擴(kuò)大的血管周?chē)g隙與血管性癡呆的關(guān)系

孫沄　莫信　曾瓊莉　湯小俐　黃海彬

【摘要】 目的：探討擴(kuò)大的血管周?chē)g隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）與血管性癡呆（vascular dementia，VD）之間的關(guān)系。方法：計(jì)數(shù)VD患者與正常對(duì)照組頭顱磁共振（magnetic resonance imaging，MRI）不同部位EPVS數(shù)目，對(duì)EPVS與VD的相關(guān)性進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，評(píng)估EPVS與VD之間的相關(guān)性。結(jié)果：90例VD患者中EPVS個(gè)數(shù)551個(gè)，EPVS更多分布于基底節(jié)區(qū)（232個(gè)）、大腦半球（140個(gè)）及腦干（79個(gè)）；正常對(duì)照組90例中EPVS個(gè)數(shù)59個(gè)（基底節(jié)區(qū)14個(gè)、大腦半球11個(gè)及腦干9個(gè)）。EPVS分級(jí)以1分最多見(jiàn)。EPVS分級(jí)越高，蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）分值越低（P<0.05）。不同部位EPVS與MoCA分值之間的關(guān)系，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。皮層下EPVS數(shù)目較多的MoCA分值更低，導(dǎo)致患者出現(xiàn)更嚴(yán)重的認(rèn)知功能下降。結(jié)論：EPVS與VD密切相關(guān)，提示EPVS是血管性癡呆的重要標(biāo)志之一。

【關(guān)鍵詞】 擴(kuò)大的血管周?chē)g隙； 血管性癡呆； 核磁共振技術(shù)； 蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表； 危險(xiǎn)因素

Relationship Between Enlarged Perivascular Spaces and Vascular Dementia/SUN Yun，MO Xin，ZENG Qiong-li，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：063-067

【Abstract】 Objective：To explore the correlation between enlarged perivascular spaces （EPVS） and vascular dementia （VD）.Method：The EPVS numbers in the different positions of the head of VD patients and the normal control group were counted based on the magnetic resonance imaging（MRI），and the statistic analysis was carried out to evaluate the correlation between EPVS and VD.Result：In 90 VD patients，the total number of EPVS was 551.The EPVS mainly occurred in basal ganglia region（n=232），cerebral hemispheres（n=140） and brainstem（n=79）.The number of EPVS was 59（14 in the basal ganglia region，11 in cerebral hemispheres and 9 in brainstem，et al）.Rank 1 was the most common in EPVS rating.The higher ranking of EPVS，the lower score of MOCA（P<0.05）.The variation of the relationship between EPVS of different positions and MOCA score，there was statistically significant（P<0.05）.The more subcortical EPVS resulted in the lower MOCA score，the severer cognitive decline.Conclusion：EPVS correlates closely with VD，meaning that EPVS is one of the important indicator of VD.

【Key words】 Enlarged perivascular spaces； Vascular dementia； Magnetic resonance imaging； Montreal cognitive assessment； Risk factor

First-authors address：Shenzhen Hospital of The Second Xiangya Hospital of Central South University（Shenzhen Shekou Peoples Hospital），Shenzhen 518067，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.016

血管性癡呆（vascular dementia，VD）是老年性癡呆中最為常見(jiàn)的疾病之一，主要表現(xiàn)為一組由腦血管疾病引起的智能及認(rèn)知功能障礙綜合征。與其他類(lèi)型的認(rèn)知功能障礙不同，血管性癡呆能夠早期預(yù)防，甚至認(rèn)知功能下降的情況可以得到改善[1]，其可防、可控性具有極大的現(xiàn)實(shí)意義，是目前科研探索的熱門(mén)方向。

