保守觀(guān)察還是手術(shù)切除：胰腺囊性腫瘤外科治療策略

田孝東 楊尹默

保守觀(guān)察還是手術(shù)切除：胰腺囊性腫瘤外科治療策略

田孝東 楊尹默

隨首影像學(xué)技術(shù)手段的廣泛應(yīng)用，胰腺囊性腫瘤的檢出率顯著增加，主要包括漿液性囊性腫瘤、黏液性囊性腫瘤、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、實(shí)性假乳頭狀瘤及囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。由于不同類(lèi)型之間、同一類(lèi)型的不同亞型之間惡性潛能不同，胰腺囊性腫瘤的外科治療策略亦有較大差異，關(guān)鍵問(wèn)題是如何辨識(shí)出具有惡性潛能的腫瘤，積極行手術(shù)治療；同時(shí)對(duì)惡變風(fēng)險(xiǎn)極低的良性腫瘤密切隨訪(fǎng)，避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。在微創(chuàng)理念指導(dǎo)下，提倡對(duì)有切除指征的囊性腫瘤行包括單純切除、保留十二指腸的胰頭切除、胰腺中段切除、保留脾臟的胰體尾切除等術(shù)式。外科醫(yī)師應(yīng)嚴(yán)格掌握隨訪(fǎng)觀(guān)察與外科切除的指征，既要避免治療不足，更要避免治療過(guò)度。

胰腺腫瘤診斷外科手術(shù)

胰腺囊性疾病指胰腺上皮和（或）間質(zhì)組織形成的腫瘤性或非腫瘤性囊性病變，約占所有胰腺腫瘤的10%，其中胰腺假性囊腫約占75%，其余為胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasm，PCN）。近年來(lái)，隨著CT、MRI等檢查手段的廣泛應(yīng)用，PCN的檢出率大幅提高，多為偶然發(fā)現(xiàn)的無(wú)癥狀患者。PCN種類(lèi)較多，生物學(xué)行為可為良性、低度惡性及惡性，且腫瘤在生長(zhǎng)過(guò)程中生物學(xué)行為也可發(fā)生惡變；同時(shí)，與普通人群相比，PCN患者合并胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，最大徑越大的PNC合并胰腺癌的風(fēng)險(xiǎn)越高，文獻(xiàn)報(bào)道最大徑＞5mm的PCN患者胰腺癌發(fā)病率是普通人群的6.2倍[1]。部分良性及交界性PCN好發(fā)于老年人，患者手術(shù)耐受性較差，而胰腺切除術(shù)圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率較高，甚或有致命可能。因此，制定治療策略時(shí)需權(quán)衡切除此類(lèi)良性或低度惡性腫瘤的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)與患者術(shù)后的可能獲益。由于PCN上述生物學(xué)行為的多樣性，患者的臨床診治較復(fù)雜，目前存在若干熱點(diǎn)與難點(diǎn)問(wèn)題。

1 PCN分類(lèi)及定性診斷

2010年WHO基于腫瘤形態(tài)學(xué)特點(diǎn)及發(fā)生部位，對(duì)PCN重新進(jìn)行分類(lèi)并定義，主要分為漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasm，SCN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasm，MCN）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal papillary mucinous neoplasm，IPMN）、實(shí)性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）4種類(lèi)型，其他胰腺實(shí)性腫瘤亦可呈囊性表現(xiàn)，如囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（cystic pancreatic neuroendocrine tumor）等。各類(lèi)PCN的發(fā)病率目前尚無(wú)確切統(tǒng)計(jì)，IPMN占全部PCN切除病例的51%～57%，SCN占13%～31%，MCN占8%～18%，SPN占4%～5%，囊性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤占4%～7%[2-3]。各類(lèi)囊性腫瘤均有惡性潛能，但惡變率存在很大差異。因此，準(zhǔn)確的定性診斷對(duì)治療策略的選擇極為重要。

