藥物代謝酶的個(gè)體發(fā)育及表觀遺傳調(diào)控

何 航,闞全程,張莉蓉

(1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,河南 鄭州 450001; 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州 450052；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)細(xì)胞免疫病原學(xué)教研室，河南 鄭州 450046)

藥物代謝酶的個(gè)體發(fā)育及表觀遺傳調(diào)控

何 航1,3,闞全程2,張莉蓉1

(1.鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系,河南 鄭州 450001; 2.鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院, 河南 鄭州 450052；3.河南中醫(yī)藥大學(xué)細(xì)胞免疫病原學(xué)教研室，河南 鄭州 450046)

在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中，藥物代謝酶(drug metabolizing enzyme，DME)的表達(dá)發(fā)生明顯變化，根據(jù)個(gè)體發(fā)育特點(diǎn)分為3類(lèi)：第一類(lèi)酶在妊娠前3個(gè)月胎兒表達(dá)水平高，至妊娠末仍然保持高水平或略微下降，出生后1～2 年表達(dá)水平則明顯降低。第二類(lèi)酶在妊娠期表達(dá)水平穩(wěn)定，出生后僅發(fā)生微小變化。第三類(lèi)酶在胎兒體內(nèi)不表達(dá)或表達(dá)水平較低，出生后1～2 年則明顯升高。表觀遺傳調(diào)控是不涉及DNA序列改變的基因組修飾，主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNAs調(diào)控。在肝臟發(fā)育過(guò)程中，表觀遺傳機(jī)制對(duì)DME發(fā)育表達(dá)發(fā)揮重要的調(diào)控作用。該綜述全面回顧DME發(fā)育表達(dá)模式，揭示藥物代謝與處置的潛在表觀遺傳調(diào)控機(jī)制，以明顯提高兒童患者藥物處置的預(yù)測(cè)能力，促進(jìn)兒童患者合理、安全、有效用藥。

個(gè)體發(fā)育；藥物代謝酶；表觀遺傳學(xué)；發(fā)育開(kāi)關(guān)；組蛋白甲基化；核受體

人體發(fā)育過(guò)程中，藥物代謝酶(drug metabolizing enzyme，DME)表達(dá)水平發(fā)生明顯改變，目前仍然普遍存在，根據(jù)成人藥效數(shù)據(jù)開(kāi)具兒童用藥處方的情況[1]。兒童不是縮小的成年人，體內(nèi)藥物處置與成年人之間存在明顯差異，單純減少劑量給藥必將導(dǎo)致災(zāi)難性用藥事件的發(fā)生。從1950年氯霉素治療兒童患者導(dǎo)致 “灰嬰綜合癥”，到1970年苯甲醇靜脈給藥治療早產(chǎn)兒呼吸窘迫綜合癥導(dǎo)致毒性反應(yīng)，甚至死亡，再到應(yīng)用西沙比利治療新生兒胃食管反流導(dǎo)致藥物誘導(dǎo)性長(zhǎng)QT間期綜合癥[2]，其主要原因是對(duì)DME個(gè)體發(fā)育的認(rèn)知不夠充分，在藥物代謝過(guò)程中，很多DME不同亞型的底物具有明顯特異性，調(diào)控機(jī)制也明顯不同[3]。從胎兒期到成人，DME活性并非呈線性發(fā)育，而是隨個(gè)體的生長(zhǎng)發(fā)育發(fā)生較大變化，這些變化對(duì)兒童安全用藥具有直接的影響，因此，了解發(fā)育過(guò)程中藥物代謝酶的變化規(guī)律，對(duì)于臨床合理用藥具有重要的指導(dǎo)意義。

