皰疹病毒US10基因及其編碼蛋白研究進展

張代熙，程安春，汪銘書

皰疹病毒US10基因及其編碼蛋白研究進展

張代熙，程安春，汪銘書

皰疹病毒US10基因位于其基因組的短獨特區(qū)，是病毒復(fù)制的非必需基因，編碼病毒的磷酸化衣殼-皮層蛋白或I型跨膜糖蛋白，可通過特異性識別非經(jīng)典MHC I型分子的HLA-G胞質(zhì)尾區(qū)，來下調(diào)HLA-G的表達量并阻斷宿主NK細胞對病毒的殺傷，從而參與病毒的免疫逃逸；該蛋白通過與宿主蛋白相互作用而發(fā)揮致病作用，也能調(diào)節(jié)其它病毒蛋白如糖蛋白E(gE)等的表達。對US10結(jié)合RNA的能力及在病毒轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、病毒毒力中的作用有待于深入研究。

皰疹病毒；US10基因；US10蛋白；免疫逃逸

皰疹病毒是一種重要的人獸共患病病原，分為α、β和γ三類亞科[1]。成熟病毒粒子近似球形，由核心(core)、衣殼(capsid)、皮層(tegument)和囊膜(envelope)組成[2-3]。皰疹病毒基因組分為長獨特區(qū)(UL)、短獨特區(qū)(US)、內(nèi)部重復(fù)區(qū)(IR)和末端重復(fù)區(qū)(TR)四個部分[3-4]，其中US10基因位于短獨特區(qū)，是病毒復(fù)制的非必需基因[5-7]。皰疹病毒US10基因編碼毒粒蛋白，其中α-皰疹病毒的1型人類單純皰疹病毒(HSV-1) 的US10基因編碼一種衣殼-皮層相關(guān)聯(lián)的磷酸化蛋白[8]，目前該蛋白的功能尚未完全闡明；β-皰疹病毒中人巨細胞病毒(HCMV)的US10基因編碼Ⅰ型跨膜糖蛋白，它通過延緩經(jīng)典MHCⅠ型分子運輸、下調(diào)非經(jīng)典MHCⅠ型分子HLA-G的表達量、阻斷HLA-G介導(dǎo)的NK細胞殺傷能力，參與病毒的免疫逃逸[9-10]；γ-皰疹病毒目前尚未見US10的報道。以下就US10的結(jié)構(gòu)和功能做一簡要綜述，以便為皰疹病毒US10的深入研究提供參考。

1 US10基因的研究進展

1.1 US10基因的結(jié)構(gòu) 皰疹病毒US10基因(或同源基因)通常為單拷貝，如鴨瘟病毒(DPV)、雞馬立克氏病毒(MDV)和HCMV(見圖1)，位于病毒基因組的短獨特區(qū)；但也有例外，如禽傳染性喉氣管炎病毒(ILTV)US10基因[11]、8型馬皰疹病毒(EHV)WH株的IR5基因[12]及水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)的ORF64基因[13]等，以對稱雙拷貝形式出現(xiàn)于內(nèi)部重復(fù)區(qū)和末端重復(fù)區(qū)，且轉(zhuǎn)錄方向相反(見圖2)。靈長類動物的皰疹病毒如猴皰疹病毒2型[14]、黑猩猩α1皰疹病毒[15]及人單純皰疹病毒1型[16]的US10基因均與US11基因具有編碼區(qū)重疊的現(xiàn)象(見圖3)，且US10、US11和US12的mRNA為3′端共終端。鴨瘟病毒(DPV)、馬立克氏病毒(MDV)與其他α-皰疹病毒相比，基因排列順序為-US1-US10-SORF3-US2-US3-，US10發(fā)生了易位，與US1、US3轉(zhuǎn)錄方向一致[17]。

圖1 以單拷貝形式存在于短獨特區(qū)的US10基因的幾種皰疹病毒Fig.1 Single-copy US10 gene which locates in Unique Short Region

