維生素D2-A和CD片段醇的合成工藝改進(jìn)

陳光耀, 鮑曉珍, 丁 穎, 張衡瑞, 方志杰

(南京理工大學(xué) 化工學(xué)院，江蘇 南京 210094)

·制藥技術(shù)·

維生素D2-A和CD片段醇的合成工藝改進(jìn)

陳光耀, 鮑曉珍, 丁 穎, 張衡瑞, 方志杰*

(南京理工大學(xué) 化工學(xué)院，江蘇 南京 210094)

以維生素D2(V-D2)為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化、選擇性切斷和還原反應(yīng)同時合成了維生素D2-A(總產(chǎn)率30%)和CD片段醇(總產(chǎn)率45%)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

維生素D2； VD2-CD片段; 合成; 工藝改進(jìn)

維生素D具有多種生物活性，如抗軟骨病、抑制炎癥、治療惡性腫瘤和白血病等[1-3]。合成工作者以維生素D的結(jié)構(gòu)為母核，已設(shè)計(jì)并合成了3 000多種衍生物[4]。其中維生素D片段因具有高度靈活性，作為合成子進(jìn)行修飾的設(shè)計(jì)思路應(yīng)用最為廣泛。維生素D的裂解方法首次報(bào)道于1959年[5]，但隨后大部分研究均為單獨(dú)獲取A片段和CD片段，沒有同時獲得。Sodano利用該方法獲得CD片段酮，并將其衍生合成了甾體-蒽醌類衍生物[6]。Patrizia成功裂解得到A片段醇，并衍生成為合成卡泊三醇的原料[7]。Hadden等[8]第一步利用高錳酸鉀的乙醇-水溶液作氧化劑，對維生素D2特定位置7,8-位雙鍵進(jìn)行雙羥基化，第二步經(jīng)四乙酸鉛切斷7,8-位碳-碳鍵、紅鋁還原合成了維生素D2-CD片段醇，總產(chǎn)率為44%；對維生素D3運(yùn)用兩步法獲得維生素D3-A片段醇，總產(chǎn)率為34%。

近年來，本課題組一直從事維生素D2的研究工作，合成了一系列維生素D類似物[9-11]。本文在課題組前期工作的基礎(chǔ)上，改進(jìn)了維生素D2的裂解工藝。以維生素D2(V-D2)為原料，經(jīng)高錳酸鉀氧化、選擇性切斷和還原反應(yīng)同時合成了維生素D2-A(2,總產(chǎn)率30%)和CD片段醇(3,總產(chǎn)率45%)(Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR確證。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

WFH-203型三用紫外分析儀;Bruker AV-500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))。

V-D2，含量98%，四川省玉鑫藥業(yè)有限公司；其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1) 1的合成

在四口燒瓶中依次加入V-D20.5 g(1.26 mmol)和乙醇15 mL，攪拌下于-30 ℃緩慢加入高錳酸鉀0.8 g(5.06 mmol)的水(20 mL)溶液，滴畢，反應(yīng)12 h(TLC檢測)。冷卻至室溫，抽濾，濾餅經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]純化得白色固體1 0.33 g，產(chǎn)率62%;1H NMRδ: 5.54(d,J=9.7 Hz, 1H), 5.22～5.11(m, 2H), 5.00(s, 1H), 4.89(d,J=9.5 Hz, 2H), 3.80(s, 1H), 2.56(dd,J=12.4 Hz, 3.1 Hz, 2H), 2.44(dd,J=8.9 Hz, 4.6 Hz, 2H), 2.23～2.15(m, 2H), 2.10～1.93(m, 4H), 1.87～1.75(m, 5H), 1.73～1.54(m, 5H), 1.47(td,J=13.4 Hz, 6.7 Hz, 4H), 1.31～1.22(m, 4H), 1.20～1.05(m, 5H), 0.97(d,J=6.6 Hz, 4H), 0.92～0.88(m, 5H), 0.81(dd,J=8.2 Hz, 7.1 Hz, 11H)。

