氯吡格雷與替格瑞洛應(yīng)用于急性心肌梗死介入治療的對比研究

楊兆瑞　劉芳　傅艷　丁春平　宋敏青　幸志強(qiáng)　劉玉　王芳

【摘要】 目的：比較氯吡格雷與替格瑞洛應(yīng)用于急性心肌梗死介入治療的效果。方法：選取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）的患者124例進(jìn)行研究，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，每組62例。兩組患者分別服用氯吡格雷和替格瑞洛，同時(shí)加服阿司匹林。術(shù)后對兩組患者進(jìn)行隨訪，評價(jià)并比較兩種藥物治療急性心肌梗死PCI術(shù)后的臨床效果以及安全性相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果：替格瑞洛組治療后第1、3、6個(gè)月血小板聚集率及主要不良心腦血管事件（MACE）發(fā)生率均明顯低于氯吡格雷組（P<0.05）；第6個(gè)月時(shí)替格瑞洛組血栓發(fā)生率明顯低于氯吡格雷（P<0.05）；治療后兩組患者血肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。結(jié)論：在進(jìn)行心肌梗死患者的介入治療中，替格瑞洛能夠更快地產(chǎn)生更為強(qiáng)大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加出血風(fēng)險(xiǎn)，具有較高的安全性。

【關(guān)鍵詞】 替格瑞洛； 氯吡格雷； 急性心肌梗死； 經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

Comparative Study of the Therapeutic Effect of Clopidogrel and Ticagrelor in Interventional Therapy for Acute Myocardial Infarction/YANG Zhao-rui，LIU Fang，F(xiàn)U Yan，et al.//Medical Innovation of China，2017，14（02）：071-074

【Abstract】 Objective：To compare the therapeutic effect of Clopidogrel and Ticagrelor in acute myocardial infarction interventional therapy.Method：A total of 124 cases patients admitted to PCI from March 2014 to September 2015 due to acute myocardial infarction were selected and randomly divided into Clopidogrel group and Ticagrelor group，62 cases in each group.Two groups of patients were taking Clopidogrel and Ticagrelor，plus Aspirin.After the operation，two groups of patients were followed up to evaluate and compare the clinical efficacy and safety of two drugs in the treatment of acute myocardial infarction after PCI.Result：Platelet aggregation rate and major adverse cardiovascular events（MACE） of Ticagrelor group were significantly lower than those of Clopidogrel group at the first month，third months，sixth months after treatment（P<0.05）.Thrombosis rate of Ticagrelor group was significantly lower than that of Clopidogrel group at the sixth months after treatment （P<0.05）.After treatment，serum creatinine and aspartate aminotransferase levels of two groups had no significant difference（P>0.05）.There was no significant difference in the incidence of bleeding of two groups（P>0.05）.Dyspnea incidence of Ticagrelor group was significantly higher than that of Clopidogrel group（P<0.05）.Conclusion：In the treatment of myocardial infarction，Ticagrelor can quickly produce more powerful inhibition of platelet aggregation，can reduce the risk of MACE，but does not increase the difficulty in bleeding.It has a high security，is worthy of clinical application.

【Key words】 Ticagrelor； Clopidogrel； Acute myocardial infarction； Percutaneous coronary intervention

First-authors address：Yichun Peoples Hospital，Yichun 336000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.02.018

急性心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧導(dǎo)致的心肌壞死，患者多表現(xiàn)出劇烈且持續(xù)的胸骨后疼痛，休息和硝酸脂類藥物不能完全緩解，可并發(fā)休克、心律失常、心力衰竭等，會危及生命[1]。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是改善心肌血流灌注的有效方法之一，無論是非ST段抬高性心肌梗死高?；颊哌€是急性ST段抬高型患者，均提倡應(yīng)盡早介入治療以盡可能挽救瀕死心肌，降低患者急性期的死亡風(fēng)險(xiǎn)，積極改善長期預(yù)后[2]。雖然PCI治療急性心肌梗死效果好且成功率高，但術(shù)后心血管事件的發(fā)生率也相對較高[3]。臨床上用于PCI患者術(shù)后抗血小板的治療主要為阿司匹林和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用[4]。但有研究指出，與氯吡格雷相比，替格瑞洛抗血小板的作用更為迅速且強(qiáng)大[5]。但有關(guān)兩種藥物療效和安全性的比較仍較為缺乏。本研究則主要是對氯吡格雷與替格瑞洛應(yīng)用于急性心肌梗死介入治療的效果進(jìn)行探討和分析，從而為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年3月-2015年9月因急性心肌梗死入院接受PCI術(shù)治療的患者124例進(jìn)行研究，將其按照隨機(jī)數(shù)字表法分為氯吡格雷組與替格瑞洛組，每組62例。其中氯吡格雷組，男41例，女21例；年齡50～78歲，平均（62.7±10.2）歲；植入支架1～2個(gè)，平均（1.9±0.6）個(gè)；心肌梗死發(fā)病至住院時(shí)間為（5.6±2.1）h；合并糖尿病24例，高血壓35例，高脂血癥17例。替格瑞洛組，男

