注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

指南與共識(shí)

注射用鹽酸尼非卡蘭臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)

1 背景

心臟性猝死（SCD）是院外心血管疾病死亡的主要原因，約占60%以上[1]。在美國(guó)等西方國(guó)家，發(fā)生率約為40/10萬(wàn)至90/10萬(wàn)，美國(guó)每年約有30～45萬(wàn)人死于SCD[1]?；趪?guó)內(nèi)一項(xiàng)對(duì)四個(gè)地區(qū)的SCD的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)報(bào)道，我國(guó)SCD的發(fā)病率約為41.6/10萬(wàn)，據(jù)此估算，我國(guó)每年約有54萬(wàn)人死于SCD[2]。

大多數(shù)SCD是由快速室性心動(dòng)過(guò)速（室速）、心室顫動(dòng)（室顫）所致[1]，臨床上有效終止室速、室顫是預(yù)防SCD的基本策略。目前臨床僅有胺碘酮注射劑可用于器質(zhì)性心臟病合并惡性心律失常，缺乏更多的藥物選擇。注射用鹽酸尼非卡蘭是一種新型的Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物，1999年在日本上市，批準(zhǔn)用于其他藥物無(wú)效或不能使用的情況下危及生命的室速、室顫。2014年該藥在我國(guó)獲得批準(zhǔn)上市，適應(yīng)證與日本相同。為使臨床醫(yī)師更充分了解和合理使用尼非卡蘭，中國(guó)老年學(xué)學(xué)會(huì)心腦血管病專(zhuān)業(yè)委員會(huì)、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)組織國(guó)內(nèi)該領(lǐng)域?qū)＜医?jīng)反復(fù)討論，并參考國(guó)外指南制定了本共識(shí)。

2 藥理特點(diǎn)

2.1 電生理特點(diǎn)

尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷快速延遲整流鉀電流（IKr）：其低濃度（3 μM）時(shí)僅阻滯IKr，較高濃度（10 μM）時(shí)可阻滯瞬時(shí)外向鉀電流（Ito）和內(nèi)向整流鉀電流（IKi）。尼非卡蘭延長(zhǎng)心房和心室肌細(xì)胞的動(dòng)作電位時(shí)程和有效不應(yīng)期，心電圖上表現(xiàn)為QT間期的延長(zhǎng)，發(fā)揮其抗心律失常作用，尤其對(duì)各種折返性心律失常效果明顯[3，4]。

尼非卡蘭不阻斷鈉離子通道，對(duì)心肌細(xì)胞除極和傳導(dǎo)速度幾乎沒(méi)有影響；也不阻斷鈣離子通道和β腎上腺素受體，不存在負(fù)性變力作用，一般不會(huì)引起低血壓和心動(dòng)過(guò)緩。但由于心室壁各心肌細(xì)胞IKr的不均一性，尼非卡蘭可能會(huì)導(dǎo)致各心室壁細(xì)胞復(fù)極程度不一致，在QT間期延長(zhǎng)的基礎(chǔ)上造成跨室壁復(fù)極離散度增加，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP），這是尼非卡蘭最主要的不良反應(yīng)[3，4]。

2.2 藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)

尼非卡蘭單次負(fù)荷劑量靜脈注射后，血漿中原型藥物濃度即刻達(dá)到最大值，血漿中藥物濃度與給藥量呈正比；維持靜脈注射后2～4 h達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，維持靜脈注射無(wú)蓄積作用[5，6]。

尼非卡蘭起效迅速，單次負(fù)荷劑量靜脈注射，QT間期延長(zhǎng)作用在給藥結(jié)束后2.5 min內(nèi)達(dá)到最大值；停藥后15～30 min，對(duì)QT間期的延長(zhǎng)作用基本消失[5]。

尼非卡蘭消除半衰期約為1.15～1.53 h，藥物清除率為0.78～0.85 L/（h·kg），分布容積（Vc）為0.14 L/kg，血清蛋白結(jié)合率為86.4%～94.6%[5]。

尼非卡蘭的代謝主要在肝臟中進(jìn)行。主要的代謝酶為CYP3A4、2D6、1A1，目前，尚未有代謝酶多態(tài)性對(duì)該藥物代謝影響的報(bào)道，主要代謝產(chǎn)物為葡糖醛酸結(jié)合體，無(wú)藥理活性；其主要活性代謝產(chǎn)物M2活性與原藥相當(dāng)，但其濃度僅約為原藥的1/15，因此認(rèn)為尼非卡蘭主要以原型藥物發(fā)揮藥理作用[5]。