(2) 2和3的合成

在雙口燒瓶中依次加入1 0.40 g(0.93 mmol)，四乙酸鉛1.20 g(2.71 mmol)和甲苯12 mL，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于室溫反應(yīng)5 h(TLC檢測)。攪拌下緩慢加入硼氫化鈉0.13 g(1.88 mmol)，反應(yīng)15 min；于室溫反應(yīng)2 h(TLC檢測)。緩慢加入適量水淬滅反應(yīng)，加入乙酸乙酯100 mL和水100 mL，分液，有機(jī)層依次用水(2×100 mL)和飽和氯化鈉溶液(2×100 mL)洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋干后經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑：A=1 ∶10)純化得白色固體3 0.19 g，產(chǎn)率73%;1H NMRδ: 5.17(d,J=15.2 Hz, 2H), 4.07(s, 1H), 1.99(dd,J=18.5 Hz, 8.8 Hz, 2H), 1.91～1.75(m, 3H), 1.72～1.57(m, 3H), 1.53～1.34(m, 6H), 1.21(ddd,J=37.3 Hz, 17.3 Hz, 7.2 Hz, 6H), 1.03～0.87(m, 10H), 0.82(t,J=5.7 Hz, 7H); 透明液體2 0.07 g，產(chǎn)率48%;1H NMRδ: 5.50(t,J=6.9 Hz, 1H), 5.06(s, 1H), 4.70(s, 1H), 2.54(dd,J=13.1 Hz, 3.6 Hz, 1H), 2.43～2.35(m, 1H), 2.23(dd,J=13.0 Hz, 8.1 Hz, 1H), 2.16(ddd,J=13.9 Hz, 9.2 Hz, 4.7 Hz, 1H), 1.95(ddd,J=10.8 Hz, 7.0 Hz, 3.4 Hz, 1H), 1.62(dtd,J=13.1 Hz, 8.7 Hz, 4.7 Hz, 1H)。

合成.1時涉及高錳酸鉀選擇性氧化V-D2的7,8-位雙鍵的反應(yīng)。我們采用中性高錳酸鉀的水溶液作氧化劑，選擇性的將三共軛體系中7,8-位上的雙鍵氧化為鄰二醇，對A環(huán)和V-D2支鏈上的雙鍵沒有影響。為進(jìn)一步優(yōu)化1的合成條件，考察了反應(yīng)溫度和物料比r[n(V-D2) ∶n(KMnO4)]對1產(chǎn)率的影響，結(jié)果見表1。由表1可見，No.1, No.2和No.6～No.8為反應(yīng)溫度對產(chǎn)率的影響，當(dāng)反應(yīng)溫度為-10 ℃時，12 h內(nèi)仍有部分V-D2沒有反應(yīng)完全，反應(yīng)溫度為-30 ℃時，產(chǎn)率最高(62%, No.6)。其可能原因?yàn)椋涸摐囟认赂狈磻?yīng)較少。因此最佳反應(yīng)溫度為-30 ℃。 No.3～No.6為r對產(chǎn)率的影響，當(dāng)r=1 ∶4時，V-D2反應(yīng)完全，產(chǎn)率最高(62%, No.6)。

合成3時，我們分別考察了硼氫化鈉和紅鋁作還原劑將CD片段酮還原為CD片段醇，結(jié)果見表2。由表2可見，兩種還原劑效果接近，但由于硼氫化鈉在空氣穩(wěn)定性較強(qiáng)，使用相對簡單，最終我們選擇硼氫化鈉為還原劑。

表1 反應(yīng)溫度和r對1產(chǎn)率的影響Table 1 Effects of reaction temperature andr on the yield of 1

表2 還原劑對3產(chǎn)率的影響Table 2 Effects of reduction agents on the yield of 3

報(bào)道了一種以維生素D2(V-D2)為原料同時合成了維生素D2-A(總產(chǎn)率30%)和CD片段醇(總產(chǎn)率45%)的方法。該方法具有收率較高，操作較簡單等優(yōu)點(diǎn)。

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Process Improvement on Synthesis of Vitamin D2-A and CD Ring Fragment Alcohol

CHEN Guang-yao, BAO Xiao-zhen, DING Ying,ZHANG Heng-rui, FANG Zhi-jie*

(School of Chemical Engineering, Nanjing University of Science and Technology, Nanjing 210094, China)

Both vitamin D2-A and CD ring fragment alcohols were synthesized by permanganate oxidation, selective bond cleavage and reduction from vitamin D2. The total yield of D2-A and CD ring alcohol were 30% and 45%, respectively. The structures were confirmed by1H NMR.

vitamin D2; VD2-CD ring-fragment; synthesis; process improvement

2016-09-05;

2016-12-07

江蘇省產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合創(chuàng)新資金前瞻性聯(lián)合研究項(xiàng)目(BY2013004-02); 南京理工大學(xué)研究生科研創(chuàng)新計(jì)劃項(xiàng)目; 南京理工大學(xué)本科生科研訓(xùn)練“百千萬”計(jì)劃江蘇省級項(xiàng)目(201510288026X)

陳光耀(1995-)，男，漢族，安徽滁州人，本科生，主要從事維生素D2合成工藝的研究。

方志杰，研究員， E-mail: zjfang@njust.edu.cn

O625.63

A

10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.2017.02.16225