44例，女18例；年齡50～78歲，平均（64.3±9.7）歲；植入支架1～2個(gè)，平均（2.1±0.4）個(gè)；心肌梗死發(fā)病至住院時(shí)間為（6.1±2.3）h；合并糖尿病26例，高血壓33例，高脂血癥20例。兩組患者年齡、性別、合并疾病類型、植入支架個(gè)數(shù)等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。此次研究獲得本院醫(yī)學(xué)倫理會研究同意，患者簽署知情同意書。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）心肌缺血癥狀持續(xù)時(shí)間在0.5 h以上，且應(yīng)用硝酸甘油無法緩解；（3）符合急性心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)，且行急診PCI并植入支架者；（4）肌鈣蛋白升高或升高后降低，至少有1次超過參考值上限；（5）發(fā)病12 h內(nèi)可達(dá)到醫(yī)院就診者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）對替格瑞洛或氯吡格雷使用有禁忌證者；（2）既往有心肌梗死病史者；（3）嚴(yán)重肝功能損害且需要透析者；（4）凝血功能異常者；（5）出血體質(zhì)者，有出血傾向者，既往有活動性出血、腦出血史者，患有血液系統(tǒng)疾病者；（6）貧血者；（7）患有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，且預(yù)計(jì)生存時(shí)間在1年以下者。

1.3 方法

1.3.1 氯吡格雷組 患者PCI術(shù)前常規(guī)口服300 mg阿司匹林+負(fù)荷劑量為600 mg的氯吡格雷（商品名：波立維，Sanofi Winthrop Industrie，國藥準(zhǔn)字J20130083，75 mg/片），手術(shù)前即刻靜脈推注肝素100 U/kg，術(shù)后服用100 mg阿司匹林+75 mg氯吡格雷，1次/d。

1.3.2 替格瑞洛組 患者PCI術(shù)前常規(guī)口服300 mg阿司匹林+180 mg替格瑞洛（商品名：倍林達(dá)，AstraZeneca AB，國藥準(zhǔn)字J20130020，90 mg/片），手術(shù)前即刻靜脈推注肝素100 U/kg，術(shù)后服用100 mg阿司匹林，1次/d ，以及氯吡格雷，90 mg/次，2次/d。治療時(shí)間為1年。

1.4 觀察指標(biāo) 治療效果指標(biāo)：藥物治療后第1、3、6個(gè)月時(shí)觀察兩組患者的主要心血管不良事件發(fā)生率，包括心源性死亡、再發(fā)心肌梗死以及缺血性腦卒中；安全性指標(biāo)：出血發(fā)生率、呼吸困難發(fā)生率，檢測患者血常規(guī)、ADP誘導(dǎo)的血小板聚集率、肝腎功能；第6個(gè)月時(shí)行冠狀動脈造影術(shù)評價(jià)靶血管支架內(nèi)情況。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 21.0軟件對本研究觀察記錄所得的所有數(shù)據(jù)資料進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料用（x±s）表示，對符合正態(tài)分布和齊方差的樣本的比較進(jìn)行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，對不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料的兩獨(dú)立樣本比較采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用 字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床治療效果比較 替格瑞洛組患者治療后第3個(gè)月和第6個(gè)月MACE累計(jì)發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，治療第6個(gè)月時(shí)其支架內(nèi)血栓發(fā)生率明顯低于氯吡格雷組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組患者治療后第1、3、6個(gè)月MACE發(fā)生率以及治療第6個(gè)月時(shí)支架內(nèi)血栓再形成情況比較，見表1。

2.2 兩組血常規(guī)指標(biāo)變化比較 替格瑞洛組治療后第1、3、6個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)均明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）；兩組其他血常規(guī)指標(biāo)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組患者治療前及治療后第1、3、6個(gè)月的血小板計(jì)數(shù)、血小板平均體積、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)和血細(xì)胞比容等血常規(guī)指標(biāo)變化情況比較，見表2。