血管周?chē)g隙（perivascular spaces，PVS）并不是一個(gè)全新的概念，它最先由德國(guó)病理學(xué)家魯?shù)婪蛭籂枃[（Rudolf Virchow）和法國(guó)生物學(xué)和組織學(xué)家菲利普羅賓查爾斯（Charles Philippe Robin）發(fā)現(xiàn)，故又名V-R間隙（Virchow-Robin Spaces，VRS）[2]，也被稱(chēng)為血管周?chē)牧馨烷g隙，其生理意義是作為腦組織間液排出的一個(gè)主要通道。隨著核磁共振技術(shù)的日益普及和改善，VRS逐漸被神經(jīng)科醫(yī)生認(rèn)識(shí)、關(guān)注，開(kāi)始探討其病理生理機(jī)制及其與多種腦血管疾病之間的關(guān)系，但基層醫(yī)院醫(yī)生尚未對(duì)此深入認(rèn)識(shí)。擴(kuò)大的血管周?chē)g隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）是1843年Durant-Fardel提出的概念，指VRS直徑>2 mm[3]。EPVS與血管性癡呆之間的關(guān)系尚不明確，相關(guān)的研究較少。本研究探討EPVS與VD之間的關(guān)系，希望為早期發(fā)現(xiàn)VD提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2014年1月-12月中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院及中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院深圳醫(yī)院（深圳市蛇口人民醫(yī)院）神經(jīng)內(nèi)科門(mén)診及住院明確VD診斷的患者90例，年齡47～89歲，平均（66.37±10.52）歲；其中男55例，女35例；合并高血壓病76例，糖尿病32例，冠心病38例，腦血管病病史43例。本研究已經(jīng)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者知情同意。全部研究對(duì)象由兩位受過(guò)專(zhuān)業(yè)培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師在24 h內(nèi)對(duì)其進(jìn)行評(píng)估[4]。神經(jīng)系統(tǒng)檢查及頭顱MRI無(wú)器質(zhì)性疾病診斷的90例門(mén)診及住院患者作為對(duì)照。兩組患者年齡、性別、受教育程度、并發(fā)疾?。ǜ哐獕?、糖尿病、冠心?。┑纫话阗Y料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。

1.2 診斷方法

1.2.1 VD診斷 依據(jù)研究對(duì)象的病史、神經(jīng)系統(tǒng)檢查和神經(jīng)心理測(cè)驗(yàn)分值完成診斷，包括三個(gè)環(huán)節(jié)[5]：（1）首先要確定是否癡呆；（2）再確定腦血管病特別是中風(fēng)是否存在；（3）最后確定癡呆是否與腦血管病有關(guān)。診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：癡呆診斷根據(jù)美國(guó)精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版（diagnostic and statistical manual of mental disorders，fourth edition，DSM-IV）標(biāo)準(zhǔn)[6]；血管性癡呆診斷根據(jù)1993年發(fā)布的美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病與卒中研究所和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國(guó)際協(xié)會(huì)（NINDS/AIREN）標(biāo)準(zhǔn)[7]。選用中文版蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（montreal cognitive assessment，MoCA）對(duì)其進(jìn)行評(píng)分[8]，在7個(gè)方面評(píng)估認(rèn)知功能：視覺(jué)空間和執(zhí)行功能（EF）、命名（NAM）、記憶（MEM，包括瞬時(shí)記憶及近記憶）、注意（ATT）、語(yǔ)言功能（LANG，包括復(fù)述和流利）、抽象概括（ABS）及定向力（ORT）。滿分30分，總分低于26分（不到12年的教育，加1分校正偏差教育水平），為認(rèn)知功能障礙組（MCI組），非認(rèn)知功能障礙組得分≥26分（NMCI 組）。測(cè)試均一次完成。

1.2.2 EPVS診斷 EPVS在MRI上表現(xiàn)為邊界清楚的圓形、卵圓形或線狀、管狀結(jié)構(gòu)，與穿支血管走行一致，在T1WI、T2WI和FLAIR序列上與腦脊液信號(hào)相同（T1WI為低信號(hào)，T2WI為高信號(hào)，F(xiàn)LAIR序列為低信號(hào)），無(wú)對(duì)比劑增強(qiáng)效應(yīng)和占位效應(yīng)[9]，并排除腫瘤及腔隙性梗死在內(nèi)的其他病灶。EPVS直徑一般3 mm左右，有研究最大見(jiàn)15 mm。EVRS常分布于在3個(gè)特征性區(qū)域：基底節(jié)區(qū)（I型）、大腦半球（Ⅱ型）和腦干（Ⅲ型）。按照EPVS的部位和MRI信號(hào)特性可與多種病變鑒別[10]。