尼非卡蘭及其代謝物主要通過(guò)腎臟排泄，24 h的原形藥物及代謝物在尿中排泄率合計(jì)為給藥量的46.9%～55.5%[5]。

3 臨床證據(jù)

尼非卡蘭在日本完成了兩項(xiàng)上市后多中心臨床研究，分別納入了191例（上市后特別調(diào)查研究）、1399例（應(yīng)用調(diào)查研究）室速/室顫患者，絕大多數(shù)患者合并器質(zhì)性心臟?。ò毙孕募」Ｋ馈㈥惻f性心肌梗死、心肌病等），心功能低下[7，9]。

3.1 持續(xù)性單形性室速

（1）無(wú)論患者是否合并器質(zhì)性心臟病，以及器質(zhì)性心臟病的類(lèi)型（急性心肌梗死、陳舊性心肌梗死或心肌病等），尼非卡蘭均可有效終止室速發(fā)作，日本兩項(xiàng)上市后研究轉(zhuǎn)復(fù)率分別為64.8%（94/145）、52.8%（27/53）[7，8]。（2）國(guó)內(nèi)研究顯示，無(wú)論患者是否合并基礎(chǔ)心臟疾病，尼非卡蘭均可有效終止室速，并在給藥期間防止復(fù)發(fā)，有效率68.0%（17/25），尤其對(duì)于特發(fā)性室速，可能具有更好的療效（5例全部轉(zhuǎn)復(fù)）。研究結(jié)果提示，用藥中需要注意避免低血鉀，監(jiān)控QT間期，對(duì)于在短時(shí)間內(nèi)使用過(guò)Ⅰ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物者，需要注意酌情降低尼非卡蘭的用量，防止發(fā)生TdP[9-11]。

3.2 多形性室速、室顫、無(wú)脈性室速

電復(fù)律無(wú)效的情況下用于終止發(fā)作：（1）尼非卡蘭可有效改善室速、室顫的電復(fù)律效果，日本兩項(xiàng)上市后研究轉(zhuǎn)復(fù)率分別為59.8%（107/179）、61.5%（24/39）[7，8]。（2）Meta分析結(jié)果顯示，胺碘酮（轉(zhuǎn)復(fù)率41%～72%）和尼非卡蘭（轉(zhuǎn)復(fù)率29%～79%）用于電復(fù)律無(wú)效的室速/室顫，療效（復(fù)律率）相似[12]。（3）用于電復(fù)律無(wú)效的室顫的對(duì)比研究表明，尼非卡蘭與胺碘酮改善電復(fù)律治療的效果相當(dāng)，尼非卡蘭有效率35.7%～47.0%，胺碘酮有效率29.4%～67.0%；但尼非卡蘭可更快復(fù)律：自開(kāi)始給藥至恢復(fù)自主循環(huán)的時(shí)間，尼非卡蘭6.0～10.0 min，靜脈胺碘酮19.9～33.0 min[13-15]。（4）尼非卡蘭與利多卡因的對(duì)比研究表明，對(duì)電復(fù)律無(wú)效的室顫、嚴(yán)重室速，尼非卡蘭的轉(zhuǎn)復(fù)率、院外發(fā)作室顫患者入院存活率、24 h存活率方面，均顯著高于利多卡因[16，17]。

用于預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)：尼非卡蘭可有效防止室速、室顫復(fù)發(fā)，日本兩項(xiàng)上市后研究有效率分別為83.3%（803/964）、60.6%（60/99）[7，8]。

室速/室顫電風(fēng)暴：Meta分析結(jié)果顯示，胺碘酮（有效率33%～71%）和尼非卡蘭（有效率60%～70%）對(duì)室速/室顫電風(fēng)暴防止復(fù)發(fā)的效果相似[12]。

3.3 其他類(lèi)型的心律失常

心房撲動(dòng)（房撲）：兩項(xiàng)國(guó)外研究顯示，尼非卡蘭單次負(fù)荷劑量可有效轉(zhuǎn)復(fù)房撲，轉(zhuǎn)復(fù)率分別為77.4%（24/31）、89.4%（34/38），尼非卡蘭對(duì)持續(xù)72 h以下的房撲的轉(zhuǎn)復(fù)率顯著高于持續(xù)72 h以上者[18，19]。

心房顫動(dòng)（房顫）：研究結(jié)果顯示，尼非卡蘭單次負(fù)荷劑量給藥，可有效改善除顫效果，除顫轉(zhuǎn)復(fù)率分別為75.0%（18/24）、92.9%（39/42），并可降低除顫閾值[20，21]。

