4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酰肼的微波合成

周 進(jìn), 楊海東, 孫宏順, 李玉龍, 蔣 蕻

(南京科技職業(yè)學(xué)院 江蘇省磁共振靶向顯像劑工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210048)

·研究簡(jiǎn)報(bào)·

4,7,10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酰肼的微波合成

周 進(jìn), 楊海東, 孫宏順*, 李玉龍, 蔣 蕻

(南京科技職業(yè)學(xué)院 江蘇省磁共振靶向顯像劑工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210048)

以輪環(huán)藤寧為起始原料，依次與溴乙酸叔丁酯,溴乙酸乙酯和水合肼反應(yīng)合成了一種核磁共振對(duì)比劑螯合前體——4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酰肼(4)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR和MS(ESI)表征。研究了溶劑、水合肼用量、微波功率和反應(yīng)時(shí)間對(duì)4收率的影響。結(jié)果表明：乙醇為溶劑，水合肼10 eq.，于400 W微波反應(yīng)10 min, 4(粉末固體)收率90%。

輪環(huán)藤寧; 核磁共振對(duì)比劑; 螯合前體; 微波合成

自Lauterbur[1]首次發(fā)現(xiàn)磁共振成像(MRI)以來，MRI技術(shù)因其無創(chuàng)、無痛苦、精確定位和較精確的圖像顯示等特點(diǎn)而倍受科研人員重視。MRI設(shè)備在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域迅速發(fā)展，已成為影像學(xué)檢查中最重要的醫(yī)學(xué)影像設(shè)備之一。但在某些情況下，MRI的分辨率不能滿足臨床要求。為增強(qiáng)成像效果，需要在檢查之前使用磁共振對(duì)比劑(CA)。研究表明，臨床使用MRI技術(shù)時(shí)，超過50%的檢查案例需要使用CA[2]。其中，釓類CA是應(yīng)用最廣泛的一種CA。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的

Chart 1

Chart 2

Scheme 1

釓類CA共9種，可分為兩大類，分別以DTPA和DOTA為釓的螯合基團(tuán)。由于DOTA與釓離子的結(jié)合能力更強(qiáng)，釓離子不容易游離，被認(rèn)為安全性更高，其研究也更為深入。目前，化學(xué)工作者已合成了多種DOTA類螯合前體化合物，以便制得不同功能的靶向CA(Chart 1)[3-7]。

4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酰肼(4)是一種性能良好的CA螯合前體，在部分CA中已有應(yīng)用(Chart 2)[8-10]。 4含有活性較高的胺基，可與醛、酮、羧酸等諸多基團(tuán)發(fā)生反應(yīng)，具有較好的應(yīng)用前景。

本文以輪環(huán)藤寧(1)為起始原料，依次與溴乙酸叔丁酯,溴乙酸乙酯和水合肼反應(yīng)合成了4(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR,13C NMR, FT-IR和MS(ESI)表征。并研究了溶劑、水合肼用量、微波功率和反應(yīng)時(shí)間對(duì)4收率的影響。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XT-4A型顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；ZF-7型三用紫外分析儀;BRUKER DRX300型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Nicolet FT-IR 360型紅外光譜儀(KBr壓片)；Mircomass Q-TOF micro型質(zhì)譜儀；WF-4000型常壓微波合成系統(tǒng)。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 2的合成

在圓底燒瓶中加入1 1.72 g(10.0 mmol)，無水乙腈100 mL，加熱至1完全溶解；加入無水乙腈30 mL，冷卻至0 ℃，加入碳酸氫鈉2.52 g(30 mmol)，緩慢滴加溴乙酸叔丁酯5.85 g(30 mmol)的無水乙腈(100 mL)溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)24 h，回流反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測(cè))。過濾，濾液抽濾后用混合溶劑[V(甲醇) ∶V(二氯甲烷)=1 ∶9]重結(jié)晶得白色固體1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1,4,7-三乙酸三叔丁酯氫溴酸鹽(2)4.88 g,收率82%, m.p.189.7～191.6 ℃;1H NMRδ: 10.00(s, 2H), 3.36(s, 4H), 3.28(s, 2H), 3.09(s, 4H), 2.91(s, 7H), 2.87(s, 5H), 1.45(s, 27H);13C NMRδ: 170.4, 169.5, 81.7, 81.5, 58.1, 51.3, 49.2, 48.8, 47.4, 28.1; FT-IRν: 3 442, 2 976, 2 949, 2 853, 2 736, 1 729, 1 368, 1 255, 1 149 cm-1; HR-MS(ESI)m/z: Calcd for C26H50N4O6{[M+H]+}515.380 9, found 515.386 7。

