放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究進(jìn)展

趙靜婷，陳志豪，李欣，盛夢超，陳永佳，沈磊，李柳炳，董啟榕

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215004)

放射性核素治療骨轉(zhuǎn)移瘤的研究進(jìn)展

趙靜婷，陳志豪，李欣，盛夢超，陳永佳，沈磊，李柳炳，董啟榕

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院骨科，江蘇 蘇州 215004)

骨轉(zhuǎn)移瘤性骨痛是晚期癌癥患者疼痛中最常見的一種，表現(xiàn)為典型的神經(jīng)病理性疼痛，它顯著降低了患者的生存質(zhì)量，導(dǎo)致嚴(yán)重的軀體障礙，包括高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等。以減輕骨痛癥狀為目的內(nèi)放射治療成功的保護(hù)了患者骨骼功能及完整性。常用于臨床的放射性核素包括89Sr、89SrCl2、153Sm、153Sm-EDTMP、223Ra、223RaCl2、186Re、188Re、186Re-HEDP及188Re-HEDP，不同核素療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。影響骨轉(zhuǎn)移瘤射線相關(guān)性治療療效及生存預(yù)后的因素包括治療模式及劑量、聯(lián)合二膦酸鹽或RANKL抑制物、膠合劑塑形、結(jié)合抗阻力訓(xùn)練以及PEEK運(yùn)用于治療等。評價(jià)療效及生存預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)主要有EORTC QLQ-BM22與QOL，以及包括腫瘤原發(fā)位點(diǎn)、起始的疼痛強(qiáng)度、治療總劑量、骨骼轉(zhuǎn)移瘤的局限化等在內(nèi)的臨床預(yù)測因子。

骨轉(zhuǎn)移瘤；放射性核素治療；生存質(zhì)量；神經(jīng)病理性疼痛

骨轉(zhuǎn)移瘤所致骨痛是癌癥患者最常見的一種慢性疼痛[1-3]，它顯著降低了患者的生活質(zhì)量，并導(dǎo)致嚴(yán)重的身心障礙包括高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫癥等[4，5]。骨痛的控制在臨床實(shí)踐中較為棘手，常用綜合治療包括：止痛劑、激素治療、二膦酸鹽、內(nèi)照射放療及全身放射藥物治療[6-11]。轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫癥被視為骨科急癥，發(fā)生于5%～10%癌癥患者的病程中[12-13]。以放射性核素治療為代表的射線相關(guān)性治療，在骨轉(zhuǎn)移瘤的治療及骨痛的控制中發(fā)揮著重要作用。

1 用于骨轉(zhuǎn)移瘤治療的放射性核素

不同放射性核素的療效有顯著差異，其療效預(yù)期及評估目前傾向于按其在顯像接收裝置中成像的射線種類進(jìn)行臨床療效的平行比較及縱向預(yù)后測算分析。據(jù)此，可按其物理特性分α、β及γ放射性粒子[14-15]。在比較了多種放射性核素對患者生命預(yù)期值的影響，及核素本身的物理特性如組織穿透深度和半衰期后，得出了用177Lu治療微小型骨轉(zhuǎn)移瘤并發(fā)性骨損傷，而用188Re治療中度至較大范圍骨損傷療效最佳的結(jié)論[16-18]。而在實(shí)驗(yàn)室研究及臨床流行病調(diào)查中，得到普遍動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及病例跟蹤調(diào)查分析證實(shí)，并廣泛用于臨床治療實(shí)踐的放療性核素主要有89Sr，153Sm，223Ra，186Re和188Re。

