胰高血糖素樣肽1及其類似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)展Δ

駱海燕，譚婉瓏，張亞楠，洪厚勝（1.南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，南京 11816；.上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，上海 01500；3.南京匯科生物工程設(shè)備有限公司，南京 10009）

·綜述講座·

胰高血糖素樣肽1及其類似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)展Δ

駱海燕1＊，譚婉瓏2，張亞楠2，洪厚勝1，3#（1.南京工業(yè)大學(xué)生物與制藥工程學(xué)院，南京 211816；2.上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，上海 201500；3.南京匯科生物工程設(shè)備有限公司，南京 210009）

目的：了解胰高血糖素樣肽1（GLP-1）及其類似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)展，為2型糖尿病的藥物治療提供參考。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就GLP-1及其類似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：GLP-1類似物在2型糖尿病的治療中使用廣泛，其能促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的合成，有效改善血糖水平。同時，GLP-1類似物還能夠抑制機(jī)體餐后胃排空，減少熱量攝入，減輕患者體質(zhì)量?，F(xiàn)有的GLP-1類似物中，艾塞那肽降血糖效果明顯，患者依從性差，且存在惡心嘔吐等不良反應(yīng)；利拉魯肽能很好地控制血糖，但存在胃腸道反應(yīng)；阿必魯肽降糖效果不及利拉魯肽；度拉糖肽療效與利拉魯肽相當(dāng)，是最具潛力的2型糖尿病治療藥物；利司那肽在美國還未被批準(zhǔn)上市，但具有較好的臨床應(yīng)用前景。

2型糖尿?。灰雀哐撬貥与?；降血糖；胰島素

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.23.34

隨著人們生活水平提升、生活方式改變和人口老齡化進(jìn)程加速，全球糖尿病患者的數(shù)量急劇增加。據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟統(tǒng)計(jì)，2015年全球糖尿病患者數(shù)已達(dá)4.15億，我國糖尿病患者人數(shù)占全球的1/3[1]。糖尿病種類很多，主要包括1型糖尿病和2型糖尿病，其中2型糖尿病發(fā)病率高，占糖尿病患者總數(shù)的90%～95%[2-3]。2型糖尿病屬于胰島素非依賴型糖尿病，其發(fā)病機(jī)制主要為胰島B細(xì)胞功能下降和胰島素抵抗，胰島B細(xì)胞數(shù)量減少是胰島功能紊亂的主要原因[4]。臨床常用的糖尿病治療藥物為胰島素、二甲雙胍和胰高血糖素樣肽（GLP）類似物等。GLP-1具有促進(jìn)胰島素分泌的作用，2型糖尿病患者體內(nèi)GLP-1作用缺陷而引起的胰島B細(xì)胞功能障礙可能是導(dǎo)致其發(fā)病的主要原因[5-6]。筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就GLP-1及其類似物治療2型糖尿病的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為2型糖尿病的藥物治療提供參考。

1 GLP-1及其受體

1.1 GLP-1

腸促胰島素效應(yīng)指的是口服葡萄糖比靜脈注射葡萄糖觸發(fā)的胰島素分泌反應(yīng)更強(qiáng)烈，由于攝食刺激了胃和腸道，使其分泌腸促胰島素[7]。腸-胰島軸假說進(jìn)一步確定了腸促胰島素和胰島之間的關(guān)系。隨著基因工程和分子生物學(xué)的發(fā)展，人們了解到腸促胰島素是由攝食刺激腸道分泌的一種能夠促進(jìn)胰島素分泌，并降低血液中葡萄糖濃度的腸源性激素。Drucker DJ等[8]在分析胰高血糖素原基因序列的過程中偶然發(fā)現(xiàn)了GLP-1，從而開創(chuàng)了糖尿病治療的新篇章。GLP-1由胰高血糖素原基因表達(dá)，是一種由36個氨基酸組成的腸肽類激素，主要由十二指腸、結(jié)腸、回腸末端和直腸黏膜L細(xì)胞分泌。GLP-1的活性形式有GLP-1（7-37）和經(jīng)酶解去掉N端6肽和C端酰胺化后的GLP-1（7-36），其中約80%的循環(huán)活性來自GLP-1（7-36）酰胺。GLP-1的分泌受食物、內(nèi)分泌和神經(jīng)系統(tǒng)等多種因素影響，并通過與其受體結(jié)合發(fā)揮作用。