1.1 SCN多見(jiàn)于老年女性，常發(fā)生于胰體尾部。絕大多數(shù)SCN為良性病變，惡變率低于1%[4]。根據(jù)其形態(tài)特點(diǎn)，SCN可分為四種類(lèi)型：小囊型、寡囊型、混合型和實(shí)性型。小囊型最為常見(jiàn)，通常由多個(gè)（≥6個(gè)）囊壁菲薄的小囊（最大徑＜2cm）組成，內(nèi)含漿液，囊泡疊加排列，形似蜂巢樣結(jié)構(gòu)，內(nèi)有呈輻射狀的分隔，30%的此型患者可見(jiàn)中央鈣化，為其特征性表現(xiàn)。寡囊型SCN約占全部SCN的10%，通常由少數(shù)（＜6個(gè)）較大囊腫（最大徑≥2cm）組成，亦可為單個(gè)囊腫，位于胰頭者多見(jiàn)，可壓迫膽管，影像學(xué)上與MCN難以鑒別[4]?；旌闲图皩?shí)性型罕見(jiàn)，有誤診為胰腺癌的可能。當(dāng)SCN呈多病灶表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)注意有Von Hippel-Lindau（VHL）病相關(guān)胰腺囊性病變的可能，此類(lèi)患者因3號(hào)染色體上的抑癌基因VHL基因發(fā)生突變而發(fā)病。據(jù)報(bào)道，16%～29%的VHL病患者合并胰腺病變，通常為SCN或神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，病灶可為多發(fā)甚或累及全部胰腺[1]。

1.2 MCN多見(jiàn)于中年女性，平均發(fā)病年齡為48～55歲，絕經(jīng)后婦女罕見(jiàn)，病灶多位于胰體尾部。MCN具有惡性潛能，癌變率為10%～17%[1]。典型的MCN為大囊結(jié)構(gòu)，囊壁較厚，內(nèi)有實(shí)性乳頭狀結(jié)節(jié)，囊內(nèi)含黏液，囊液中癌胚抗原及CA19-9均明顯升高。影像學(xué)表現(xiàn)為單囊或多囊，不同于SCN囊泡呈疊加排列，MCN為囊中含囊、中央無(wú)鈣化，但腫瘤邊緣多有強(qiáng)化或鈣化[5]。惡性MCN的影像學(xué)特點(diǎn)為囊腫＞6cm、囊壁內(nèi)附有實(shí)性結(jié)節(jié)、囊腫邊緣有鈣化等。MCN術(shù)前確診率約為79.7%[5]。

1.3 IPMN多見(jiàn)于老年男性。IPMN病變?cè)从谝裙埽鶕?jù)累及胰管的部位及范圍，可分為主胰管型、分支胰管型及混合型。主胰管型最常見(jiàn)，病變可節(jié)段性或全程累及主胰管，表現(xiàn)為主胰管彌漫性擴(kuò)張（主胰管直徑≥1 cm），其內(nèi)充滿(mǎn)黏液，伴有胰腺實(shí)質(zhì)的萎縮纖維化；分支胰管型IPMN累及一個(gè)或多個(gè)分支胰管，表現(xiàn)為局部胰管的多發(fā)球囊狀擴(kuò)張，而主胰管多無(wú)異常，病灶多位于胰腺鉤突；混合型IPMN同時(shí)累及主胰管（胰管直徑≥1 cm）和分支胰管。IPMN是一類(lèi)具有明顯異質(zhì)性及惡變潛能的囊性腫瘤，主胰管型和混合型的癌變率為38%～68%；分支胰管型IPMN的癌變率為12%～47%，而直徑＜3cm且無(wú)相關(guān)癥狀的分支胰管型IPMN癌變率僅為3.7%[6-7]。

囊性病灶與胰管相通是IPMN重要的影像特點(diǎn)。分支胰管型IPMN惡變的臨床及影像學(xué)特點(diǎn)為：（1）胰頭部囊性腫物導(dǎo)致梗阻性黃疸；（2）囊內(nèi)有強(qiáng)化的實(shí)性成分；（3）主胰管直徑≥10 mm?？梢捎袗鹤?、必須予高度警惕的指征包括：囊腫直徑＞3cm、囊壁有強(qiáng)化、主胰管直徑5～9mm、囊內(nèi)有實(shí)性成分但無(wú)強(qiáng)化、胰管直徑短期內(nèi)增粗伴遠(yuǎn)端胰腺萎縮等[6]。具有高度警惕指征的患者應(yīng)進(jìn)一步行超聲內(nèi)鏡（endoscopic ultrasonography，EUS）檢查以判斷是否存在囊壁結(jié)節(jié)、主胰管是否受累，并行囊內(nèi)容物穿刺做腫瘤標(biāo)志物及細(xì)胞學(xué)檢查等。