1 DME發(fā)育模式

根據(jù)個(gè)體發(fā)育軌跡把DME分為3類(lèi)：第一類(lèi)酶在發(fā)育第一階段表達(dá)水平最高，整個(gè)孕期保持不變或者略微下降，出生后1～2年沉默(FMO1)[4]，或者保持在相對(duì)較低水平(CYP3A7)[5]，因此，第一階段DME在肝臟發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮非常重要的功能。第二類(lèi)酶在整個(gè)妊娠過(guò)程中保持相對(duì)穩(wěn)定的水平，出生后1年內(nèi)表達(dá)沒(méi)有明顯改變，典型的代表酶：CYP3A5、SULT1A1。第三類(lèi)酶在胎兒期不表達(dá)或者表達(dá)水平極低，出生后1～2年明顯升高，到青春期可達(dá)成人水平，例如CYP3A4、FMO3[6]。

1.1 細(xì)胞色素P450( cytochrome P450，CYP)

1.1.1 CYP2C 人CYP2C家族包括4個(gè)基因CYP2C8、2C9、2C18、2C19， 位于染色體10q24。其編碼的酶在成人肝臟占CYP 450總量的0.18，可氧化代謝臨床所用藥物的0.29[7]。應(yīng)用237例孕齡8周～18歲肝臟樣本特征性研究CYP2C9 及2C19個(gè)體發(fā)育， 1d～1歲新生兒肝臟 CYP2C蛋白表達(dá)量可達(dá)成人的0.22～0.30，孕齡8～24周(n =55)胎兒肝臟樣本檢測(cè)CYP2C9酶表達(dá)僅為成人的0.01，0～5月(n=92)基本可達(dá)成人水平(11.8±7.0) nmol·g-1，且呈現(xiàn)明顯個(gè)體差異[8]。12～40周胎兒肝臟樣本均檢測(cè)到CYP2C19表達(dá)，微粒體蛋白含量(3.4±2.2) nmol·g-1(n=71)，且整個(gè)孕期無(wú)差異。因此，CYP2C19是胎兒肝臟主要表達(dá)的DME，而CYP2C9是成人肝臟主要表達(dá)的DME。

1.1.2 CYP3A CYP3A是P450家族中主要成員，主要包括CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7、CYP3A43，位于染色體7q21.1[9]。CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7含量較高，3個(gè)酶序列同源至少為0.85，與0.46的臨床相關(guān)藥物氧化代謝相關(guān)，CYP3A4在成年人肝臟及腸道表達(dá)均高于CYP3A5，CYP3A7是胎兒肝臟中主導(dǎo)代謝的酶類(lèi)，表達(dá)水平占CYP3A 的0.10～0.40。

11例孕期13～40周樣本中CYP3A7的表達(dá)水平較高，為289.5 nmol·g-1，出生后0～3歲的嬰幼兒CYP3A7的表達(dá)水平大約下降0.50，而CYP3A4表達(dá)水平穩(wěn)定升高。12例孕期9～12周胎兒肝臟樣本檢測(cè)結(jié)果表明CYP3A7轉(zhuǎn)錄水平是CYP3A5的77倍，且所有樣本均檢測(cè)到CYP3A7蛋白表達(dá)，沒(méi)有檢測(cè)到CYP3A4蛋白表達(dá)，僅1例檢測(cè)到CYP3A5表達(dá)。應(yīng)用CYP3A4特異雜交探針檢測(cè)12例出生后1周肝臟樣本，CYP3A4的轉(zhuǎn)錄水平可達(dá)到成人0.60，結(jié)果提示CYP3A7主要在胎兒肝臟中表達(dá)，CYP3A4主要在出生后肝臟中表達(dá)，CYP3A5表達(dá)與肝臟發(fā)育階段無(wú)明顯的相關(guān)性[10-12]。