1.2 GLP-1受體

GLP-1受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族中的一員，主要分布于胰島B細(xì)胞、心、胃竇、幽門竇、血管平滑肌、迷走神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)和腸道神經(jīng)元[9]。GLP-1受體能被降血糖因子激活，促進(jìn)前胰島素基因轉(zhuǎn)錄和胰島素分泌[10]。GLP-1受體作用機(jī)制復(fù)雜，受多種內(nèi)/外源多肽調(diào)節(jié)，引起下游多條信號通路級聯(lián)激活。GLP-1受體的基因多態(tài)性報(bào)道較多，非同義單核苷酸多態(tài)性（SNP）基因（rs6923761和rs10305420）與肥胖有關(guān)[11]。在部分基于GLP-1受體的糖尿病藥物的治療過程中，存在較大個體性差異，這可能與GLP-1受體的基因多態(tài)性密切相關(guān)。

2 GLP-1類似物

天然的GLP-1易被二肽基肽酶4（DPP-4）降解，其有效半衰期僅為2～5 min，阻礙了其發(fā)展成為糖尿病新型藥物的可行性。20世紀(jì)90年代初，研究者在希拉巨蜥的唾液中發(fā)現(xiàn)了一種新的多肽激素，該激素與人類胃腸道激素相似，不但能夠降低機(jī)體的血糖濃度，對損傷的胰島B細(xì)胞也有一定的修復(fù)作用，且其半衰期長達(dá)9.57 h，為長效GLP-1類似物的研發(fā)提供了可能。

2.1 艾塞那肽（Exenatide）

由Amylin和Lilly兩家公司聯(lián)合研發(fā)的Exenatide（商品名Byetta）于2005年4月獲得美國FAD批準(zhǔn)上市，成為首個新型GLP-1受體激動藥。Buse JB等[12]的研究納入974例給予Exenatide的2型糖尿病患者進(jìn)行了長達(dá)2年的臨床跟蹤調(diào)查，對患者的空腹血漿葡萄糖水平（FPG）、胰島B細(xì)胞分泌功能（HOMA-B）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、體質(zhì)量和胰島素敏感性指數(shù)（HOMA-S）等指標(biāo)作影響分析。其中，患者在治療后第12周的FPG、HbA1c和體質(zhì)量分別下降（25.1±2.4）mg/L、（1.1± 0.1）%和（4.7±0.3）%，HOMA-B和HOMA-S也有明顯改善?？梢?，Exenatide能明顯改善2型糖尿病患者血糖水平，保護(hù)胰島細(xì)胞功能，并且伴隨著繼發(fā)性的體質(zhì)量減輕。然而，每日2次注射給藥使得患者對Exenatide的依從性較差，并且50%患者在給藥初期出現(xiàn)惡心嘔吐等不良反應(yīng)，故其藥品的安全性評估還需進(jìn)一步追蹤[13]。

2.2 利拉魯肽（Liraglutide）

Liraglutide（商品名Victoza）作為新一代的GLP-1類似物降血糖藥物，在第44屆歐洲糖尿病研究協(xié)會年會上面世，并于2009年獲批上市。Liraglutide相對分子量為3 751，由GLP-1（7-37）鏈上第26位的賴氨酸（Lys）上連接1個經(jīng)十六烷酸修飾的谷氨酰胺和第34位的Lys替換為精氨酸（Arg）所構(gòu)成[14]。該修飾使Liraglutide與白蛋白間的親和力增強(qiáng)，使其較難被DPP-4降解，同時降低了腎清除率，使其生物半衰期延長至11～15 h，給藥頻率可減少至每日1次。