3.4 安全性

不良反應(yīng)：日本“應(yīng)用調(diào)查研究”（1 399例）中，尼非卡蘭出現(xiàn)不良反應(yīng)310例（22.2%）721次[7]。其中與心臟相關(guān)不良反應(yīng)：TdP 3.86%（54/1 399），室速3.43%（48/1 399），室顫2.57%（36/1 399），心電圖QT間期明顯延長(zhǎng)（未出現(xiàn)致心律失常作用）2.43%（34/1 399）。

TdP： TdP的發(fā)生與尼非卡蘭的藥理特點(diǎn)相關(guān)，是尼非卡蘭用藥中需要重點(diǎn)關(guān)注的不良反應(yīng)。日本應(yīng)用調(diào)查研結(jié)果顯示，所有使用尼非卡蘭的患者，TdP的發(fā)生率3.86%（54/1 399），其發(fā)生與以下因素相關(guān)[22]：給藥方式：?jiǎn)未呜?fù)荷劑量注射TdP發(fā)生率0.78%（8/1 080）；維持輸注TdP發(fā)生率4.10%（46/1 121）；給藥劑量：無(wú)論是單次注射或維持輸注，高劑量的尼非卡蘭與高概率TdP發(fā)生相關(guān)；維持輸注期間，降低維持給藥劑量，可減少TdP的發(fā)生；QT/ QTc與TdP的發(fā)生率密切相關(guān)，是TdP風(fēng)險(xiǎn)的最重要的標(biāo)志，應(yīng)在用藥期間對(duì)QT/QTc進(jìn)行監(jiān)測(cè)，尤其當(dāng)QT間期超過(guò)0.6 s時(shí)，出現(xiàn)TdP的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

心功能：已有研究未見(jiàn)尼非卡蘭影響心臟傳導(dǎo)和負(fù)性變力性作用的報(bào)道，日本上市后特別調(diào)查研究結(jié)果顯示，對(duì)于伴隨器質(zhì)性心臟病的室速、室顫患者，維持應(yīng)用尼非卡蘭未見(jiàn)血液動(dòng)力學(xué)惡化[10]。

4 臨床應(yīng)用建議

4.1 持續(xù)性單形性室速

對(duì)于有血液動(dòng)力學(xué)障礙的患者，應(yīng)立即同步直流電復(fù)律。若直流電復(fù)律無(wú)效，或單形性室速?gòu)?fù)發(fā)，可快速靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量，建議1 min內(nèi)快速注射），之后再進(jìn)行電復(fù)律。

在血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的情況下，可在心電圖監(jiān)測(cè)下靜脈給予單次負(fù)荷劑量尼非卡蘭，并隨即進(jìn)行維持劑量輸注，直到室速停止；室速終止后可繼續(xù)給予維持劑量輸注，防止短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。在給藥過(guò)程中，一旦血液動(dòng)力學(xué)惡化，應(yīng)進(jìn)行同步直流電復(fù)律。

當(dāng)患者有基礎(chǔ)性心臟病、心功能下降（包括心功能不明的情況）時(shí)，應(yīng)注意同時(shí)治療基礎(chǔ)心臟病、糾正導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的誘發(fā)因素，并在心電監(jiān)護(hù)下使用尼非卡蘭。

4.2 多形性室速、無(wú)脈性室速、室顫

多形性室速、無(wú)脈性室速、室顫是嚴(yán)重的惡性心律失常，大多數(shù)并發(fā)于器質(zhì)性心臟疾病，通常會(huì)造成嚴(yán)重的血液動(dòng)力學(xué)障礙。治療時(shí)，應(yīng)盡快終止心律失常，并防止其反復(fù)發(fā)作，同時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)糾正誘因、加強(qiáng)病因治療。

電復(fù)律效果不佳的情況下，用于終止發(fā)作： 當(dāng)心肺復(fù)蘇、電復(fù)律和腎上腺素治療無(wú)效時(shí)，可快速靜脈注射尼非卡蘭后（負(fù)荷劑量，建議1 min內(nèi)快速注射），再次嘗試電復(fù)律。

預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)：當(dāng)心電圖QT間期正常時(shí)，主要注意是否為心肌缺血所致，并及時(shí)糾正，同時(shí)可以靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量+維持劑量）。如果與缺血無(wú)關(guān)，在改善心功能治療的同時(shí)可以靜脈注射尼非卡蘭。

室速/室顫電風(fēng)暴：室速/室顫電風(fēng)暴，尤其是裝有埋藏式心律復(fù)律除顫器的患者發(fā)生室速/室顫電風(fēng)暴需要緊急處理時(shí)，治療較為困難。對(duì)于發(fā)生室速/室顫電風(fēng)暴，可靜脈注射尼非卡蘭（負(fù)荷劑量+維持劑量）進(jìn)行治療。