1.2 黃素單加氧酶(FMO) FMO 酶家族基因包括FMO1～4及6P，位于染色體1q24.3，F(xiàn)MO1～3是代謝外源性的異生質(zhì)物質(zhì)主要的酶類(lèi)[13]。胎兒及成人FMO1 mRNA、FMO3 mRNA的表達(dá)水平存在明顯個(gè)體差異，F(xiàn)MO1 mRNA的表達(dá)水平在胎兒肝臟最高，腎臟次之，肺臟與腦組織的表達(dá)水平較低；與之相反， FMO3 mRNA在胎兒肝臟表達(dá)水平低，在成人肝臟中表達(dá)水平較高。Yeung等[14]提出了肝組織中FMO1 及 FMO3發(fā)育轉(zhuǎn)換概念。Koukouritaki等進(jìn)一步檢測(cè)了孕齡8周～18歲(n=240)肝臟中FMO1/FMO3蛋白表達(dá)水平，結(jié)果顯示：0.96胎兒肝臟樣本均檢測(cè)FMO1表達(dá)，在孕中、晚期大約下降0.50，出生后3 d表達(dá)沉默，F(xiàn)MO3蛋白表達(dá)水平則逐漸升高。

1.3 磺基轉(zhuǎn)移酶(Sulfotransferase，SULT) 人SULT酶被分為4個(gè)亞家族編碼7個(gè)基因 SULT1A1-1A3/4、SULT1B1、SULT1C2、SULT1C4、SULT1E1，單一基因編碼與腦相關(guān)SULT4A1[15]。應(yīng)用探針研究 SULT個(gè)體發(fā)育，孕齡14～30 周胎兒肝臟(n=30)SULT1 酶活性為(0.18±0.12) nmol·min-1·mg-1，成人肝臟酶活性大約增加了3倍。 Duanmu等[16]研究SULT1A1個(gè)體發(fā)育中蛋白表達(dá)，結(jié)果顯示胎兒肝臟與出生后0～12月肝組織中表達(dá)水平無(wú)明顯差異；用探針?biāo)幬锒喟桶费芯吭旋g18～25周胎兒(n=6)肝臟、腎臟、小腸、肺組織中SULT1A1酶活性，結(jié)果顯示出生后均有不同程度的下降。 SULT1A3在孕齡10～22周胎兒(n=31)肝臟、肺組織表達(dá)水平分別為(75.6 ±52.3) pmol·min-1·mg-1、(39.7±18.8) pmol·min-1·mg-1，出生后分別下降10倍、6倍，這些數(shù)據(jù)充分解釋了SULT1A3在不同組織中表達(dá)的復(fù)雜性。Hebbring 等[17]確認(rèn)了SULT1E1蛋白表達(dá)從胎兒到成人發(fā)育過(guò)程中是逐漸降低的，與年齡呈負(fù)相關(guān)，不管是從妊娠初期到晚期，抑或是出生后的下降趨勢(shì)，還是從出生后到年齡較大兒童，均表現(xiàn)出下降趨勢(shì)。

在整個(gè)發(fā)育階段，生物利用度的改變、藥物與血漿蛋白結(jié)合能力及肝臟與腎臟解剖功能改變等多種因素可影響DME表達(dá)，目前對(duì)于DME個(gè)體發(fā)育的調(diào)控了解比較局限，已有證據(jù)顯示發(fā)育過(guò)程中核因子孕烷受體(pregnane X receptor，PXR)、組成性雄甾烷受體(constitutive androstane receptor，CAR)與出生后肝臟中CYP3A4的表達(dá)具有相關(guān)性，在調(diào)節(jié)CYP3A4基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮重要的作用[18]。體外實(shí)驗(yàn)表明銀杏內(nèi)酯B能夠通過(guò)激活PXR誘導(dǎo)CYP3A4的表達(dá)[19]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道均已證實(shí)CYP3A5*3多態(tài)性可以部分解釋經(jīng)CYP3A代謝的藥物清除率的個(gè)體差異，而CYP3A4/A7基因多態(tài)性對(duì)CYP3A的表型無(wú)影響[11]。經(jīng)典的遺傳學(xué)無(wú)法解釋DME發(fā)育表達(dá)的個(gè)體差異，因此，表觀遺傳調(diào)控可能在DME發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要作用。