圖2 以雙拷貝形式存在于內(nèi)部重復(fù)區(qū)和末端重復(fù)區(qū)的US10基因(或同源基因)的幾種皰疹病毒Fig.2 Double-copies US10 gene (or its homologues) which locate in Internal Repeat Region and Terminal Repeat Region

圖3 人單純皰疹病毒1型、猴皰疹病毒2型、黑猩猩α1皰疹病毒US10與US11編碼區(qū)重疊，且US10、US11、US12的mRNA為3′端共終端Fig.3 ORF of US10 gene has a 110 codon out-of-frame overlap with that of the US11 gene, and US10, US11 and US12 genes share the common 3′ terminus in HSV-1, Cercopithecine herpesvirus 2 and chimpanzee herpesvirus

2012年，Watson[18]等發(fā)現(xiàn)HSV-1 強毒McKrae株在第143和416堿基處發(fā)生了插入突變，造成閱讀框下游一系列移碼突變而形成了獨特的C端蛋白序列；Mckrae株的US10基因可編碼317個氨基酸，較其他HSV-1毒株增加了5-17個氨基酸殘基。2013年García[19]對比ILTV弱毒LT-Ivax○R疫苗株和強毒81658株的US10基因序列，發(fā)現(xiàn)第136位氨基酸密碼子由ATG突變?yōu)锳TA，對應(yīng)氨基酸由蛋氨酸變?yōu)楫惲涟彼?，且ATA突變僅存在于強毒株81658，其余弱毒株無此現(xiàn)象，推測該位點可能與ILTV毒力有關(guān)。2014年，Yang[20]等在分析DPV致弱毒株基因組分子特性時發(fā)現(xiàn)：3種DPV強毒株(2085、CSC和CHv株)US10基因序列相似性為100%，而弱毒株K p63株在第747位核苷酸后插入了一個堿基T，使得US10從249位氨基酸起發(fā)生移碼突變，推測該位點可能影響了DPV的毒力。

1.2 US10基因的類型 皰疹病毒的基因表達嚴格遵循線性順序，依照轉(zhuǎn)錄順序的先后可分為立即早期基因α、早期基因β和晚期基因γ[21-23]。Holden[24]等采用RNA雜交和S1核酸酶最早分析EHV-1 IR5基因的轉(zhuǎn)錄時相，發(fā)現(xiàn)感染病毒后2h能檢測出長0.9 kb的單股mRNA，且該mRNA的合成受到核酸合成抑制劑膦酰乙酸(Phosphonoacetic Acid，PAA)抑制，確定了EHV-1 的IR5基因為γ基因。其后，Yamada[25]發(fā)現(xiàn)添加PAA的HSV-1感染細胞中檢測不出US10蛋白；而對照組于接毒后10h開始檢測出US10蛋白，并于15h到達峰值，證明HSV-1 US10基因?qū)儆讦没颉?013年，García[19]結(jié)合藥物抑制試驗和轉(zhuǎn)錄時相分析證實ILTV US10為β基因。

2 US10蛋白的研究進展

2.1 US10蛋白的結(jié)構(gòu) 強、弱毒株DPV的 US10基因編碼蛋白的氨基酸數(shù)量差異較大，由160個到309不等，通常呈C段保守，N段不保守[26]。HCMV 的US10蛋白由胞外區(qū)、跨膜區(qū)及胞質(zhì)尾區(qū)構(gòu)成[9]。HSV-1、ILTV、DPV的 US10及EHV-1 的IR5均含有13個氨基酸構(gòu)成的保守序列，經(jīng)推測該序列為C2HC型鋅指結(jié)構(gòu)(C-X3-C-X3-H-X3-C)[16-20, 24]。