2.3 兩組治療前后肝功能比較 兩組治療前后血肌酐、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組治療前后肝功能相關(guān)指標(biāo)比較，見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 兩組患者隨訪的6個(gè)月內(nèi)發(fā)生的主要不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、出血和呼吸困難，其中氯吡格雷組胃腸道反應(yīng)發(fā)生率為24.19%（15/62），出血事件發(fā)生率為4.84%（3/62），呼吸困難發(fā)生率為3.23%（2/62）；替格瑞洛組分別為17.74%（11/62）、6.45%（4/62）和8.06%（5/62）。兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。兩組患者不良反應(yīng)均較為輕微，可自行緩解。

3 討論

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧而引起的心肌壞死。在冠狀動脈粥樣硬化狹窄的基礎(chǔ)上，患者由于受到某些因素的刺激，導(dǎo)致冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集形成血栓，導(dǎo)致冠狀動脈管腔突然被阻塞，并進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血壞死[6-7]。因此，血小板的大量激活是其發(fā)生的關(guān)鍵[8]。再灌注治療是AMI最主要的治療措施。發(fā)病12 h內(nèi)開通閉塞的冠狀動脈，恢復(fù)血流，可縮小心肌梗死的面積，降低患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[9]。急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）是AMI患者再灌注治療的一種重要的方式，其具有治療成功率高、復(fù)發(fā)率低、出血風(fēng)險(xiǎn)低以及死亡率低和預(yù)后良好等優(yōu)勢，被廣泛應(yīng)用于AMI患者的救治中，對于挽救患者生命、長期改善預(yù)后具有重要價(jià)值[10]。但PCI術(shù)后心源性死亡、再發(fā)心肌梗死和再狹窄的發(fā)生率仍然較高[11]。因此，抗血小板治療對心肌梗死患者而言必不可少[12]。

目前臨床上用于AMI患者PCI術(shù)后抗血小板治療的標(biāo)準(zhǔn)方法是氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用[13]。氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑，可選擇性且不可逆地抑制腺苷二磷酸（ADP）和血小板受體的結(jié)合；抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GPⅡh/Ⅲa復(fù)合物的活化，從而抑制血小板的拒接；同時(shí)還可以對由非ADP導(dǎo)致的血小板聚集產(chǎn)生抑制作用[14]。大量臨床研究已經(jīng)證實(shí)氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯降低心血管事件的發(fā)生率和患者的死亡率，長期改善患者預(yù)后。同時(shí)該種治療方式也已經(jīng)成為治療因血小板高聚集引起的心、腦及其他動脈循環(huán)障礙疾病的金標(biāo)準(zhǔn)[15-16]。但越來越多的臨床實(shí)踐證明，即使按照規(guī)定服用阿司匹林和氯吡格雷，患者仍有可能發(fā)生心肌梗死、卒中、猝死等事件，其原因?yàn)榭赡苁窃摬糠只颊叽嬖诼冗粮窭椎挚沟默F(xiàn)象，導(dǎo)致其治療效果受到限制[17]。因此，尋找更為有效的抗血小板治療藥物已經(jīng)成為新的臨床研究熱點(diǎn)。

替格瑞洛的商品名為倍林達(dá)，也是一種血小板聚集劑。替格瑞洛是一種新型的環(huán)戊基三唑嘧啶類（CPTP）抗血小板藥物，其進(jìn)入人體后無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接與P2Y12ADP受體可逆性結(jié)合，以抑制由ADP介導(dǎo)的血小板活化和聚集[18-19]。該藥物與氯吡格雷的作用機(jī)制相似，但不同的是替格瑞洛與ADP受體的結(jié)合具有可逆性，無構(gòu)象的變化和信號傳遞，停藥后患者血液中的血小板也會快速恢復(fù)。替格瑞洛的血小板聚集抑制作用已經(jīng)得到多項(xiàng)研究的證實(shí)，其治療效果明顯由于氯吡格雷，尤其是在近兩年，國內(nèi)和歐洲的指南已經(jīng)將其位列在氯吡格雷之前，作為一線推薦藥物應(yīng)用[20]。本研究結(jié)果顯示：替格瑞洛組治療后第1、3、6個(gè)月時(shí)血小板聚集率及MACE發(fā)生率均明顯低于氯吡格雷組（P<0.05）；第6個(gè)月時(shí)替格瑞洛組血栓發(fā)生率明顯低于氯吡格雷（P<0.05）；治療后兩組患者血肌酐及谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。兩組出血發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），替格瑞洛組患者呼吸困難發(fā)生率明顯高于氯吡格雷組（P<0.05）。提示在每日應(yīng)用阿司匹林的條件下，替格瑞洛應(yīng)用于AMI介入治療的效果更為明顯。

