2002—2016年我國甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)分析

薛 芮婁紅祥孫 強(qiáng)

2002—2016年我國甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)分析

薛 芮1,2婁紅祥1孫 強(qiáng)2

目的了解甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)的特點(diǎn)和安全因素，為臨床安全用藥提供文獻(xiàn)依據(jù)。方法檢索2002年至2016年國內(nèi)報道的甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)報道，建立數(shù)據(jù)庫進(jìn)行分項(xiàng)統(tǒng)計和分析，探討藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與各因素之間的關(guān)系。結(jié)果甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)涉及人體多個系統(tǒng)，其中以呼吸系統(tǒng)最多，主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難。甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)發(fā)生因素主要有藥物因素、臨床用法用量、滴速及患者本身的因素等。結(jié)論甘露聚糖肽注射液可引起嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)關(guān)注其風(fēng)險因素，加強(qiáng)監(jiān)管，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。

甘露聚糖肽注射液；不良反應(yīng)

甘露聚糖肽是從健康人口腔中分離出來的一株α-溶血性鏈球菌33＃菌株經(jīng)過深層培養(yǎng)，發(fā)酵提取出的一種多糖肽類物質(zhì)，屬于一種糖蛋白，具有抗腫瘤作用和免疫活性。甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，輔料為注射用水、氯化鈉。甘露聚糖肽的曾用名為多抗甲素，是我國首創(chuàng)的一種新型免疫增強(qiáng)劑，其主要功能是用于惡性腫瘤患者在放療和化療過程中免疫力低下的輔助治療，同時也能幫助呼吸道感染患者減少感染，盡量少地使用抗生素[1]。本研究對近年來的甘露聚糖肽注射液藥物不良反應(yīng)報告進(jìn)行分析，總結(jié)其不良反應(yīng)特點(diǎn)和安全因素，為臨床用藥提出建議。

1 資料與方法

1.1 資料來源 檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺以及中文期刊全文數(shù)據(jù)庫收錄的有關(guān)甘露聚糖肽注射液的藥物不良反應(yīng)，以主題進(jìn)行檢索，檢索關(guān)鍵詞為“甘露聚糖肽”，時間為2002年1月至2016年12月，共檢索到488篇文獻(xiàn)，排除重復(fù)綜述文獻(xiàn)和重復(fù)報道，檢索到注射用甘露聚糖肽不良反應(yīng)的文獻(xiàn)共36篇，病例46例。

1.2 研究方法 逐篇閱讀文獻(xiàn)人工篩選，同一臨床表現(xiàn)按照同一項(xiàng)處理，共篩選出不良反應(yīng)46例。通過閱讀文獻(xiàn)，統(tǒng)計不良反應(yīng)案例中患者的性別、年齡、用藥原因、用法用量、用藥次數(shù)、過敏史、不良反應(yīng)發(fā)生的時間、不良反應(yīng)表現(xiàn)和涉及系統(tǒng)、不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸等信息。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 46例病例中，性別分布無顯著差異。涉及不良反應(yīng)的患者年齡16～82歲，其中41～60歲（16例，占34.8%）和61～80歲（19例，占41.3%）。46例病例中，僅6例患者提到是否有過敏史，其中1例患者主訴無過敏史，5例患者主訴對青霉素過敏。

2.2 用藥情況

2.2.1 用藥原因 46例病例中，不良反應(yīng)發(fā)生較多的主要集中在腫瘤患者或腫瘤術(shù)后的化療患者（30例，占65.2%），與甘露聚糖肽注射液主要用于此類患者使用次數(shù)較多有關(guān)。少數(shù)用于支氣管炎、皮疹、胸腔積液等。

2.2.2 用藥次數(shù) 1次用藥的情況最多，其次是用藥2次，并且僅在靜脈注射時才有用藥2次的情況（5例，占10.9%），提示大多數(shù)情況下使用甘露聚糖肽注射液后不良反應(yīng)比較嚴(yán)重不會再次使用。

2.2.3 用法用量 甘露聚糖肽注射液說明書中的用法用量為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中僅16例符合說明書的要求，占34.8%；19例濃度為0.05～0.08mg/ml，占41.3%；6例濃度高于0.08 mg/ml，屬于高濃度使用。

2.2.4 溶媒情況 46例病例中，17例（37.0%）使用葡萄糖作為溶媒，11例（23.9%）使用0.9%氯化鈉注射液作為溶媒，10例（21.7%）使用氯化鈉作為溶媒，溶媒會影響藥物的穩(wěn)定性，使用不當(dāng)會產(chǎn)生配伍禁忌，增加用藥風(fēng)險。