4.3 其他快速心律失常

對(duì)于尼非卡蘭在非持續(xù)性室速、房撲、房顫等其他快速心律失常治療中的應(yīng)用，國(guó)外有部分臨床研究及應(yīng)用證據(jù)，在日本《抗心律失常藥物治療指南》中有相關(guān)推薦[23]。國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)相應(yīng)的臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于房撲、房顫，可在其他治療手段無(wú)效的情況下，嘗試使用尼非卡蘭。

4.4 選擇應(yīng)用尼非卡蘭的時(shí)機(jī)

注射用鹽酸尼非卡蘭批準(zhǔn)適應(yīng)證為“其他藥物無(wú)效或不能使用的危及生命的室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)”，以下情況可考慮應(yīng)用尼非卡蘭：

胺碘酮無(wú)效或不能使用的情況：（1）當(dāng)臨床需要對(duì)室速、室顫進(jìn)行緊急藥物處理時(shí)，可考慮選用尼非卡蘭；（2）既往室速、室顫發(fā)作靜脈注射胺碘酮無(wú)效者，可考慮選用尼非卡蘭；（3）正在口服有效劑量胺碘酮的患者，室速、室顫發(fā)作，可考慮選用尼非卡蘭（建議尼非卡蘭減量使用）；（4）當(dāng)患者應(yīng)用胺碘酮有較大風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者轉(zhuǎn)歸，或因胺碘酮不良反應(yīng)無(wú)法耐受時(shí)，可考慮選用尼非卡蘭。

利多卡因等其他藥物無(wú)效或不能使用的情況：利多卡因一般用于血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室速，或需要藥物治療的室顫、無(wú)脈室速，但不作為首選。鑒于國(guó)外已有研究證據(jù)表明，尼非卡蘭效果優(yōu)于利多卡因，可優(yōu)先選擇尼非卡蘭。

4.5 圍手術(shù)期應(yīng)用

對(duì)于心血管外科術(shù)中、術(shù)后發(fā)作的室速、室顫，由于患者的狀態(tài)相對(duì)穩(wěn)定，監(jiān)護(hù)也相對(duì)更為嚴(yán)密，因此，尼非卡蘭用于心血管外科手術(shù)術(shù)中、術(shù)后的室速/室顫，療效和安全性相對(duì)更易控制，可選擇應(yīng)用。

4.6 禁忌證

禁用：（1）QT間期顯著延長(zhǎng)；（2）不可與胺碘酮注射劑同時(shí)使用；（3）原則上禁用于孕婦或可能懷孕的婦女，但在必需情況下，可謹(jǐn)慎使用。

慎用：（1）有明顯竇性心動(dòng)過(guò)緩的患者；（2）有傳導(dǎo)功能障礙的患者（房室傳導(dǎo)阻滯、竇房傳導(dǎo)阻滯、束支傳導(dǎo)阻滯）；3）低血鉀患者慎用，應(yīng)當(dāng)糾正低血鉀；（4）嚴(yán)重腎功能損害的患者；（5）嚴(yán)重肝功能損害的患者；（6）老年患者。

4.7 劑量、用法與合并用藥4

4.7.1 劑量和用法

將本品溶入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液中，推薦尼非卡蘭濃度為1 mg/ml，最高濃度不超過(guò)2 mg/ml。（1）負(fù)荷量單次靜脈注射：成人常規(guī)用量每次0.3 mg/kg，在連續(xù)心電監(jiān)護(hù)下，5 min內(nèi)注射完畢?？蛇m當(dāng)增加劑量，最大劑量不得超過(guò)0.5 mg/kg（國(guó)內(nèi)臨床試驗(yàn)最大劑量）。 重復(fù)單次靜脈注射應(yīng)間隔2 h以上。（2）維持量靜脈輸注：成人常規(guī)用量0.4 mg/（kg·h），在持續(xù)心電監(jiān)護(hù)下等速靜脈輸注?？筛鶕?jù)患者對(duì)藥物的反應(yīng)情況適當(dāng)增減劑量，最大用量不得超過(guò)0.8 mg/（kg·h），連續(xù)輸注時(shí)間最長(zhǎng)不超過(guò)14天。