臨床研究表明，對二甲雙胍治療效果欠佳的2型糖尿病患者而言，葡萄糖濃度依賴型降糖藥Liraglutide能顯著降低患者的HbA1c，改善胰島B細(xì)胞功能，更好地控制血糖水平，降低低血糖事件的發(fā)生率；在促進(jìn)胰高血糖素分泌的同時，還可減緩胃排空速率，增加患者的飽腹感[15]。胃腸道反應(yīng)是Liraglutide治療過程中常見的不良反應(yīng)，通常在治療開始的第1周出現(xiàn)，其發(fā)生率和嚴(yán)重程度隨治療的持續(xù)進(jìn)行有明顯下降/緩解[16]。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)顯示，Liraglutide有可能導(dǎo)致患甲狀腺C細(xì)胞瘤的風(fēng)險(xiǎn)，雖然這種現(xiàn)象尚未在人體試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，但仍不推薦也不適于有髓性甲狀腺癌或多發(fā)性內(nèi)分泌瘤家族史的2型糖尿病患者使用[17]。

2.3 阿必魯肽（Albiglutide）

Albiglutide（商品名Eperzan）是英國Glaxo Smith Kline公司研發(fā)的一類GLP-1類似物，該藥于2014年在歐洲上市。從結(jié)構(gòu)上看，Albiglutide為GLP-1（7-36）鏈上第8位丙氨酸（Ala）被甘氨酸（Gly）取代，用2條修飾后的肽鏈與1個含有585個殘基的血清白蛋白融合，使藥物的半衰期延長至1周[18]。但是，Albiglutide可能存在導(dǎo)致局部皮膚反應(yīng)、上呼吸道感染和心血管等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，且降糖效果也不及Liraglutide，因而其應(yīng)用前景不容樂觀。

2.4 度拉糖肽（Dulaglutide）

Dulaglutide（商品名Trulicity）是由美國Lilly公司研發(fā)的一類每周1次注射給藥的GLP-1類似物，于2014年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。Dulaglutide由2個GLP-1（7-37）C端與人體抗體重鏈段免疫球蛋白（Ig）G4-Fc可結(jié)晶蛋白片段N端通過小肽分子鏈連接而得，并進(jìn)行特定的氨基酸位點(diǎn)修飾，包括將GLP-1（7-37）的第36位Arg替換成Gly，F(xiàn)c片段的第234位苯丙氨酸（Phe）、第235位亮氨酸（Leu）和第288位絲氨酸（Ser）分別替換成Gly、Ala和脯氨酸（Pro），并去掉FcC端的Lys[19]。研究表明，Dulaglutide能夠顯著降低2型糖尿病患者的血糖濃度，是首個療效上能與Liraglutide媲美的大分子GLP-1類似物。其控制血糖的效果明顯優(yōu)于目前廣泛使用的二甲雙胍類降糖藥，成為最具潛力的2型糖尿病藥物。同時，Dulaglutide能有效控制2型糖尿病患者的體質(zhì)量，患者依從性較好，主要不良反應(yīng)為惡心[20]。

2.5 利司那肽（Lixisenatide）

Lixisenatide（商品名Lyxumia）由Sanofi Aventis和Zealand公司共同研發(fā)，并于2013年相繼獲歐洲、日本和美國批準(zhǔn)上市。從結(jié)構(gòu)上看，Lixisenatide是將Exendin-4第38位的Pro去除，并在后一位的Ser上連接6個Lys。修飾后的Lixisenatide半衰期較Exenatide延長，可每日1次皮下注射。在一項(xiàng)納入361例2型糖尿病患者、為期12周的研究中，Lixisenatide組患者的HbA1c達(dá)標(biāo)率遠(yuǎn)高于其他單藥治療組，且患者對該藥具有較好的耐受性[21]。Lixisenatide與Exenatide的低血糖發(fā)生率相當(dāng)，分別為2.5%和7.9%；兩者的不良反應(yīng)發(fā)生率和療效相似；但Lixisenatide具有更高的安全性，無增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[21-22]。Lixisenatide在美國還未批準(zhǔn)上市前，其在歐洲的銷售額已達(dá)到900萬歐元，臨床應(yīng)用前景較好[22]。