1.189Sr和89SrCl289Sr是一種單純?chǔ)律渚€放射性核素，僅0.01%γ射線放射率，平均能量達(dá)580 keV，半衰期為50.5 d，在軟組織內(nèi)平均穿透率為2.4 mm。但在運(yùn)用其進(jìn)行治療時(shí)，89Sr易轉(zhuǎn)變?yōu)槠渫凰?8Sr或86Sr，影響治療粒子的純度及療效。為達(dá)同等療效，需要人為控制至足夠劑量，使治療成本明顯提高，但療效顯著降低[19-20]。大量以人群為基礎(chǔ)的臨床人口統(tǒng)計(jì)學(xué)分析證實(shí)，從89Sr進(jìn)行放射治療至骨痛緩解所需平均時(shí)間約2～3周，此療效的持續(xù)時(shí)間約6個(gè)月。此種放療核素的毒性通常表現(xiàn)為一過性的白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)的降低。

89S的二氯化物(89SrCl2)是一種可溶性89Sr化合物，在體內(nèi)類似其鈣類似物，能迅速從血中清除，直接作用于其無機(jī)鹽骨質(zhì)靶向位點(diǎn)[21-23]。成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤更易從血中攝取成骨原料，故來源于前列腺癌和乳腺癌的成骨性骨轉(zhuǎn)移瘤對此敏感度更高。美國FDA從1993年起正式批準(zhǔn)89SrCl2運(yùn)用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤[24]。89SrCl2主要用于減輕患者骨痛癥狀。靜脈注射后，其取代鈣離子被吸收入骨羥基磷灰石結(jié)晶，而后被腎(80%)及腎外(20%)途徑代謝排出[25]。毒副作用為一過性白細(xì)胞及血小板減少的骨髓抑制。通常，血小板較放療前減少約30%，此效應(yīng)在放療后12～16周表現(xiàn)最為明顯。而白細(xì)胞減少的程度因人而異。在報(bào)道的放療起效時(shí)間中，最早為3 d，最常見的為2～3周，疼痛緩解平均持續(xù)3～6個(gè)月[26]。大量的臨床病例報(bào)道中，25%骨轉(zhuǎn)移瘤患者的鎮(zhèn)痛療效無法持久，而5%～20%患者的疼痛癥狀可完全消失且不再復(fù)發(fā)。研究數(shù)據(jù)顯示，89SrCl2也可抑制骨轉(zhuǎn)移瘤新發(fā)病灶的比率，阻止病程進(jìn)展，但無法明顯提高患者的生存預(yù)期。

1.2153Sm和153Sm-EDTMP153Sm相較89Sr而言來源廣泛，主要來源于核反應(yīng)中的熱力學(xué)中子捕捉反應(yīng)，且一定條件下轉(zhuǎn)為其同位素的可能性不高，因而純度較好，可在目標(biāo)位點(diǎn)聚集[27]。但其半衰期較短，限制了其從產(chǎn)生位點(diǎn)到治療部位的轉(zhuǎn)運(yùn)，使得治療過程必須控制在極短時(shí)間，以防其過早失效。

153Sm的乙二胺四亞甲基膦酸(153Sm-EDTMP)，對骨組織有著較好親和性，1997年開始被Cytogen公司用于治療骨轉(zhuǎn)移瘤性骨痛[28]。在骨轉(zhuǎn)移瘤患者體內(nèi)的吸收率約為注射劑量的50%～65%，可在骨損傷處富集，濃度達(dá)正常骨組織的5倍以上。在放療8 h后，可被腎臟完全清除，注射5 h后，血液中僅不超過1%的殘留量[29]。治療后1～4周內(nèi)起效，且持續(xù)約2至17周。副作用微的骨髓毒性，白細(xì)胞及血小板的計(jì)數(shù)暫時(shí)性降低約10%～40%，6～8周后恢復(fù)正常[30-31]。