2 藥物代謝酶?jìng)€(gè)體發(fā)育的表觀遺傳調(diào)控

最近的研究表明表觀遺傳的調(diào)控主要涉及DNA甲基化、組蛋白修飾與miRNAs調(diào)控[20]。

2.1 DNA甲基化調(diào)控DME的差異性表達(dá) 在哺乳動(dòng)物，DNA 甲基化主要發(fā)生在CpG二核苷酸的C5末端，一般而言，多數(shù)DNA甲基化調(diào)控作用歸因于富含CpG位點(diǎn)，也稱(chēng)CpG島，這些CpG島多位于基因啟動(dòng)子區(qū)，大約0.70的人類(lèi)基因已經(jīng)證實(shí)這種模式存在[21]，然而可變生理性相關(guān)的CpG甲基化不單單指發(fā)生在CpG島，極低密度的CpG基因組區(qū)域，甚至單個(gè)的CpG位點(diǎn)在基因調(diào)控過(guò)程中也發(fā)揮重要的作用，CpG二核苷酸高甲基化與基因轉(zhuǎn)錄抑制相關(guān)[22]。

Kacevska等[23]首次詳細(xì)分析成人肝臟組織中CYP3A4 5′端調(diào)控區(qū)CpG位點(diǎn)動(dòng)態(tài)甲基化水平高度變異， CYP3A4調(diào)控區(qū)甲基化修飾調(diào)控基因表達(dá)，因此，近端啟動(dòng)子區(qū)的CpG甲基化水平可預(yù)測(cè)CYP3A4基因表達(dá)水平。由于近端啟動(dòng)子不同位點(diǎn)(-1547 bp、 -152 bp、-1452 bp)、遠(yuǎn)端增強(qiáng)子區(qū)(xenobiotic-responsive enhancer module，XREM)、基本肝臟增強(qiáng)子調(diào)控元件(constitutive liver enhancer module，CLEM4 )(-10762 bp)，同時(shí)包含了調(diào)控CYP3A4的重要轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合位點(diǎn)：CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein，C/EBP)、肝臟核因子4A(hepatocyte nuclear factor4A ，HNF4A)。DNA的甲基化不但可以直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合，也可間接影響輔助阻礙物的招募，從而影響發(fā)育過(guò)程中基因的轉(zhuǎn)錄。因此，某種程度上，這種動(dòng)態(tài)甲基化修飾可以部分解釋個(gè)體發(fā)育中CYP3A4差異表達(dá)，也可能是發(fā)育開(kāi)關(guān)的調(diào)控機(jī)制之一。

Vyhlidal 等[24]應(yīng)用亞硫酸氫鹽測(cè)序技術(shù)分析48例兒童肝臟及34例胎兒肝臟樣本，檢測(cè)CYP3A4 及CYP3A7 CpG 位點(diǎn)的甲基化水平，結(jié)果顯示：與成人肝組織相比，新生兒CYP3A7近端啟動(dòng)子區(qū)胞嘧啶甲基化水平降低；與新生兒肝組織相比，成人CYP3A4近端啟動(dòng)子區(qū)胞嘧啶甲基化水平明顯降低，進(jìn)一步證實(shí)，近端啟動(dòng)子區(qū)DNA序列胞嘧啶甲基化可能與CYP3A4/3A7 mRNA表達(dá)及酶活性改變相關(guān)。

2.2 組蛋白修飾調(diào)控DME的發(fā)育表達(dá) DME表觀遺傳調(diào)控相關(guān)研究表明，染色體結(jié)構(gòu)通過(guò)組蛋白修飾發(fā)生改變，組蛋白修飾涉及乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等，這些修飾有助于染色質(zhì)轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)的開(kāi)啟和關(guān)閉[25]。在肝臟的發(fā)育過(guò)程中，組蛋白的甲基化是發(fā)生在組蛋白N端的共價(jià)修飾，在調(diào)控基因表達(dá)過(guò)程中發(fā)揮非常重要作用[26-27]，少部分表觀修飾物可增加或去除相應(yīng)的表觀信號(hào)發(fā)揮對(duì)靶基因的調(diào)控作用，DNA甲基化酶及去甲基化酶、組蛋白甲基化酶及去甲基化酶、組蛋白乙酰化酶及去乙?；?，還有染色體重塑分子等。