1.2.3 頭顱MRI檢查 兩組均采用飛利浦3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀檢查（8通道SENSE頭線圈），軸位常規(guī)T1WI、T2WI、FLAIR掃描，T1WI（TR 450 ms，TE 15 ms），T2WI（TR/TE=4050/105 ms），F(xiàn)LAIR（TR 7000 ms，TE 120 ms，IR 2000 ms），

FOV 190 mm×230 mm，矩陣240×320，層厚

5.0 mm，層間距0.5 mm。分別建立軸位、冠狀位和矢狀位圖像[11]，觀察內(nèi)容包括病灶信號(hào)、數(shù)量、位置、大小、形態(tài)、是否伴發(fā)其他病灶、病灶有無(wú)占位效應(yīng)、周?chē)袩o(wú)水腫等。由兩位影像科醫(yī)師共同閱片明確診斷，診斷存在分歧的病例予以剔除。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，對(duì)危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 典型部位EPVS圖示 典型部位EPVS圖示，見(jiàn)圖1。

2.2 兩組患者EPVS分布情況 VD組共計(jì)EPVS 551個(gè)，而對(duì)照組EPVS 59個(gè)。統(tǒng)計(jì)顯示基底節(jié)區(qū)分布最多，提示基底節(jié)區(qū)EPVS臨床意義更顯著；且VD組90例均有直徑<2 mm的血管周?chē)g隙。見(jiàn)表2。

2.3 EPVS分級(jí)與VD的關(guān)系 按照Maclullich方法[12]將EPVS分為5分：0分為無(wú)EPVS；1分為≤10個(gè)EPVS；2分為11～20個(gè)EPVS；3分為21～40個(gè)EPVS；4分為≥41個(gè)EPVS。見(jiàn)表3。VD組患者中，67例（74.44%）的EPVS小于等于10個(gè)，明顯多于其他分級(jí)。

2.4 VD組EPVS分級(jí)與癡呆嚴(yán)重度的關(guān)系 EPVS分級(jí)越高，MOCA分值越低，患者癡呆癥狀越嚴(yán)重，見(jiàn)表4。

2.5 VD組EPVS分布與癡呆嚴(yán)重度的關(guān)系 半卵圓中心及皮質(zhì)下的MoCA均值與其他3個(gè)部位的均值的檢驗(yàn)P值均接近于0，認(rèn)為半卵圓中心及皮質(zhì)下的MoCA均值與其他3個(gè)部位比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。其他3個(gè)部位的兩兩檢驗(yàn)則顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），MoCA均值在這3個(gè)部位間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表5。

3 討論

隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的快速發(fā)展，癡呆已不僅僅是醫(yī)學(xué)問(wèn)題，由癡呆造成的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)問(wèn)題日益嚴(yán)重。因此加快癡呆的流行病學(xué)和病理生理機(jī)制研究以及相應(yīng)治療藥物的研發(fā)勢(shì)在必行。VD是老年期癡呆的一種常見(jiàn)類(lèi)型，是老年認(rèn)知功能障礙的主要病因之一[12]，以顯著的記憶障礙和其他認(rèn)知功能損害為主要表現(xiàn)，并可伴有精神癥狀和行為異常。曲艷吉等[13]報(bào)道，1980-2011年中國(guó)社區(qū)55歲以上的人群中VD患病率、發(fā)病率和死亡率的合并值分別為0.8%、0.27/100人·年和14.6/100人·年。不同于絕大多數(shù)癡呆類(lèi)型尚無(wú)治愈或預(yù)防方法的情況，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為VD可以早防、早治。因此，努力明確VD發(fā)病的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行積極干預(yù)，是目前國(guó)內(nèi)外癡呆研究領(lǐng)域的一個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題。