1.3223Ra和223RaCl2223Ra發(fā)射出α粒子，組織穿透性較低，這相較于β粒子而言，造血系統(tǒng)毒性較小。自然條件下，223Ra可由其母核衰變而來，但實(shí)際臨床運(yùn)用中，必須人工合成。223Ra在其衰變中發(fā)出4個(gè)平均能量5.7MeV的α粒子，其親骨性高，將高濃度粒子非選擇性照射于骨組織表面，即可準(zhǔn)確投射入靶向治療位點(diǎn)。與β粒子相比，α粒子每單位路徑放射出的能量高達(dá)其1 500倍，這一高能量賦予了粒子可控性性的骨細(xì)胞毒性。但這種高能特性也給正常骨組織帶來無法準(zhǔn)確預(yù)估的損傷風(fēng)險(xiǎn)。Rambaldi等[32]用223Ra治療骨痛性骨轉(zhuǎn)移瘤患者，每千克用量50 KBq，每4周一次。每次治療前后都要記錄的參數(shù)有：PSA和ALP值、疼痛數(shù)據(jù)值評分、體力狀況ECOG評分標(biāo)準(zhǔn)下的體力表現(xiàn)、相似性治療以及毒副作用情況。治療前及一個(gè)月后記錄全身骨顯像。結(jié)果顯示，所有患者PSA升高，ALP值降低，體力狀態(tài)提高，大部分患者可以耐受223Ra放療，癥狀控制及生活質(zhì)量的提高明顯。

223Ra的二氯化物(223RaCl2)可以模擬鈣離子的特性而競爭性被骨組織攝取濃聚，注射1 h后骨骼吸收達(dá)峰值。靜脈注射后，其血漿清除率極快，總骨吸收率約為注射劑量的40%至60%。據(jù)大量臨床病例報(bào)道，223RaCl2的骨痛緩解作用最大達(dá)71%，常于治療2周后顯現(xiàn)[38]。目前尚無明確證據(jù)顯示治療后2年內(nèi)會(huì)有明顯的毒副作用。223RaCl2是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)常規(guī)運(yùn)用于臨床實(shí)踐的α放射性化療粒子[33]，有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛療效，能有效提高患者的生存預(yù)后。

1.4186Re，188Re和186Re-HEDP，188Re-HEDP186Re是β及γ粒子復(fù)合物，最大β放射量僅1.07 keV，而γ放射量為137 keV，因而適用于運(yùn)用γ顯像。其可在核反應(yīng)堆也可以在粒子回旋加速器里產(chǎn)生。在188 W/188Re制造設(shè)備中，186Re可無需運(yùn)載體協(xié)助而自動(dòng)分離出來，這使得其較易獲得[34]。然而，這種188 W/188Re制造設(shè)備在全世界范圍內(nèi)實(shí)現(xiàn)的案例也極為有限，故這一優(yōu)勢目前只停留于理論水平。

186Re羥基乙基二膦酸(186Re-HEDP)在72 h后約70%被腎臟清除。與153Sm-EDTMP類似，其在瘤體骨損傷靶點(diǎn)處的富集濃度遠(yuǎn)高于正常骨組織。在報(bào)道的臨床病例中，70%～80%的患者僅有輕微或一過性骨髓抑制，疼痛緩解于放療后1～3周，骨轉(zhuǎn)移瘤患者的186Re-HEDP最大耐受劑量為2 405 MBq(65 mCi)，同時(shí)伴以血小板減少癥為表現(xiàn)的劑量抑制性毒性[35]。188Re-HEDP和186Re-HEDP在治療后有著相似的療效及毒副作用。

2 骨轉(zhuǎn)移瘤療效及生存預(yù)后的影響因素

2.1 治療模式及劑量 多重隨機(jī)試驗(yàn)和有關(guān)指南已經(jīng)證實(shí)，單次放療可以有效緩解疼痛，保障生命質(zhì)量，作用同多次治療[36]。此外，單劑量治療對患者更便捷，其缺點(diǎn)在于治療頻率較高。大量臨床實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，單次劑量8 Gy的治療可有效提高患者單次治療療效。復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤的定義不一，但通常都包括已存在的骨折、繼續(xù)骨折進(jìn)展的趨勢、相關(guān)的軟組織損傷或神經(jīng)損傷如脊髓壓迫癥。目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但大部分骨轉(zhuǎn)移瘤放射治療指南的作者都傾向于推薦不可逆性已發(fā)或進(jìn)展性再發(fā)型復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤患者進(jìn)行單次或是多次治療，而不推薦進(jìn)行外科手術(shù)[44]。