(2) 3的合成

將2 2.93 g(5.0 mmol)溶于無水乙腈50 mL中，冷卻至0 ℃，加入碳酸鉀1.0 g(7.5 mmol)，緩慢滴加溴乙酸乙酯1.25 g(7.5 mmol)的無水乙腈(20 mL)溶液，滴畢，回流反應(yīng)12 h(TLC監(jiān)測(cè))。過濾除鹽，濾液經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(甲醇) ∶V(-二氯甲烷)=5 ∶95]純化得黃色油狀液體1,4,7-三(叔丁氧碳酰甲基)-10-乙氧碳酰甲基-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷(3)2.7 g，收率90%;1H NMRδ: 4.14(dd,J=13.9 Hz, 6.9 Hz, 2H), 3.14(br s, 10H), 2.32(br s, 8H), 2.12(s, 6H), 1.43(s, 27H), 1.24(t,J=7.1 Hz, 3H);13C NMRδ: 172.1, 171.7, 170.6, 81.5, 55.4, 54.3, 49.8, 27.7, 27.6; FT-IRν: 3 422, 2 980, 2 935, 2 831, 1 728, 1 369, 1 226, 1 159 cm-1; MS(ESI)m/z: 601.4{[M+H]+}, 623.4{[M+Na]+}。

(3) 4的合成

在圓底燒瓶中加入3 1.20 g(2.0 mmol)和無水乙醇20 mL，加熱使其溶解，加入80%水合肼溶液1.3 mL(20 mmol)，于400 W微波反應(yīng)10 min(TLC監(jiān)測(cè))。減壓抽干溶劑，濾餅經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=5 ∶95)純化后，用混合溶劑[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醚)=3 ∶7]重結(jié)晶得白色固體4 1.0 g，收率90%, m.p.120.9～123.2 ℃;1H NMRδ: 9.53(s, 1H), 4.25(s, 2H), 3.34(s, 6H), 3.05(br s, 6H), 2.50(s, 6H), 2.26(br s, 6H), 1.43(s, 27H);13C NMRδ: 172.3, 171.9, 170.8, 81.8, 81.7, 55.7, 55.6, 54.6, 50.2, 27.9, 27.8; FI-IRν: 3 432, 3 234, 3 161, 2 973, 2 940, 2 832, 1 729, 1 683, 1 641, 1 533, 1 366, 1 310, 1 225, 1 163, 1 106 cm-1; MS(ESI)m/z: 587.5{[M+H]+}, 609.5{[M+Na]+}。

2 結(jié)果與討論

2.1 4的合成

采用常規(guī)合成方法合成4時(shí)，第三步反應(yīng)需要用到大量水合肼(100 eq.)，后處理需要采用減壓蒸干溶劑的方法，操作繁瑣，收率較低(70%)。我們采用微波合成的方法，減少了水合肼的用量(10 eq.)，后處理簡(jiǎn)便，反應(yīng)時(shí)間縮短至10 min。通過重結(jié)晶，首次得到了粉末狀固體的4。

表1為溶劑，水合肼用量，微波功率和反應(yīng)時(shí)間對(duì)4收率的影響。由表1可見，No.1～No.5為溶劑對(duì)收率的影響，以EtOH為溶劑，收率最高(90%)。 No.1, No.6, No.7為微波功率對(duì)收率的影響，微波功率為400 W，收率最高(90%)。 No.1, No.8～No.10為水合肼用量對(duì)收率的影響，水合肼用量為10.0 eq.,收率最高(90%)。 No.1, No.11～No.13為反應(yīng)時(shí)間對(duì)收率的影響，反應(yīng)時(shí)間為10 min，收率最高(90%)。