3 GLP-1降血糖作用機(jī)制

3.1 GLP-1促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)

GLP-1可以促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄，同時增強(qiáng)信使RNA（mRNA）的穩(wěn)定性。GLP-1可以和胰島B細(xì)胞膜表面的GLP-1受體結(jié)合，促使G蛋白的α亞基從異三聚體中解離出來，激活腺苷酸環(huán)化酶催化環(huán)腺苷酸（cAMP）合成，從而激活體內(nèi)的蛋白激酶A（PKA）。被激活的PKA能夠刺激胰島B細(xì)胞內(nèi)的脂肪酸釋放，導(dǎo)致胞內(nèi)pH下降，促使脂肪酸氧化。該反應(yīng)與糖代謝信號具有協(xié)同作用，通過活化T細(xì)胞核因子（NFAT）促進(jìn)胰島素轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[23]。

3.2 GLP-1促進(jìn)葡萄糖依賴性胰島素的分泌

GLP-1是腸促胰島素中作用較強(qiáng)的一類激素，主要通過2種途徑促進(jìn)胰島素分泌：（1）糖代謝信號協(xié)同激素信號，使得胰島B細(xì)胞膜電下降，引起鉀離子通道關(guān)閉和鈣離子通道打開。而GLP-1與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合后，使得三磷酸腺苷（ATP）轉(zhuǎn)化成環(huán)磷酸腺苷（cAMP），激活PKA，一方面增加離子通道活性和鈣離子內(nèi)流，另一方面活化的PKA刺激內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子的釋放，導(dǎo)致胞內(nèi)鈣離子濃度增加，促進(jìn)含胰島素原囊泡的胞吐作用，使胰島素分泌增加[24]。（2）GLP-1通過激活胰島B細(xì)胞上迷走神經(jīng)長反射和葡萄糖感受器發(fā)揮作用，實(shí)現(xiàn)胰島素的分泌[25]。上述途徑均具有葡萄糖濃度依賴性，并且當(dāng)血糖低于3.6 mmol/L時，GLP-1促進(jìn)胰島素分泌的作用便會消失。

3.3 GLP-1抑制胰高血糖素的分泌

研究表明，GLP-1能夠抑制胰島A細(xì)胞中胰高血糖素的分泌，并且該反應(yīng)也具有葡萄糖依賴性[26]。由于胰島A細(xì)胞膜表面并沒有GLP-1受體，可以推斷GLP-1抑制胰高血糖素的分泌不是直接通過受體途徑，可能存在某種間接途徑。GLP-1抑制胰高血糖素分泌的作用機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步的研究和探索。

3.4 GLP-1促進(jìn)胰島B細(xì)胞的增殖和分化

GLP-1在胰島B細(xì)胞有絲分裂過程中起著至關(guān)重要的作用，能夠誘導(dǎo)胰島B細(xì)胞增殖和分化[27]。研究表明，GLP-1一方面能夠激活核轉(zhuǎn)錄因子胰腺十二指腸同源盒1（PDX-1）；另一方面可促進(jìn)胰腺導(dǎo)管內(nèi)皮細(xì)胞向胰島細(xì)胞的轉(zhuǎn)化，永久性胰腺上皮細(xì)胞（MPE）受腺病毒GLP-1介導(dǎo)的PDX-1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)后，胰島素的分泌也隨之增加[28]。Bulotta A等[29]的研究進(jìn)一步證實(shí)了GLP-1是胰腺內(nèi)分泌分化的決定性因素，但是有關(guān)GLP-1促進(jìn)胰島B細(xì)胞增殖和分化的完整信號傳遞機(jī)制尚未明確。