1.4 SPN多見(jiàn)于年輕女性，平均發(fā)病年齡30歲。因腫瘤出血致其內(nèi)部的實(shí)性成分形成假乳頭樣改變，狀似囊狀結(jié)構(gòu)，故據(jù)形態(tài)學(xué)變化將其歸類(lèi)為囊性腫瘤。腫瘤早期無(wú)癥狀，多因腫瘤生長(zhǎng)較大時(shí)產(chǎn)生壓迫癥狀才就診。因此，就診時(shí)腫瘤往往較大。SPN具有惡性潛能，癌變率為8%～20%[1]，即使獲得根治性切除且病理類(lèi)型為良性的患者，亦有局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能。CT或MRI一般可確診，影像學(xué)表現(xiàn)為中央囊性部分被厚而不規(guī)則的囊壁包裹，可被強(qiáng)化，腫瘤血供豐富，30%的患者有鈣化。

由于PCN無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，術(shù)前定性主要依據(jù)影像學(xué)表現(xiàn)，但對(duì)不典型者的鑒別診斷非常困難，可致誤診。目前更提倡行MRI和磁共振胰膽管造影，有助于明確囊性病灶與胰管是否相通，在分支胰管型IPMN的鑒別診斷方面更具優(yōu)勢(shì)[6]。對(duì)于影像學(xué)表現(xiàn)不典型的PCN，可行EUS檢查，除可對(duì)腫瘤的部位、性質(zhì)、大小進(jìn)行描述外，還有助于發(fā)現(xiàn)囊壁結(jié)節(jié)，并可在其引導(dǎo)下行囊腫穿刺，獲取囊液進(jìn)行內(nèi)容物細(xì)胞學(xué)檢測(cè)及淀粉酶、癌胚抗原測(cè)定等，亦可行K-ras突變檢測(cè)，有助于定性診斷[1，8]。假性囊腫和IPMN患者囊內(nèi)容物淀粉酶顯著增高，其他PCN多低于血清值；當(dāng)囊內(nèi)容物淀粉酶值＜250U/L時(shí)，可排除假性囊腫的可能。囊內(nèi)容物癌胚抗原測(cè)定對(duì)鑒別黏液性與非黏液性腫瘤有重要價(jià)值，SCN囊液的癌胚抗原水平多＜5μg/L，當(dāng)其＞192μg/L時(shí)，診斷黏液性腫瘤的靈敏度和特異度分別為73%和84%，但其不能鑒別MCN和IPMN，也不能區(qū)分腫瘤良惡性[1]。囊液細(xì)胞學(xué)檢查除有助于鑒別黏液性與非黏液性腫瘤外，還可用于判斷腫瘤良惡性。當(dāng)囊液中有非典型上皮細(xì)胞或癌細(xì)胞時(shí)，確診侵襲性PCN的靈敏度和特異度分別為72%～83%和85%～88%[1]。

2 PCN的治療策略

PCN患者多在體檢或診治其他疾病時(shí)偶然發(fā)現(xiàn)，多無(wú)癥狀，隨訪(fǎng)觀(guān)察還是選擇手術(shù)切除是臨床醫(yī)師和患者面臨的主要問(wèn)題。不同類(lèi)型PCN具有不同的惡變風(fēng)險(xiǎn)，即使發(fā)生惡變，侵襲性PCN患者根治性切除術(shù)后5年生存率仍為60%～77%，遠(yuǎn)高于胰腺癌患者[1]。因此，關(guān)鍵問(wèn)題是如何辨識(shí)出具有惡性潛能的腫瘤，并積極行手術(shù)治療；同時(shí)對(duì)惡變風(fēng)險(xiǎn)極低的良性腫瘤密切隨訪(fǎng)，避免不必要的手術(shù)創(chuàng)傷。由于PCN發(fā)病率低，目前尚缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)指導(dǎo)治療決策。綜合國(guó)內(nèi)外指南與共識(shí)，對(duì)臨床偶然發(fā)現(xiàn)的PCN的治療策略可由以下幾方面綜合判斷。

2.1 患者是否存在相關(guān)癥狀一般認(rèn)為，合并臨床癥狀的PCN患者均具備手術(shù)切除的指征。

2.2 由囊腫性質(zhì)進(jìn)行判斷SCN惡變率極低，且腫瘤大小與是否發(fā)生癌變無(wú)直接相關(guān)性。因此，對(duì)于影像學(xué)診斷較為明確、無(wú)相關(guān)臨床癥狀的SCN患者可隨訪(fǎng)觀(guān)察，手術(shù)切除僅適于有臨床癥狀和腫瘤生長(zhǎng)迅速者[4]。由于MCN、累及主胰管的IPMN、SPN及囊性胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤存在惡變風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)診斷明確的患者，無(wú)論病灶大小，均建議手術(shù)切除。