2.3 不良反應(yīng)情況

2.3.1 不良反應(yīng)發(fā)生時間 46例病例中，2例患者在使用甘露聚糖肽注射液后立即發(fā)生不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為面色蒼白、大汗淋漓、四肢濕冷、胸悶、憋氣、血壓升高等。最晚的不良反應(yīng)發(fā)生于用藥后1 h。甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)發(fā)生時間主要集中于用藥后3～10 min（32例，占69.6%）。

2.3.2 不良反應(yīng)累及系統(tǒng)、器官和臨床表現(xiàn) 甘露聚糖肽注射液引起的不良反應(yīng)涉及多個系統(tǒng)及器官，其中以呼吸系統(tǒng)最多（占48.9%），主要表現(xiàn)為胸悶、氣促、呼吸困難、憋氣、雙肺有哮鳴音等。15例（11.3%）患者出現(xiàn)過敏性休克。其他不良反應(yīng)主要涉及心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)和皮膚及其附件，主要表現(xiàn)為血壓升高、心率加快、舌頭發(fā)麻、四肢抽動、過敏性蕁麻疹、皮疹、惡心嘔吐等，還有少數(shù)患者會出現(xiàn)食管刀樣疼痛、后頸疼痛、骶尾部疼痛等。

2.3.3 不良反應(yīng)轉(zhuǎn)歸情況 46例病例中，37例經(jīng)緊急搶救痊愈或好轉(zhuǎn)，9例死亡。甘露聚糖肽注射液引起的不良反應(yīng)多數(shù)經(jīng)過搶救能夠好轉(zhuǎn)，癥狀較輕時可自行緩解，但是嚴(yán)重不良反應(yīng)或搶救不及時可以導(dǎo)致死亡。46例病例中，1例發(fā)生過敏反應(yīng)但并未引起注意，致使發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)導(dǎo)致死亡。

3 討論

甘露聚糖肽注射液目前作為免疫增強(qiáng)劑用于臨床。近年來，甘露聚糖肽注射液的臨床不良反應(yīng)數(shù)量不斷增加，多數(shù)不良反應(yīng)出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、呼吸驟停、休克等癥狀，嚴(yán)重危及患者的生命安全。目前對甘露聚糖肽注射液安全性的研究不斷深入[2]。

3.1 甘露聚糖肽注射液導(dǎo)致不良反應(yīng)的主要特點(diǎn)甘露聚糖肽注射液的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為胸悶、呼吸困難、皮疹、咳嗽、小便失禁、胃腸絞痛、血壓升高、心率過快、面色發(fā)紺、意識不清、四肢抽搐、過敏性休克等，主要涉及呼吸系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、皮膚及其附件、消化系統(tǒng)等，其中呼吸系統(tǒng)損傷最為常見，表現(xiàn)為呼吸困難、胸悶、咳嗽、呼吸微弱、呼吸驟停等，嚴(yán)重者可導(dǎo)致死亡[3]。

甘露聚糖肽注射液發(fā)生不良反應(yīng)的時間主要在使用后3～10 min內(nèi)，發(fā)生最快的是使用后立即發(fā)生不良反應(yīng)，最慢的則是用藥1 h后，說明甘露聚糖肽不良反應(yīng)的發(fā)生比較迅速，臨床使用時應(yīng)當(dāng)在1 h內(nèi)嚴(yán)格監(jiān)控患者的反應(yīng)。大部分患者及時治療后均能痊愈或好轉(zhuǎn)，但由于甘露聚糖肽注射液涉及的不良反應(yīng)比較嚴(yán)重，經(jīng)過及時治療仍有部分患者死亡。

3.2 甘露聚糖肽注射液危險因素分析

3.2.1 藥物因素方面 甘露聚糖肽的主要成分是α-甘露聚糖肽，該藥在使用前會經(jīng)過青霉素處理，有文獻(xiàn)[4]顯示，甘露聚糖肽注射液使用之后發(fā)生過敏反應(yīng)可能與青霉素的降解產(chǎn)物殘留有關(guān)。青霉素的降解產(chǎn)物會與人血液中的血紅蛋白結(jié)合形成抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，誘發(fā)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)。