3.5 GLP-1抑制胰島B細(xì)胞的凋亡

在物質(zhì)P處理的離體人細(xì)胞、鏈唑霉素誘導(dǎo)大鼠胰島細(xì)胞和胰腺癌細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)研究中，GLP-1對胰島細(xì)胞的凋亡均起著高效的抑制作用[30]。Hui H等[31]的研究顯示，用GLP-1處理體外培養(yǎng)的大鼠胰島素瘤細(xì)胞后，細(xì)胞并沒有發(fā)生凋亡，反而增加了抗凋亡蛋白bcl-2的表達(dá)量，抑制了促凋亡蛋白半胱天冬酶（Caspase-3）的活性。然而，GLP-1抑制胰島B細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚未完全明確，部分研究者認(rèn)為GLP-1可能是通過某種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（如PI3K-PKB/Akt信號通路、MAPK/ERK）來實(shí)現(xiàn)對胰島B細(xì)胞凋亡因子的調(diào)控；也有部分研究者認(rèn)為GLP-1可能是通過激活腺苷酸環(huán)化酶，催化細(xì)胞內(nèi)cAMP合成，促使cAMP效應(yīng)元件結(jié)合蛋白激活下游的抗凋亡信號通路，從而抑制胰島B細(xì)胞凋亡[32]。

4 GLP-1類似物的臨床應(yīng)用

4.1 基于不同機(jī)制的受體激動劑

4.1.1 基于Exendin-4的受體激動劑 Exendin-4是由美洲蜥蜴唾液中分離出來的一種GLP-1類似物，與GLP-1具有相似的生理功能，研究者通過對GLP-1分子結(jié)構(gòu)的改造以獲得活性較高且有效作用時間較長的Exendin-4類似物，其優(yōu)點(diǎn)主要表現(xiàn)為：①Exendin-4的C端比GLP-1多9個氨基酸，使其與GLP-1受體具有更強(qiáng)的親和力；②Exendin-4的N端倒數(shù)第2個氨基酸被Gly所代替，故不易被DPP-4降解，從而使其生物半衰期延長；③Exendin-4和GLP-1均可提高L6肌管細(xì)胞對胰島素的敏感性，Exendin-4還能增強(qiáng)3T3-L1脂肪細(xì)胞對胰島素的敏感性[33]。Exenatide便是以此為基礎(chǔ)研發(fā)的Exendin-4受體激動劑。在Exenatide替代胰島素治療的臨床試驗(yàn)中，其能有效控制患者體內(nèi)的血糖水平[33]?？紤]到Exenatide給藥頻率較高，并且給藥初期副作用明顯，甚至?xí)霈F(xiàn)急性胰腺炎等不良反應(yīng)，Amylin和Lilly公司研發(fā)出每周1次注射給藥的Exenatide長效緩釋劑[28]。

4.1.2 基于GLP-1的受體激動劑 Liraglutide是以天然的GLP-1為基礎(chǔ)修飾而成的受體激動劑，其能夠顯著降低2型糖尿病患者體內(nèi)的HbA1c水平，具有良好的持續(xù)性，可有效控制患者體質(zhì)量并減少低血糖的發(fā)生[34-35]。Liraglutide在人體內(nèi)并沒有特定的代謝器官，主要通過內(nèi)生肽和脂肪酸的分解途徑代謝[36]。

4.1.3 其他受體激動劑 2007年，我國藥學(xué)專家首次發(fā)現(xiàn)了一類非多肽類GLP-1受體激動劑[36]。研究表明，中藥刺五加葉皂苷通過增加人體攝食后GLP-1的分泌作用，可改善2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞的功能，促進(jìn)胰島素的釋放，具有該功效的還有石斛合劑、健胰方等[36]。但是，上述藥物可能僅通過某種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)GLP-1的分泌，是否含有GLP-1類似物尚需進(jìn)一步研究[28]。