目前世界上已有有大量的研究團(tuán)隊(duì)報(bào)道了他們有關(guān)單次治療的實(shí)際使用率，但由于目前對復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤的發(fā)生率知之甚少，很難甄別這些研究報(bào)道的比率的確切可信度[45]。其中，相當(dāng)一部分團(tuán)隊(duì)旨在確定在以人群為基礎(chǔ)的治療項(xiàng)目中復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤的比例，以此來指導(dǎo)評估單次治療的使用率[46]。有臨床實(shí)驗(yàn)報(bào)道[37]，接受放療的患者中，治療方案包括用5 Gy或6 Gy放療2、3或4次，以及標(biāo)準(zhǔn)化的2 Gy放療23次。結(jié)果顯示，治療后患者平均生命預(yù)期為70周。其中，標(biāo)準(zhǔn)化放療方案的完全反應(yīng)率從77.4%減為47.9%，而各4、3、2次連續(xù)劑量為6.5 Gy放療的完全反應(yīng)率從64.4%減為47.9%。因而，治療方案與疼痛復(fù)發(fā)率之間無明顯關(guān)系。

對復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤患者，8 Gy每周2次放療可耐受，且無明顯副作用。Alexandra治療轉(zhuǎn)移性脊髓壓迫且生存期短的患者，用單劑量的8 Gy放療，記錄疼痛狀態(tài)和括約肌控制，疼痛緩解的評估依據(jù)國際骨轉(zhuǎn)移瘤一致性工黨指南，記錄脊髓的骨折和不穩(wěn)定狀況。結(jié)果顯示，放療患者的生命預(yù)期適度延長，但軀體不適不可避免。單劑量8 Gy對生命預(yù)期有限的患者來說可視為一種選擇。

2.2 聯(lián)合二膦酸鹽或RANKL抑制物 二膦酸鹽可以抑制腫瘤骨的成骨活性，通過選擇性與骨代謝旺盛的位點(diǎn)結(jié)合，抑制骨的吸收活性，同時(shí)促進(jìn)成骨細(xì)胞的分化，促進(jìn)骨的形成與修復(fù)。多重安慰劑實(shí)驗(yàn)證實(shí)，這些效應(yīng)可有效降低來源于骨轉(zhuǎn)移瘤的惡性高鈣血癥、病理性骨折及脊髓壓迫癥等的發(fā)生。其副作用較溫和，包括低燒、關(guān)節(jié)痛及初次治療24 h內(nèi)的暫時(shí)性疼痛加劇。其潛在危險(xiǎn)是可誘發(fā)腎衰[39-40]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示單純運(yùn)用放療不能有效保護(hù)骨質(zhì)量及強(qiáng)度，會(huì)造成不可避免的損傷，并有骨折風(fēng)險(xiǎn)。而如果結(jié)合二膦酸鹽或核因子κB受體活化因子配體(RANKL)抑制劑，則可有效降低放療對骨質(zhì)和骨強(qiáng)度的副作用。但在患者身上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)時(shí)，這種作用并未能成功被證實(shí)。不管是單純放療還是放療聯(lián)合運(yùn)用二膦酸鹽或RANKL抑制物都使得骨密度明顯增加，因而人體實(shí)驗(yàn)?zāi)壳盁o法證實(shí)這種提高確實(shí)是因?yàn)樵谥委熤屑尤肓硕⑺猁}或RANKL抑制物[41]。因而目前還未有充足證據(jù)顯示加入二膦酸鹽或RANKL抑制物是否真的對人體有效。