Lu等[28]用不同發(fā)育階段的C57BL/6小鼠，研究不同表觀修飾因子的表達(dá)，許多表觀修飾酶、核小體重塑分子在胎鼠的表達(dá)水平明顯高于成年鼠，但是沒(méi)有呈現(xiàn)明顯的組織特異性，而具有組織特異性的轉(zhuǎn)錄因子，可通過(guò)招募表觀修飾酶，激活或沉默染色體，最終調(diào)控組織特異性的基因差異表達(dá)。

進(jìn)一步的研究表明，組蛋白N端尾部的翻譯后修飾導(dǎo)致組蛋白與核小體相互作用的改變，進(jìn)而影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，同時(shí)影響基因表達(dá)能力，其中組蛋白H3的4位賴(lài)氨酸二甲基化(histone 3 lysine 4 dimethylation)主要出現(xiàn)在比較廣泛的區(qū)域，例如啟動(dòng)子、增強(qiáng)子以及遠(yuǎn)端的調(diào)控元件與基因轉(zhuǎn)錄的激活有關(guān)；組蛋白H3的27位賴(lài)氨酸三甲基化(histone 3 lysine 27 trimethylation，H3K27me3)與基因轉(zhuǎn)錄的抑制有關(guān)，在機(jī)體的發(fā)育過(guò)程中H3K4、H3K27的甲基化發(fā)揮雙重的開(kāi)關(guān)作用[29]。

小鼠與人的DNA、蛋白序列高度同源性小鼠的Cyp3a11與Cyp3a16之間的發(fā)育轉(zhuǎn)換類(lèi)似于人CYP3A4與CYP3A7之間的轉(zhuǎn)換，Li等[30]研究了從胎鼠、新生鼠到成年鼠這幾個(gè)不同發(fā)育階段Cyp3a不同位點(diǎn)DNA甲基化、組蛋白修飾(H3K4me2、 H3K27me3)動(dòng)態(tài)變化，結(jié)果表明：在不同階段Cyp3a基因位點(diǎn)上沒(méi)有觀察到DNA 甲基化，然而在新生鼠肝Cyp3a16與成年鼠肝Cyp3a11表達(dá)與H3K4me2降低及H3K27me3升高密切相關(guān)，因此，通過(guò)不同基因位點(diǎn)的組蛋白修飾動(dòng)態(tài)變化，從而調(diào)控Cyp3a16與Cyp3a11表達(dá)之間的發(fā)育轉(zhuǎn)換。

在肝臟發(fā)育過(guò)程中CYP3A7與CYP3A4表達(dá)轉(zhuǎn)換可能發(fā)生在出生后的1～2年。雖然CYP3A4與CYP3A7基因序列有高度的同源性，在代謝內(nèi)源性與外源性的物質(zhì)能力與特異性方面明顯不同，CYP3A亞型之間在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中的特異性表達(dá)有明顯的不同，尤其是兒童與成人之間表現(xiàn)更為明顯，然而控制基因表達(dá)的發(fā)育轉(zhuǎn)換的機(jī)制目前仍然不明確。本研究小組在小鼠CYP3a16與CYP3a11之間發(fā)育轉(zhuǎn)換研究基礎(chǔ)上，探究了人CYP3A4/3A7發(fā)育轉(zhuǎn)換的問(wèn)題，結(jié)果表明：在個(gè)體發(fā)育過(guò)程中CYP3A4/3A7選擇性表達(dá)與其啟動(dòng)子區(qū)組蛋白H3K4me2、H3K27me3 動(dòng)態(tài)修飾相關(guān)。 HNF4A調(diào)控成人肝臟中CYP3A4的基礎(chǔ)表達(dá)及GR調(diào)控胎兒肝臟中CYP3A7的表達(dá)均發(fā)揮決定性作用，其表觀遺傳調(diào)控機(jī)制與HNF4A、GR和CYP3A啟動(dòng)子區(qū)及增強(qiáng)子區(qū)的高度富集H3K4me2有關(guān)。