血管周?chē)g隙的概念已經(jīng)提出了近200年，但其作用機(jī)制尚不明確，許多假設(shè)存在，如先天性異常，異常血管變性，感染，炎癥，脫髓鞘等，均無(wú)法被認(rèn)定或被否定。目前的理論仍認(rèn)為，VRS是與軟腦膜下腔相連的，是由軟腦膜隨穿通動(dòng)脈和流出靜脈進(jìn)出腦實(shí)質(zhì)延續(xù)而成[14]。1843年Durant-Fardel提出VRS擴(kuò)大的理念，當(dāng)時(shí)認(rèn)為是囊性的擴(kuò)張。由于EPVS極少造成腦實(shí)質(zhì)損害，臨床無(wú)直接癥狀表現(xiàn)，既往常被認(rèn)為是良性或正常變異而被忽視，一直無(wú)法引起重視，直到近年磁共振技術(shù)突飛猛進(jìn)的發(fā)展，EPVS的相關(guān)研究才再次被關(guān)注。盡管EPVS的發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，但已有一些學(xué)者通過(guò)研究，發(fā)現(xiàn)基底節(jié)EPVS與年齡、高血壓、無(wú)癥狀的腔隙性梗死灶及白質(zhì)病變有關(guān)，認(rèn)為它是小血管病病理學(xué)改變的另外一種表現(xiàn)形式[15]。Maclullich等[16]對(duì)97名65～70歲的健康男性進(jìn)行了MRI研究，發(fā)現(xiàn)VRS擴(kuò)大的數(shù)量增多與認(rèn)知功能下降有關(guān)，特別是非文字推理和視覺(jué)空間能力，考慮是EPVS破壞了基底節(jié)區(qū)、半卵圓中心等部位中與認(rèn)知功能相關(guān)的神經(jīng)纖維所致。近來(lái)Zhu等[17]對(duì)1818名沒(méi)有中風(fēng)和癡呆的老年人進(jìn)行三維高分辨MRI檢查，發(fā)現(xiàn)EPVS與癡呆的危險(xiǎn)性增加有關(guān)。上述國(guó)外研究所提，均指向EPVS與癡呆的關(guān)系，并積極推理其可能的發(fā)病機(jī)制：（1）動(dòng)脈的節(jié)段性壞死性脈管炎；（2）不明原因的動(dòng)脈壁通透性的改變；（3）腦脊液循環(huán)受阻；（4）腦萎縮（拉空效應(yīng)）和血管迂曲（老年腦）；（5）VRS纖維化和閉塞及由此產(chǎn)生的流體流動(dòng)阻力增加等[18]。多種假說(shuō)均指向其與腦小血管病變、腔隙性腦梗死等有一定的聯(lián)系[19]。因此，目前還不清楚EPVS是否是腦小血管病變的指標(biāo)之一，還是僅代表對(duì)炎癥、老年等血管或其他危險(xiǎn)因素的反映。本研究結(jié)果與上述國(guó)外研究類(lèi)似，均提示EPVS與VD密切相關(guān)，或可作為血管性癡呆的重要標(biāo)志之一。

另外本研究結(jié)果顯示，EPVS的部位與VD有明顯的相關(guān)性，推測(cè)其原因可能是：大腦皮層負(fù)責(zé)理解、記憶、計(jì)算等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)，額葉和顳葉與認(rèn)知情感反應(yīng)和學(xué)習(xí)能力有關(guān)，故而皮層及皮層下EPVS增多更易導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙。進(jìn)一步的研究可致力于VD的所有影像學(xué)標(biāo)志及評(píng)估盡可能的危險(xiǎn)因素，甚至于EPVS成分及其基因水平的檢測(cè)，可能需要分析大量的患者資料。

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（收稿日期：2016-08-29） （本文編輯：程旭然）