目前對(duì)無(wú)癥狀的分支胰管型IPMN患者的診治策略存在較大爭(zhēng)議[6，9]。有學(xué)者建議對(duì)存在惡變征象（胰頭部囊性腫物引起梗阻性黃疸、囊內(nèi)有強(qiáng)化的實(shí)性成分、主胰管直徑≥10mm）的患者行手術(shù)治療。腫瘤最大徑＞3cm不再作為手術(shù)的絕對(duì)指征，此類(lèi)患者需行EUS檢查，當(dāng)存在其他必須高度警惕的指征時(shí)，再行手術(shù)治療，否則建議密切隨訪(fǎng)觀(guān)察[6]。持反對(duì)觀(guān)點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為，最大徑＞3cm的IPMN患者，即使不存在其他危險(xiǎn)因素，惡變率仍高達(dá)25%[9]，主張將最大徑＞3cm作為絕對(duì)手術(shù)指征。

2.3 由囊腫大小進(jìn)行判斷對(duì)于診斷不明確的無(wú)癥狀PCN，最大徑＞3cm時(shí)惡變概率較大，可行EUS引導(dǎo)下細(xì)針穿刺（EUS-FNA）進(jìn)一步評(píng)估其惡變風(fēng)險(xiǎn)；當(dāng)存在其他危險(xiǎn)因素時(shí)應(yīng)予手術(shù)治療[10]。當(dāng)囊腫最大徑為2～3cm且無(wú)其他惡變征象（影像學(xué)或血清腫瘤標(biāo)志物異常等）時(shí)，可選擇影像學(xué)密切觀(guān)察，每半年至1年檢查一次，首選MRI或CT；最大徑＜2cm的囊性腫瘤，隨訪(fǎng)間隔可適當(dāng)延長(zhǎng)；隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn)囊腫最大徑＞3cm或性質(zhì)出現(xiàn)變化（出現(xiàn)實(shí)性結(jié)節(jié)或伴隨胰管擴(kuò)張等）時(shí)，可行EUS-FNA協(xié)助診斷，確定存在惡變危險(xiǎn)因素時(shí)行手術(shù)治療[10]。

2.4 由腫瘤生長(zhǎng)速度進(jìn)行判斷較長(zhǎng)時(shí)間無(wú)明顯變化而短期內(nèi)生長(zhǎng)速度較快（≥2mm/年），提示其性質(zhì)可能發(fā)生變化，有手術(shù)指征[8]。

偶然發(fā)現(xiàn)的PCN的處理流程見(jiàn)圖1[10]。

3 術(shù)式選擇

根據(jù)技術(shù)及設(shè)備條件，可選擇開(kāi)腹手術(shù)、腹腔鏡手術(shù)、機(jī)器人輔助手術(shù)等。根據(jù)腫瘤部位，PCN手術(shù)治療的傳統(tǒng)術(shù)式為胰十二指腸切除術(shù)和胰體尾聯(lián)合脾切除術(shù)。對(duì)于良性及低度惡性的PCN而言，傳統(tǒng)術(shù)式創(chuàng)傷較大，會(huì)損失周?chē)Ｆ鞴?。近年?lái)在微創(chuàng)理念指導(dǎo)下，提倡行保留器官的胰腺切除術(shù)式。

3.1 腫瘤單純切除術(shù)又稱(chēng)剜除術(shù)，旨在沿被膜單純切除腫瘤，不破壞周?chē)Ｒ认俳M織及主胰管。此術(shù)式創(chuàng)傷較小，潛在的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)后胰瘺發(fā)生率達(dá)33%，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率在40%以上。對(duì)位于胰頭部及鉤突部的良性或低度惡性腫瘤，傳統(tǒng)胰十二指腸切除術(shù)創(chuàng)傷過(guò)大，應(yīng)選擇單純切除術(shù)。術(shù)中應(yīng)注意避免損傷胰管，仔細(xì)結(jié)扎或縫扎斷緣，創(chuàng)面周?chē)糁靡鞴艹浞忠?。懷疑胰管損傷時(shí)，可行胰腺創(chuàng)面與空腸的Roux-en-Y吻合，以引流胰液，避免術(shù)后經(jīng)久不愈的胰瘺。因此，單純切除術(shù)雖有優(yōu)勢(shì)，但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證：（1）腫瘤最大徑應(yīng)＜4cm；（2）病變?yōu)榱夹?；?）腫瘤位置表淺，距主胰管有一定距離，單純切除不致造成其損傷。