2.3 非編碼RNAs調(diào)節(jié)DME基因表達(dá) microRNAs(miRNAs)是一類(lèi)小分子非編碼RNAs，通過(guò)與靶基因互補(bǔ)配對(duì)在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達(dá)，miRNAs可調(diào)節(jié)多種生物進(jìn)程：細(xì)胞分化、增殖、代謝與凋亡等。miRNAs在不同的發(fā)育階段、不同的組織、不同的細(xì)胞、不同的刺激均顯示獨(dú)特的表達(dá)模式[31]。

越來(lái)越多的研究表明miRNAs參與轉(zhuǎn)錄后調(diào)控DME基因CYP3A4與相應(yīng)的核因子表達(dá)。Takagi等[32]報(bào)道m(xù)iR-148a 可調(diào)控PXR表達(dá)，間接調(diào)控CYP3A4表達(dá)；miR-27a 和miR-27b 可調(diào)控RXRa 表達(dá)，進(jìn)一步在轉(zhuǎn)錄水平調(diào)節(jié)CYP3A4表達(dá)；同時(shí)，miRNAs之間還可形成網(wǎng)絡(luò)參與CYP3A4表達(dá)調(diào)控，為 CYP3A4個(gè)體發(fā)育差異表達(dá)分析提供新的研究方向。目前，長(zhǎng)鏈的非編碼RNAs調(diào)節(jié)DME基因發(fā)育表達(dá)的研究是一個(gè)全新亟待研究的領(lǐng)域。

大多數(shù)DME家族成員既具有第一組的特性,同時(shí)也表現(xiàn)出與第三組類(lèi)似的特性，“發(fā)育開(kāi)關(guān)”被用來(lái)描述在胎兒時(shí)期明顯表達(dá)的酶與成人時(shí)期高表達(dá)酶形式之間的一種轉(zhuǎn)換。CYP3A家族中“發(fā)育開(kāi)關(guān)”CYP3A7主要在胎兒肝臟表達(dá)水平高，在成人肝臟中則CYP3A4表達(dá)水平高。同樣在FMO家族中FMO1及FMO3之間，CYP2C家族中CYP2C19 及CYP2C9之間也存在“發(fā)育開(kāi)關(guān)”。然而在上述酶類(lèi)中，沒(méi)有確切證據(jù)證實(shí)在所謂的“胎兒”酶與“成人”酶之間的倒轉(zhuǎn)調(diào)控，如此以來(lái)，“發(fā)育轉(zhuǎn)換”似乎是對(duì)這一過(guò)程更貼切的表述，雖然在某些情況下CYP2C9 及 CYP2C19在成人肝臟中表達(dá)具有類(lèi)似調(diào)控機(jī)制，但是個(gè)體發(fā)育整個(gè)過(guò)程中還是具有明顯的不同之處。目前，這些基因的發(fā)育轉(zhuǎn)換中還有很多問(wèn)題，比如轉(zhuǎn)換時(shí)間界限，是否兩個(gè)基因協(xié)同調(diào)節(jié)發(fā)揮作用，在某一個(gè)時(shí)間點(diǎn)基因表達(dá)是否發(fā)生變化，是否存在個(gè)體差異等。發(fā)育開(kāi)關(guān)的表觀調(diào)控機(jī)制則更加復(fù)雜，可能涉及核受體與DME基因特異性調(diào)控序列結(jié)合，然后募集多種組蛋白修飾酶，進(jìn)而改變與之相結(jié)合基因序列的組蛋白修飾狀態(tài)，從而達(dá)到調(diào)控DME基因選擇性表達(dá)的目的。

