behavior,and also will increase the individual spiritual adulthood risk of disease,so the effects of early rearing environment and life experiences on an adult get more attention.In recent years,researchers explore the pathogenesis of adulthood psychosomatic diseases related to aversive early life experiences with the animal model of maternal separation.The authors review the latest progress in the method of the animal model of maternal separation and the potential mechanisms of abnormal cognition and behavior in adults related to maternal separation.

Maternal separation;Animal model;Physical-mental effects;Changes of neurotransmitter;Drug addiction

R-332

A

1003—6350（2017）06—0943—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.06.028

2016-07-14)

國家自然科學(xué)基金(編號：31470990)

張雪琴。E-mail：gzzxq2005@126.com