2.3 聯(lián)合膠合劑塑形 骨轉(zhuǎn)移瘤的診治應(yīng)該基于以下不同要素的結(jié)合：臨床評價(jià)、CT、MRI及核醫(yī)學(xué)證據(jù)。Daidone等[42]在CT引導(dǎo)下對12例患者共12處骨損傷進(jìn)行放療，總劑量為20～30 Gy，隨后立即進(jìn)行膠合劑注射。所有患者治療后疼痛緩解。疼痛的緩解程度用可見相似性評分來估計(jì)，3個(gè)月之后記錄到疼痛評分的顯著減少，且沒有明確的毒性作用。數(shù)據(jù)顯示多技術(shù)相結(jié)合治療多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤的有效性。放療結(jié)合膠合劑塑形能有效骨轉(zhuǎn)移瘤患者的骨痛癥狀，并有效提高其生活質(zhì)量。

2.4 結(jié)合抗阻力訓(xùn)練 作為放療同時(shí)進(jìn)行的輔助性手段，常需比較抗阻力訓(xùn)練和被動(dòng)性物理治療對骨存活率的療效區(qū)別。Harald等[43]進(jìn)行隨機(jī)試驗(yàn)，60位患者被隨機(jī)分為；兩組，A組為阻力訓(xùn)練組，B組為被動(dòng)性物理治療組，每一組有30例患者接受放療。用Kaplan-Meier存活量值估計(jì)患者的存活率，用Wald測試來評價(jià)病理性骨折，原發(fā)性腫瘤位點(diǎn)、Karnofsky體力狀態(tài)、骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生位點(diǎn)、轉(zhuǎn)移瘤數(shù)目等對預(yù)測腫瘤未來趨勢的重要意義。結(jié)果兩組之間沒有骨存活率的顯著差異，因而，對脊柱旁的肌肉進(jìn)行有指導(dǎo)性的阻力訓(xùn)練，在一定程度上對放療的預(yù)后生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.5 PEEK運(yùn)用于治療 聚醚醚酮(PEEK)構(gòu)成的放療材料置架，與其他結(jié)構(gòu)相比，提高了脊柱治療劑量的劑量分布效率。這保障了在脊柱轉(zhuǎn)移性瘤體病灶位點(diǎn)處實(shí)現(xiàn)更高效劑量的集中照射，同時(shí)不增加脊髓毒性，減少治療損傷性骨折的發(fā)生及對椎體的進(jìn)一步壓迫性癥狀[44]。

3 骨轉(zhuǎn)移瘤療效及生存預(yù)后的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

3.1 EORTC QLQ-BM22與QOL 歐洲癌癥治療研究組所做的骨轉(zhuǎn)移瘤患者生存質(zhì)量調(diào)查問卷(EORTC QLQ-BM22)，適用對象為骨痛性骨轉(zhuǎn)移瘤患者接受癥狀緩解性放療后的療效及預(yù)后評估。而治療的主要目的是減輕疼痛，提高患者的生存質(zhì)量(QOL)。QOL是一個(gè)多角度評價(jià)健康狀況的優(yōu)勢指標(biāo)，涉及到物理、情感、社會(huì)、功能、性別和精神等多領(lǐng)域[45]。依據(jù)生活質(zhì)量問卷調(diào)查，例如EORTC QLQ-BM22及QLQ-C15-PAL等，可精確地綜合評估患者在放療后對于其生活質(zhì)量的主觀感受。

3.2 治療療效的臨床預(yù)測因子 腫瘤原發(fā)位點(diǎn)、起始的疼痛強(qiáng)度、放療總劑量及骨骼轉(zhuǎn)移瘤的局限化等，都是骨轉(zhuǎn)移瘤放療敏感性的臨床預(yù)測因子。Bychkova等[46]分析640例癥狀性骨轉(zhuǎn)移瘤接受前列腺癌外放射治療(EBRT)的療效。原發(fā)腫瘤包括乳腺癌、前列腺癌、肺癌、惡性黑素瘤、肉瘤、類癌，及腎、結(jié)腸、膀胱、甲狀腺、子宮等處腫瘤。骨轉(zhuǎn)移瘤后有明顯的脊柱及骨盆損傷。治療區(qū)域的病理性骨折在脊柱骨轉(zhuǎn)移瘤發(fā)生率為72.3%，在長骨為22.2%。以四分制計(jì)算，平均疼痛值為2.2，且由類癌轉(zhuǎn)移來的疼痛明顯較輕。治療方案包括用5 Gy或6 Gy劑量放療2、3或4次，及標(biāo)準(zhǔn)化的2 Gy放療23次。結(jié)果顯示，不同組完全反應(yīng)率及平均療效時(shí)間可依據(jù)腫瘤原發(fā)性位點(diǎn)、起始的疼痛強(qiáng)度、放療總劑量及骨骼轉(zhuǎn)移瘤的局限化情況等進(jìn)行分組歸類。