4.2 GLP-1類似物對心血管的保護(hù)作用

GLP-1及其類似物主要在改善心肌葡萄糖代謝、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞和降低血壓等方面發(fā)揮保護(hù)心血管系統(tǒng)的作用。研究顯示，Exendin-4能夠刺激內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)，催化一氧化氮的合成，改善組織氧化還原失衡狀態(tài)，并通過一系列反應(yīng)激活PI3K-SER/Akt信號通路，刺激機(jī)體內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化，促進(jìn)血管生成[37]。同時，Exendin-4能夠增強(qiáng)血管生成素1及其受體以促進(jìn)血管生成類基因的表達(dá)。Vyas AK等[38]的動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（GLUT-1）和GLUT-4的表達(dá)，增加心肌對葡萄糖的攝取。GLP-1能夠降低糖尿病模型小鼠的血壓，并恢復(fù)已受損的血管張力[39]。而關(guān)于Liraglutide對糖尿病的療效與作用機(jī)制的研究顯示，其對機(jī)體血管收縮壓具有顯著的控制作用。

4.3 GLP-1類似物對體質(zhì)量的控制作用

下丘腦部的GLP-1能夠作為一種神經(jīng)遞質(zhì)，刺激飽食中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制食欲。同時，由腸腔內(nèi)容物引起的GLP-1釋放可減少胃腸道運(yùn)動和胃酸的分泌，減緩胃的排空速率。研究表明，GLP-1類似物能夠使機(jī)體50%的胃排空時間延長至1 h左右，對糖尿病患者體質(zhì)量、血糖和機(jī)體代謝都起到很好的控制作用[40]。不過，GLP-1對胃腸道的影響具有GLP-1受體依賴性[40]。

5 GLP-1類似物的最新研究

應(yīng)用胰島B細(xì)胞生長因子來提高胰島B細(xì)胞數(shù)量和胰島素的敏感性是2型糖尿病治療的新方向，GLP-1及其類似物在該方面有著顯著優(yōu)勢。然而，現(xiàn)有的GLP-1類似物只能注射給藥，給藥途徑較為單一，且其藥物半衰期較短，患者的依從性較差。GLP-1的功能機(jī)制尚未完全清楚，使得藥物適用人群存在一定偏差，其不良反應(yīng)也無法得到有效控制和評估。處于研究階段的GLP-1類似物的新制劑通過白蛋白融合、脂肪鏈修飾、Fc融合蛋白、化學(xué)修飾和新型釋藥載體等技術(shù)來增加GLP-1藥物半衰期、減少給藥頻率和提高患者順應(yīng)性，這些研究內(nèi)容成為2型糖尿病治療藥物研究的最新熱點(diǎn)。

6 結(jié)語

GLP-1類似物在2型糖尿病的治療中使用廣泛，其能促進(jìn)葡萄糖依賴的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的合成，有效改善血糖水平。同時，GLP-1類似物還能夠抑制機(jī)體餐后胃排空，減少熱量攝入，減輕患者的體質(zhì)量?，F(xiàn)有的GLP-1類似物中，艾塞那肽降血糖效果明顯，患者依從性差，且存在惡心嘔吐等不良反應(yīng)；利拉魯肽能很好地控制血糖，但存在胃腸道反應(yīng)；阿必魯肽降糖效果不及利拉魯肽；度拉糖肽療效與利拉魯肽相當(dāng)，是最具潛力的2型糖尿病治療藥物；利司那肽還未被批準(zhǔn)上市，但具有較好的臨床應(yīng)用前景。

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1001-0408（2017）23-3290-05

2016-10-31

2016-12-29）

（編輯：陶婷婷）

國家863計(jì)劃項(xiàng)目（No.2012AA021201）

＊碩士。研究方向：動物細(xì)胞培養(yǎng)。電話：025-58139380。E-mail：18260038159@163.com

#通信作者：教授，博士。研究方向：生物過程及生化反應(yīng)設(shè)備。電話：025-58139380。E-mail：hhs@njtech.edu.cn