3.2 保留十二指腸的胰頭切除術(shù)又名Beger手術(shù)，該術(shù)式原以治療胰頭部腫塊型慢性胰腺炎為主，近年來(lái)拓展至胰頭部良性或交界性囊性腫瘤的切除。特點(diǎn)是根治性較強(qiáng)，較傳統(tǒng)的胰十二指腸切除術(shù)具有保留胃十二指腸完整性的優(yōu)勢(shì)，有助于維護(hù)患者的胰腺內(nèi)外分泌功能及營(yíng)養(yǎng)狀況。不足之處為手術(shù)本身較復(fù)雜，需離斷胰腺頸部，且需建立2個(gè)吻合，術(shù)后發(fā)生胰瘺的風(fēng)險(xiǎn)較大。近年來(lái)，學(xué)者們?cè)贐eger手術(shù)基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新，僅在胰體尾部行胰空腸吻合，在匯入十二指腸水平部結(jié)扎主胰管，根治性進(jìn)一步提高，但潛在風(fēng)險(xiǎn)也進(jìn)一步加大，主要問(wèn)題是胃十二指腸特別是膽管遠(yuǎn)端的缺血、壞死。因此，應(yīng)特別注意保留源于胃十二指腸動(dòng)脈與腸系膜上動(dòng)脈的血管弓，其分為腹側(cè)弓及背側(cè)弓，分別走行于十二指腸內(nèi)側(cè)的腹側(cè)及背側(cè)，至少應(yīng)保留背側(cè)弓。如術(shù)中在上述方面存在技術(shù)不足或發(fā)生血運(yùn)、膽管損傷等問(wèn)題，仍以行傳統(tǒng)胰十二指腸切除術(shù)為妥，以免得不償失。

圖1 偶然發(fā)現(xiàn)的胰腺囊性腫瘤的處理流程[10]（PCN：胰腺囊性腫瘤；IPMN：導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤；SCN：漿液性囊性腫瘤；MCN：黏液性囊性腫瘤；EUS-FNA：超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下細(xì)針穿刺）

3.3 胰腺中段切除術(shù)適于胰腺頸部及體部PCN，在腫瘤兩側(cè)安全距離完整切除腫物及部分胰腺后，胰腺近側(cè)及遠(yuǎn)側(cè)斷端分別與間置的空腸吻合。如胰管近側(cè)無(wú)梗阻，近側(cè)端胰腺斷端亦可縫合封閉，僅行遠(yuǎn)側(cè)端胰腺重建。

3.4 保留脾臟的胰體尾切除術(shù)腫瘤位于胰體尾的患者，可行胰體尾切除術(shù)，如考慮為良性PCN且腫瘤未累及脾臟血管，提倡保留脾臟。若胰體尾部病變與脾血管粘連，亦可采用切除脾血管的保脾胰體尾切除術(shù)。但對(duì)腫瘤較大和（或）蛋殼樣鈣化及高度懷疑惡變者，仍應(yīng)行胰體尾聯(lián)合脾臟切除術(shù)，同時(shí)需清掃周?chē)馨徒Y(jié)。

隨著腹腔鏡技術(shù)及微創(chuàng)理念的進(jìn)步，上述各種保留器官的切除術(shù)式廣泛應(yīng)用于臨床，并逐步發(fā)展為治療胰腺良性及低度惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。然而，對(duì)于術(shù)前即考慮為惡性的PCN患者，或術(shù)中發(fā)現(xiàn)腫瘤呈侵襲性表現(xiàn)，手術(shù)方式仍應(yīng)以根治性切除為首要原則，并常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，以達(dá)到R0切除并改善預(yù)后的目的。

PCN的診治極其復(fù)雜，在檢出率不斷提高的情況下，更應(yīng)嚴(yán)謹(jǐn)掌控隨訪(fǎng)觀(guān)察與外科治療的指征，既要避免治療不足，更要避免治療過(guò)度。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第54卷第11期）

100034北京大學(xué)第一醫(yī)院普通外科

楊尹默，E-mail：yangyinmo@263.net