綜上所述，骨是晚期癌癥尤其是原發(fā)于乳腺癌、前列腺癌和肺癌的常見轉(zhuǎn)移位點(diǎn)，僅次于肝和肺。骨轉(zhuǎn)移瘤常有明顯癥狀，60%～70%的患者發(fā)生骨痛[47-48]。骨轉(zhuǎn)移瘤會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)病理性損傷，特點(diǎn)為在一定區(qū)域內(nèi)組織損傷，并致神經(jīng)結(jié)構(gòu)的受壓。由于惡性腫瘤的侵襲性擴(kuò)張及神經(jīng)系統(tǒng)的可塑性，這種損傷可能來自于對神經(jīng)結(jié)構(gòu)的壓迫。典型的神經(jīng)病理性疼痛包括燒灼感、針刺感、射擊樣、或電休克樣異常感覺。此疼痛常與感受器、運(yùn)動(dòng)功能或自主性功能失調(diào)有關(guān)[49-50]。癥狀緩解性放療能有效治療癥狀性骨轉(zhuǎn)移瘤，單次及多次放療都可有效緩解非復(fù)合性骨轉(zhuǎn)移瘤的疼痛癥狀。內(nèi)射線放療減輕患者痛苦，保護(hù)骨骼功能及完整性。患者的癥狀緩解性放療應(yīng)在臨床標(biāo)準(zhǔn)、生命預(yù)期及生活質(zhì)量的指導(dǎo)下進(jìn)行。

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Research progress in radionuclide therapy for bone metastasis.

ZHAO Jing-ting,CHEN Zhi-hao,LI Xin,SHENG
Meng-chao,CHEN Yong-jia,SHEN Lei,LI Liu-bing,DONG Qi-rong.Department of Orthopedics Surgery,the Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,Jiangsu,CHINA

Neuropathological pain is the most common symptom for advanced bone metastasis,including burning,stabbing,shooting or electric shock-like sensations.It significantly decreases the patient’s quality of life and is associated with comorbidities,such as hypercalcemia,pathologic fractures and spinal cord compression.There are several particles used in the radiotherapy:89Sr,89SrCl2,153Sm,153Sm-EDTMP,223Ra,223RaCl2,186Re,188Re,186Re-HEDP and188Re-HEDP.The influential factors affecting the therapeutic efficacy and survival prognostic factors of bone metastases include pattern or dose of the radionuclide therapy,bisphosphonates or RANK ligand inhibitors,cementoplasty,resistance training and PEEK.EORTC QLQ-BM22 and QOL,as well as other predicting factors such as tumor primary site,initial pain intensity,total dose of treatment,limitations of bone metastases are used to evaluate the effect and the profound expectation.

Bone metastasis;Radionuclide therapy;Quality of life;Neuropathological pain

R738.1

A

1003—6350（2017）20—3371—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.033

江蘇省高校自然科學(xué)研究面上項(xiàng)目(編號(hào)：16KJB320009)；蘇州市科技局醫(yī)療衛(wèi)生應(yīng)用基礎(chǔ)研究(編號(hào)：SYS201626)；蘇州大學(xué)青年教師自然科學(xué)基金(編號(hào)：SDY2015A19)

李柳炳。E-mail：andylidan@163.com

2017-03-20)