同時，甘露聚糖肽注射液是大分子藥物，其相對分子量為30 000～60 000，大分子肽類物質(zhì)可以作為抗原進(jìn)入體內(nèi)刺激免疫系統(tǒng)導(dǎo)致皮膚過敏現(xiàn)象發(fā)生，也可以與血紅蛋白結(jié)合引起異性蛋白反應(yīng)，會引起發(fā)熱、寒戰(zhàn)、呼吸困難、胸悶等不良反應(yīng)，嚴(yán)重者可引起過敏性休克。

3.2.2 臨床用藥方面

3.2.2.1 用法用量不當(dāng) 甘露聚糖肽注射液說明書中的適宜濃度為0.01～0.04 mg/ml。46例病例中，有部分患者超劑量使用導(dǎo)致藥物濃度偏高。46例病例中，17例溶媒為5%葡萄糖，10例為氯化鈉，11例為0.9%氯化鈉注射液。既往研究顯示超劑量用藥與溶媒不適宜均會增加用藥風(fēng)險[5]，應(yīng)當(dāng)重視溶媒的使用問題，防止溶媒選擇不當(dāng)影響藥物的穩(wěn)定性。

3.2.2.2 滴速過快 2009年第1版《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》推薦滴速宜控制在每分鐘40～60滴[6]，46例病例中，9例提及使用時的滴速，其中2例明顯高于正常滴速，其中1例患者最后因搶救無效死亡。本藥藥的過敏反應(yīng)多為速發(fā)型，建議首次用藥前30 min密切觀察，開始速度宜慢，每分鐘10～15滴，待無反應(yīng)后可以稍加快速度，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)立即停止用藥并采取相應(yīng)措施。

3.2.2.3 超適應(yīng)證用藥 甘露聚糖肽注射液說明書中適應(yīng)證一項(xiàng)：用于惡性腫瘤放療、化療中改善免疫力功能低下的輔助治療。對于預(yù)防性提高機(jī)體免疫力等不宜使用。本研究納入的46例病例中，14例患者所患疾病如支氣管炎、呼吸道感染等與腫瘤放、化療無關(guān)，屬于超適應(yīng)證用藥。

3.2.2.4 用藥時間 本藥的過敏反應(yīng)多為速發(fā)型，首次用藥時必須在前0.5 h密切觀察[7]，一旦出現(xiàn)過敏反應(yīng)需立即實(shí)施救治措施。對本藥過敏者，應(yīng)該在床頭卡、病歷本及門診病歷等相關(guān)病歷上表明，防止再次出現(xiàn)過敏現(xiàn)象[8]。

3.2.3 患者因素 46例病例中，6例提及患者的過敏史，其中1例主訴無過敏史，其他5例均對青霉素過敏。鑒于甘露聚糖肽注射液是經(jīng)過青霉素處理的，可能會有青霉素降解產(chǎn)物的殘留，故考慮不良反應(yīng)與患者本身的過敏史有關(guān)。46例病例中，僅6例提及過敏史，說明很多患者在就醫(yī)時可能并未被問及或主動提及此類問題，建議臨床使用時主動詢問患者的過敏史，必要時可以采用皮膚過敏試驗(yàn)對過敏體質(zhì)患者進(jìn)行篩選，積極預(yù)防藥物不良反應(yīng)發(fā)生。甘露聚糖肽注射液不良反應(yīng)發(fā)生的患者年齡主要集中在41～80歲，其中61～80歲的患者占41.3%。提示高齡引起不良反應(yīng)的概率相對較大，可能與老年人身體功能衰退，對藥物代謝、排泄相對較慢有關(guān)。此外，老年人常合并多種基礎(chǔ)疾病，在臨床使用時應(yīng)加強(qiáng)監(jiān)護(hù)[9]。

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10.12010/j.issn.1673-5846.2017.06.004

1山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南 250012

2國家衛(wèi)生與計劃生育委員會衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)與政策研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山東濟(jì)南 250012

薛芮（1991-），碩士學(xué)位。研究方向：藥事管理

婁紅祥（1965-），博士學(xué)位，教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：從苔蘚植物和民間藥用植物中發(fā)現(xiàn)活性萜類、多酚和生物堿類化合物；天然產(chǎn)物的抗真菌和抗腫瘤活性機(jī)制及逆轉(zhuǎn)耐藥作用機(jī)制研究；重要活性天然產(chǎn)物的化學(xué)全合成和結(jié)構(gòu)修飾研究；重要活性天然產(chǎn)物的生物合成規(guī)律及調(diào)控研究