2.2 US10蛋白的亞細胞定位 蛋白在宿主細胞內(nèi)的定位對蛋白的功能有指導(dǎo)意義。Yamada等[25]通過間接免疫熒光實驗觀察到HSV-1感染的Vero細胞中US10蛋白主要定位于細胞核。除此之外，其它已報道的皰疹病毒US10蛋白均定位于細胞質(zhì)：Huber等[27]運用復(fù)制缺陷型腺病毒作載體表達HCMV US10基因，通過共聚焦免疫熒光顯微鏡觀察到US10蛋白在HEC-1A細胞質(zhì)中以離散形式存在，并與鈣聯(lián)蛋白(calnexin)和蛋白二硫鍵異構(gòu)酶(Protein Disulfide Isomerase, PDI)共定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，US10不與細胞連接標(biāo)記蛋白——β-連環(huán)蛋白(β-catenin)共區(qū)域化，即US10蛋白不能到達細胞表面。2010年，Mao[28]構(gòu)建了US10-EGFP及ΔUS10- EGFP兩種MDV重組病毒，通過EGFP可在DF-1細胞中觀察到MDV的US10蛋白與SCA2共定位于細胞質(zhì)中。

2.3 US10蛋白為病毒結(jié)構(gòu)蛋白 為了確定HSV-1 的US10蛋白是否為病毒衣殼的組分，Yamada等將HSV病毒粒子的囊膜和皮層-衣殼部分通過超速離心分開，用US10抗體分別與上清(囊膜部分)和沉淀(皮層-衣殼部分)進行免疫印跡，結(jié)果顯示：上清樣本沒有條帶，沉淀樣本獲得了目的條帶，即HSV US10為皮層-衣殼蛋白[25]。其他皰疹病毒US10是否為結(jié)構(gòu)蛋白尚未見報道。

2.4 US10蛋白參與免疫逃逸 HCMV通過抑制T細胞的識別功能及NK細胞毒性產(chǎn)生免疫逃逸。NK細胞主要依賴于細胞表面的受體如非典型MHC I類分子HLA-G來進行調(diào)節(jié)，HCMV 的US10編碼的I型跨膜蛋白定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可干擾HLA-G在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的加工過程，下調(diào)HLA-G在細胞表面的表達量，從而間接抑制NK細胞發(fā)揮其正常的免疫功能[9-10]。

2.4.1 US10降低HLA-G在細胞膜表面的表達量 Park等[10]研究HCMV的US10與非經(jīng)典MHCⅠ類分子HLA-G的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，US10可顯著下調(diào)細胞HLA-G的表達水平，而US9蛋白對細胞HLA-G的表達水平無影響。再將可穩(wěn)定表達HLA-G的人類包皮成纖維細胞(Human foreskin fibroblasts，HFF)分別感染HCMV野毒株AD169、缺失株△US2-US11和缺失株RV670(缺失US2-US11段所有基因但保留US10基因)并測定細胞中經(jīng)典MHCⅠ類分子和非經(jīng)典MHCⅠ類分子HLA-G的表達量，結(jié)果AD169感染細胞中經(jīng)典MHCⅠ類分子和HLA-G的表達量均顯著下降；缺失株△US2-US11感染細胞中經(jīng)典MHCⅠ類分子和HLA-G的表達量無變化；缺失株RV670感染細胞中HLA-G表達量大幅降低，但經(jīng)典MHCⅠ類分子表達量無顯著變化，表明US10僅特異性下調(diào)HLA-G而不干涉經(jīng)典MHCⅠ類分子。

2.4.2 US10蛋白胞質(zhì)尾區(qū)殘基對HLA-G降解起著關(guān)鍵作用 為探究對HLA-G有下調(diào)的HCMV US10蛋白的關(guān)鍵區(qū)域，Park等[10]構(gòu)建了缺失胞質(zhì)尾區(qū)171-185氨基酸殘基的缺失株US10△CT及缺失跨膜區(qū)與胞質(zhì)尾區(qū)的缺失株US10△TM+CT，比較兩個缺失株與野毒株感染細胞的HLA-G表達量，結(jié)果兩個缺失株感染細胞中HLA-G的表達量均無變化，而親本株感染細胞的的HLA-G表達量下降，表明US10下調(diào)HLA-G的表達需要依賴于US10的胞質(zhì)尾區(qū)。