綜上所述，更好理解與認(rèn)知DME個(gè)體發(fā)育改變，可以減少兒童用藥不良反應(yīng)事件的發(fā)生。表觀遺傳調(diào)控對(duì)于DME個(gè)體發(fā)育發(fā)揮至關(guān)重要的作用，發(fā)育過(guò)程中，基因表達(dá)模式與動(dòng)態(tài)的DNA甲基化與組蛋白可逆性表觀修飾密切相關(guān)， DNA的甲基化不但可以直接干擾轉(zhuǎn)錄因子與識(shí)別位點(diǎn)的結(jié)合，也可間接影響輔助阻礙物招募，從而影響基因轉(zhuǎn)錄。組蛋白N端尾部的翻譯后修飾導(dǎo)致組蛋白與核小體相互作用改變，進(jìn)而影響染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，同時(shí)影響了基因表達(dá)能力。我們的研究結(jié)果證實(shí)人肝臟CYP3A基因亞型發(fā)育轉(zhuǎn)換組蛋白修飾調(diào)控效應(yīng)與核受體HNF4A、GR和CYP3A啟動(dòng)子區(qū)及增強(qiáng)子區(qū)的高度富集H3K4me2有關(guān)。長(zhǎng)鏈的非編碼RNAs調(diào)節(jié)DME基因發(fā)育表達(dá)的研究是目前一個(gè)全新的領(lǐng)域，相關(guān)研究進(jìn)展將影響DME的表達(dá)和發(fā)育改變，以期更好預(yù)測(cè)不同個(gè)體對(duì)藥物代謝能力，調(diào)整相應(yīng)治療方案，有效改善兒童患者治療效果，為兒童患者合理、安全、有效用藥提供更堅(jiān)實(shí)的依據(jù)。

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Ontogeny of drug metabolism enzymes and epigentic regulation

HE Hang1,3, KAN Quan-cheng2, ZHANG Li-rong1

(1.DeptofPharmacology,SchoolofBasicMedicalSciences,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450001,China; 2.theFirstAffiliatedHospital,ZhengzhouUniversity,Zhengzhou450052,China; 3.DeptofImmunologyandEtiology，HenanUniversityofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou450046,China)

Great changes in drug metabolizing enzyme (DME) expression occur in the fetus and child during development.Individual hepatic DME ontogeny can be categorized into one of three groups based on developmental trajectories. Some enzymes such as CYP3A7, are expressed at highest level in the fetus during the first trimester and either remain elevated or slightly decrease during gestation, but are silenced or reduced to relatively low levels within one to two years after birth. SULT1A1 is an example of the second group of DME. These enzymes are expressed at relatively constant levels throughout gestation and into adulthood. CYP3A4 belongs to the third DME group .These enzymes are expressed at negligible or low levels in the fetus. Significant increases in enzyme levels are exhibited within the first one to two years after birth. The epigenetic regulation refers to genomic modifications that do not involve changes in DNA sequence and include DNA methylation, histone modifications, and non-coding RNAs.The epigenetic regulation mechanisms are responsible for the developmental expression of DME genes during liver maturation. This review will provide a summary of DME developmental expression profiles and reveal epigenetic mechanisms underlying variable drug metabolism and drug response. Thus, knowledge regarding DME ontogeny has permitted improved capability to predict drug disposition in pediatric patients, which is crucial for improving drug dosing leading to optimal safety and efficacy in children.

ontogeny; DME; epigenetics; developmental switch; histone methylation; nuclear receptor

時(shí)間：2017-1-13 11:38:00

http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20170113.1138.010.html

2016-12-12,

2017-01-07

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(No 81173127，81273581)

何 航(1971-)，女，博士生，副教授，研究方向：遺傳藥理學(xué)、表觀遺傳藥理學(xué)，E-mail:hehang03961971@163.com; 張莉蓉(1964-)，女，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：遺傳藥理學(xué)、表觀遺傳藥理學(xué)，通訊作者， E-mail:zhanglirongzzu@126.com

10.3969/j.issn.1001-1978.2017.02.005

A

1001-1978(2017)02-0167-05

R-05;R342.2;R345.5; R394.1; R968; R977.3