4.7.2 與其他抗心律失常藥物的合并用藥

合并用藥的注意事項(xiàng)：（1）不應(yīng)與胺碘酮注射劑同時(shí)輸注；（2）與其他抗心律失常藥聯(lián)合使用的有效性和安全性尚不明確，聯(lián)合使用時(shí)必須仔細(xì)觀察；（3）如果患者短時(shí)間內(nèi)（藥物半衰期以?xún)?nèi)）應(yīng)用過(guò)其他靜脈抗心律失常藥物（Ⅰ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)）無(wú)效，換用尼非卡蘭時(shí)，負(fù)荷量和維持劑量酌減。

尼非卡蘭與口服抗心律失常藥物的銜接治療：應(yīng)用尼非卡蘭渡過(guò)急性期后，在需要繼續(xù)抗心律失常治療時(shí)，一旦有可能口服給藥，應(yīng)及時(shí)替換為口服藥物治療。對(duì)于前期未使用口服藥物，需要尼非卡蘭維持用藥的患者，在尼非卡蘭維持劑量給藥過(guò)程中即可開(kāi)始給予口服藥物。如果選擇同為Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥的胺碘酮或索他洛爾，開(kāi)始給予口服藥物后，應(yīng)逐漸降低尼非卡蘭劑量，并密切監(jiān)控，注意防止TdP的發(fā)生[24]。

4.8 TdP的預(yù)防及處理

臨床應(yīng)用尼非卡蘭時(shí)，通過(guò)以下措施，預(yù)防及治療TdP[24，25]：（1） 給藥過(guò)程中，必須進(jìn)行心電圖的連續(xù)監(jiān)測(cè)，并注意觀察臨床癥狀，尤其當(dāng)QT間期過(guò)度延長(zhǎng)（超過(guò)0.6 s）時(shí)，應(yīng)立即減量或終止給藥。（2）如果患者短時(shí)間內(nèi)（藥物半衰期以?xún)?nèi)）應(yīng)用過(guò)其他抗心律失常藥物（Ⅰ類(lèi)或Ⅲ類(lèi)），換用尼非卡蘭時(shí)，負(fù)荷量和維持劑量酌減；（3）用藥過(guò)程中，盡可能避免低血鉀；（4）TdP發(fā)生的先兆有嚴(yán)重的心動(dòng)過(guò)緩，頻發(fā)室性早搏，T波形態(tài)的變化和增寬等，發(fā)現(xiàn)這些情況時(shí)要注意及時(shí)停藥；（5）發(fā)生TdP時(shí)應(yīng)立即停用尼非卡蘭，雖然尼非卡蘭消除半衰期較短，為1.5 h，但是，停藥后仍需要連續(xù)心電監(jiān)測(cè)不短于3 h或至QT間期恢復(fù)。積極的處理方法包括靜脈注射硫酸鎂、臨時(shí)人工起搏等。

5 結(jié)語(yǔ)

尼非卡蘭是一種單純的鉀離子通道阻滯劑，主要阻斷Ikr。對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)障礙的室速、室顫，尼非卡蘭可有效改善電復(fù)律效果，復(fù)律的成功率與胺碘酮相當(dāng)，高于利多卡因，復(fù)律時(shí)間快于胺碘酮；尼非卡蘭能有效預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)，預(yù)防室速、室顫復(fù)發(fā)的效果與胺碘酮相當(dāng)；對(duì)于血液動(dòng)力學(xué)相對(duì)穩(wěn)定的單形性室速，尼非卡蘭也具有較好的治療效果。此外，尼非卡蘭（對(duì)于藥品說(shuō)明書(shū)適應(yīng)證外）對(duì)房撲也較高的轉(zhuǎn)復(fù)率，可降低心房顫動(dòng)的除顫閾值，提高除顫效果。尼非卡蘭最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是延長(zhǎng)QT間期，引起TdP發(fā)作，在用藥時(shí)，需要監(jiān)測(cè)心電圖QT間期變化，預(yù)防TdP發(fā)生，一旦出現(xiàn)TdP，應(yīng)立即停藥并給予相應(yīng)的處置。尼非卡蘭在中國(guó)人群中使用的臨床資料尚少，需要進(jìn)一步積累和總結(jié)。本共識(shí)也會(huì)隨著國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用資料的積累，進(jìn)行更新和完善。

專(zhuān)家組成員(按拼音字母排序)：

白 融 丁燕生 董吁鋼 方 全 胡大一 李春盛

李毅剛 廖德寧 劉文玲 浦介麟 孫英賢 王 靖

王玉堂 楊新春 張海濤

執(zhí)筆：劉文玲

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2016-10-26）

(本文編輯：寧田海)

胡大一 Email：dayihu@medmail.com.cn

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1000-3614（2017）01-0008-04

10.3969/j.issn.1000-3614.2017.01.003