2.4.3 US10特異性靶向作用于HLA-G的短胞質(zhì)尾區(qū) HLA-G對US10介導(dǎo)的降解作用的敏感性是自身固有的。相較于經(jīng)典MHCⅠ類分子，HLA-G的胞質(zhì)尾區(qū)更短，由6個氨基酸組成(RKKSSD)[29]。Park等構(gòu)建了HLA-G△CT(缺失胞質(zhì)尾區(qū))和HLA-A2/G tail(經(jīng)典MHCⅠ類分子HLA-A2去掉自身胞質(zhì)尾區(qū)，裝配HLA-G的胞質(zhì)尾區(qū))兩個突變細胞株，結(jié)果HLA-G△CT 的HLA-G表達水平不受US10影響；而HLA-A2/G tail的HLA-G表達水平受到了US10調(diào)節(jié)。為進一步驗證HLA-G胞質(zhì)尾區(qū)的作用，Park將US10分別轉(zhuǎn)染進表達HLA-G和HLA-E的HeLa細胞中。HLA-E與HLA-G結(jié)構(gòu)非常相似，也是一種非經(jīng)典的MHCⅠ類分子，除胞質(zhì)尾區(qū)有33個氨基酸外其余部分均與HLA-G相同。經(jīng)免疫印跡法檢測，HLA-G的蛋白水平受到US10的顯著影響，而HLA-E僅輕微減少，表明HLA-G的短胞質(zhì)尾區(qū)對于US10介導(dǎo)的特異性靶向降解作用是至關(guān)重要的[10]。

2.4.4 US10調(diào)節(jié)HLA-G介導(dǎo)的NK細胞殺傷作用 HLA-G可抑制外周血NK細胞(pNK)對I型人類B細胞系721.221的殺傷作用[30-31]。Park等將pNK細胞分別與721.221、721.221/HLA-G或共表達US10的721.221/HLA-G進行共培養(yǎng)，觀察到US10可降解721.221細胞中的HLA-G。而能表達HLA-G的721.221細胞與親代細胞相比，對pNK的細胞毒性具有抵抗性。US10阻斷了HLA-G對NK細胞的正常調(diào)節(jié)，從而發(fā)揮免疫逃避的作用[10]。

2.5 US10與疫苗研發(fā) US10基因是病毒復(fù)制的非必需基因，因此被廣泛用作重組病毒的插入位點。2010年，Gao等[32]將H5N1禽流感病毒HA基因插入HVT的US10基因處并測定了重組病毒的體外生長曲線及免疫保護效果。2014年Zhang[33]等將H9N2 HA基因插入MDV 3個內(nèi)源位點US2、US10、Meq和外源位點gpt處，并比較四者的轉(zhuǎn)錄活性，結(jié)果US10位點優(yōu)于外源位點gpt，近似于Meq。上述研究表明US10可作為以皰疹病毒為活載體研制基因工程疫苗的外源基因插入位點。

2.6 US10蛋白與宿主蛋白的相互作用 馬立克氏病(Marek's disease, MD)是一種嚴重的慢性雞淋巴瘤疾病，現(xiàn)有的MD疫苗可抑制淋巴瘤形成，但無法杜絕病毒的感染和復(fù)制[34]。雞干細胞抗原2(stem cell antigen 2, SCA2)是目前廣泛推測的MD的“抵御基因”產(chǎn)物，恰能彌補該方面疫苗開發(fā)的空缺。SCA2是一個大小為13 kDa的細胞膜表面蛋白，對雞的B淋巴細胞具有調(diào)控作用[35]。Liu等發(fā)現(xiàn)SCA2可與MDV 的US10蛋白特異性結(jié)合[36]；Mao研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)US10蛋白存在時，過量表達的SCA2可降低MDV的噬斑大小及其體外感染成纖維細胞的比例[28]。