綜上所述，在進(jìn)行心肌梗死患者的介入治療中，替格瑞洛能夠更快地產(chǎn)生更為強(qiáng)大的抑制血小板聚集作用，可降低MACE發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)不增加呼吸困難以及出血等不良反應(yīng)的發(fā)生，具有較高的安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]陳可冀，張敏州，霍勇.急性心肌梗死中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，34（4）：389-395.

[2]鄭德力.急性心肌梗死介入治療與藥物治療療效的臨床分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2015，3（24）：30-31.

[3]楊昭毅，向倩，周穎，等.新型抗血小板藥物替格瑞洛臨床應(yīng)用分析[J].中國新藥雜志，2015，24（2）：235-240.

[4]中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會.急性心肌梗死診斷和治療指南[J].中華心血管病雜志，2001，29（12）：710-725.

[5]朱冰冰，程訓(xùn)民，王璟.急診介入治療高齡急性心肌梗死患者的療效及近期安全性評價(jià)[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報(bào)，2014，27（11）：1172-1175.

[6]高曉津，楊進(jìn)剛，楊躍進(jìn)，等.中國急性心肌梗死患者心血管危險(xiǎn)因素分析[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（3）：206-210.

[7]何曉山，雷霆，謝鵬.不同劑量尿激酶對急性心肌梗死患者血小板活化影響的比較[J].臨床醫(yī)學(xué)工程，2013，20（1）：57-58.

[8]顧健，王磊，顧翔，等.經(jīng)皮冠狀動脈內(nèi)支架植入術(shù)對急性心肌梗死患者血小板活化的影響[J].中華血液學(xué)雜志，2010，31（3）：186-188.

[9]買泓，寧靚，趙剛.靜脈溶栓與PC I對急性心肌梗死的療效對比[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43（9）：1133-1135.

[10]梁磊，黃志恩，羅高權(quán)，等.雙聯(lián)抗血小板治療非心源性缺血性腦卒中的療效及安全性研究現(xiàn)狀[J].解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（2）：167-171.

[11]周燕，何泉.不同劑量氯吡格雷對急性心肌梗死患者急診介入術(shù)后血小板聚集率和hs-CRP水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2014，20（7）：923-925，929.

[12]康碧華，李澤民，蔣坤，等.西洛他唑與阿司匹林用于冠脈支架術(shù)后預(yù)防心血管事件對比研究[J].中國藥業(yè)，2015，24（14）：68-70.

[13]朱曉鵬.拜阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集治療進(jìn)展性缺血性腦卒中臨床觀察[J].海峽藥學(xué)，2013，25（1）：128-129.

[14]王志永，齊向前，孫中華，等.阿司匹林聯(lián)合小劑量氯吡格雷在PCI術(shù)后的臨床應(yīng)用[J].廣西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2012，29（5）：738-739.

[15]符少萍，陳玉成，陳煥清.PCI術(shù)后患者抗血小板藥抵抗的臨床分析[J].新醫(yī)學(xué)，2013，44（1）：37-39.

[16]王海波，黃宜杰，吳強(qiáng)，等.替格瑞洛與氯吡格雷對急性ST段抬高型心肌梗死的臨床療效對比研究[J].中國循環(huán)雜志，2014，29（8）：574-578.

[17]郭瑞琦，吳迪，周艷秋，等.急性冠脈綜合征患者氯吡格雷抵抗的相關(guān)影響因素分析[J].中國心血管病研究，2014，12（1）：78-82.

[18]章霞，柯永勝.新型P2Y12受體抑制劑替格瑞洛臨床研究進(jìn)展[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2014，19（4）：459-464.

[19]張勇，王軍，董志軍，等.新型抗栓藥替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的近期療效及安全性評價(jià)[J].中國心血管病研究，2014，12（6）：543-546.

[20]楊敏，姜祖超，王文堯，等.替格瑞洛和氯吡格雷對急性ST段抬高心肌梗死直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療術(shù)后慢血流的影響[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2015，23（12）：677-681.

（收稿日期：2016-11-07） （本文編輯：程旭然）