綜上所述，微波合成4的最佳條件為：乙醇為溶劑，水合肼10 eq.，于400 W微波反應(yīng)10 min, 4(固體)收率90%，比常規(guī)合成方法提高20%，比文獻(xiàn)值[10]提高5%。

表1 4的微波合成條件優(yōu)化Table 1 Optimization of microwave reaction conditions for synthesizing 4

2.2 表征

2為胺基溴酸鹽，2的1H NMR分析表明，δ10.00處為兩個(gè)N—H吸收峰。2的熔點(diǎn)為189.7～191.6 ℃(190～191 ℃[11])，與文獻(xiàn)值基本一致。

由4的1H NMR分析可知，伯胺的N—H吸收峰位于δ4.25處，酰胺的N—H吸收峰位于δ9.53處。24個(gè)—CH2—吸收峰位于δ2.26～3.34處，分別為兩個(gè)單峰和兩個(gè)寬峰。甲基吸收峰位于δ1.43處。由4的13C NMR分析可知，3個(gè)羰基碳的吸收峰分別位于δ172.3,δ171.9和δ170.8處，兩類叔丁基碳的吸收峰分別位于δ81.8和δ81.7處。由4的FT-IR分析可知，3 432 cm-1處強(qiáng)吸收峰為N—H伸縮振動(dòng)峰，2 973 cm-1處特征峰為甲基伸縮振動(dòng)吸收峰，2 832 cm-1處特征峰為亞甲基伸縮振動(dòng)吸收峰，1 729 cm-1處強(qiáng)吸收峰為C=O伸縮振動(dòng)吸收峰。

以輪環(huán)藤寧(1)為原料，經(jīng)3步反應(yīng)合成了一種磁共振對(duì)比劑螯合前體——4,7-10-三(叔丁氧碳酰甲基)-1,4,7,10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酰肼(4)。在最優(yōu)合成條件(乙醇為溶劑，水合肼10 eq.，于400 W微波反應(yīng)10 min)下, 4(粉末固體)收率90%。

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Microwave Synthesis of 4,7,10-Tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo-decane-1-acetohydrazide

ZHOU Jin, YANG Hai-dong, SUN Hong-shun*, LI Yu-long, JIANG Hong

(Targeted MRI Contrast Agents Laboratory of Jiangsu Province,Nanjing Polytechnic Institute, Nanjing 210048, China)

A chelator precursor for MRI contrast agent, 4,7,10-tris(tert-butoxycarbonylmethyl)-1,4,7,10-tetraazacyclodo-decane-1-acetohydrazide(4), was synthesized using cyclen as the starting material, then reaction withtert-butyl bromoacetate, ethyl bromoacetate and hydrazine hydrate, respectively. The structure was characterized by1H NMR,13C NMR, FT-IR and MS(ESI). The effects of solvents, molar ratio of hydrazine hydrate, microwave power and reaction time on the yield of 4 were investigated. The optimum conditions were as follows: ethanol as solvent, hydrazine hydrate 10 eq., microwave irradiation for 10 min under 400 W, the yield of 4(powder solid) was 90%.

cyclen; MRI contrast agent; chelator precursor; microwave synthesis

2016-09-14 ;

2017-01-04

江蘇省高等學(xué)校大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目(201512920027H); 江蘇高校品牌專業(yè)建設(shè)工程資助項(xiàng)目; 南京科技職業(yè)學(xué)院院級(jí)重點(diǎn)項(xiàng)目(NHKY-2015-1)

周進(jìn)(1995-)，男，漢族，江蘇泰興人，本科生，主要從事有機(jī)合成方法的研究。

孫宏順，博士研究生，講師， E-mail: njutshs@126.com

O623.7

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16234