2.7 US10蛋白對其它病毒蛋白的影響 VZV 的ORF64和ORF69為HSV-1 US10的同源基因。ORF64位于內(nèi)部重復(fù)區(qū)，ORF69位于末端重復(fù)區(qū)，兩者轉(zhuǎn)錄方向相反。ORF64和ORF69基因?qū)ZV的復(fù)制是非必需的，當(dāng)雙缺失ORF64/69基因時，感染細胞出現(xiàn)了廣泛的融合現(xiàn)象，大量的多核細胞形成，胞內(nèi)核總數(shù)超過50個，且gE的表達量遠高于親本株、ΔORF64或ΔORF69單缺失株，說明ORF64/69的缺失令gE基因表達量大幅上升，促使了廣泛的細胞融合，即ORF64/69蛋白對gE基因表達具有調(diào)控作用[37]，因為gE可參與gB介導(dǎo)的細胞融合[38]。

3 展 望

除β-皰疹病毒的US10基因被證實具有“免疫逃逸”功能外，其他US10基因的功能仍不清楚。多種皰疹病毒的US10蛋白C端具有13個氨基酸殘基構(gòu)成的C2HC型鋅指保守域(C-X3-C-X3-H-X3-C)，而C2HC型鋅指結(jié)構(gòu)是一種強大的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子，可與多種單鏈核苷酸(mRNA或富含G/CT的單鏈核苷酸)發(fā)生特異性結(jié)合，調(diào)控蛋白質(zhì)的翻譯、表達水平。據(jù)此推測，US10基因可能具有結(jié)合RNA的能力，在皰疹病毒中擔(dān)當(dāng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控的角色。此外，HSV-1等多種皰疹病毒US10基因還是強弱毒株的差異基因，堿基的插入引發(fā)的下游一系列移碼突變，有可能是導(dǎo)致病毒致病力降低的重要因素。因此，US10基因是否具有結(jié)合RNA的能力、對轉(zhuǎn)錄調(diào)控的影響、在皰疹病毒增殖和致病中的作用等應(yīng)該成為今后研究重點。

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Advance in Herpesvirus US10 gene and its encoded protein

ZHANG Dai-xi, CHENG An-chun, WANG Ming-shu

(AvianDiseasesResearchCenter,CollegeofVeterinaryMedicine,SichuanAgriculturalUniversity/KeyLaboratoryofAnimalDiseasesandHumanHealthofSichuanProvince/InstituteofPreventiveVeterinaryMedicine,SichuanAgriculturalUniversity,Chengdu611130,China)

US10 gene of Herpesvirus is located in the short unique region of its genome and not essential for virus replication. US10 gene encodes a phosphorylated tegument-capsid associated protein or type I transmembrane glycoprotein which selectively targets the cytoplasmic tail of HLA-G，a kind of nonclassical class I MHC molecular, to reduce and block the host NK cell cytotoxicity in immune evasion. US10 can also interact with host proteins to play a pathogenic role and regulate the expression of other viral proteins such as glycoprotein E (gE). Through further research, the role of US10 in virulence and its ability to combine with RNA and regulate transcription can be judged in the future.

Herpesvirus; US10 gene; US10 protein; immune evasion

Cheng An-chun, Email: chenganchun@vip.163.com

10.3969/j.issn.1002-2694.2017.01.012

程安春，Email：chenganchun@vip.163.com

1．四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物醫(yī)學(xué)院禽病防治研究中心，成都 611130； 2．四川農(nóng)業(yè)大學(xué)動物疫病與人類健康四川省重點實驗室，成都 611130； 3．四川農(nóng)業(yè)大學(xué)預(yù)防獸醫(yī)研究所，成都 611130

R373.1

A

1002-2694(2017)01-0061-06

2016-08-02 編輯：劉岱偉

國家科技支撐計劃(No. 2015BAD12B05)和國家現(xiàn)代農(nóng)業(yè)(水禽)產(chǎn)業(yè)技術(shù)體系專項(CARS-43-8)

Supported by the National Technological Support Projects of China (No. 2015BAD12B05) and the China Agricultural Research System (No. CARS-43-8)