快速起效抗抑郁藥物的潛在靶標

朱 冉，張黎明，李云峰

（1.廣西醫(yī)科大學藥學系，廣西南寧 530021；2.軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所，抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室，神經(jīng)精神藥理學北京市重點實驗室，北京 100850）

抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩和認知功能損害為主要臨床特征的一類情感障礙［1］，已成為全球性嚴重的公共衛(wèi)生問題?；?017年WHO發(fā)布的最新數(shù)據(jù)［1］，截至2015年，全球抑郁癥患者已達3.22億人，已成為首要致殘原因，是導(dǎo)致全球疾病負擔的一個重大因素。嚴重的抑郁癥可導(dǎo)致自殺，每年奪走近80萬人的生命。我國是抑郁癥高患病率國家之一，抑郁癥患病率為4.2%，已成為我國疾病總負擔第二大疾病。

目前臨床一線治療藥物主要是選擇性5-羥色胺（serotonin，5-HT）和（或）去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）重攝取抑制劑，代表藥物包括帕羅西?。╬aroxetine）和舍曲林（sertraline）、西酞普蘭（citalopram）、度洛西?。╠uloxetine）等，它們普遍存在起效延遲、有效率不高、致認知功能損傷、自殺傾向和性功能障礙等嚴重缺陷。尤其是其延遲起效效應(yīng)（至少2～6周連續(xù)治療才能產(chǎn)生療效［2］）將加重病情和降低服藥依從性，增加抑郁癥患者自殺及自殘的風險。以上這些藥物大多基于單胺假說而設(shè)計，然而隨著對抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入，多個非單胺假說〔如下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）軸負反饋障礙假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說和炎癥損傷假說等〕陸續(xù)被提出，并且新一代抗抑郁藥的研發(fā)也開始逐漸轉(zhuǎn)向非單胺能潛在靶標，尤其是近年來發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl D-aspartate，NMDA）受體拮抗劑氯胺酮及M受體拮抗劑東莨菪堿等對臨床抑郁癥患者均可產(chǎn)生快速、持續(xù)的抗抑郁效果，使非單胺能候選靶標成為近年來新藥物和新機制研究的熱點方向［3］。本文旨在對廣義快速抗抑郁藥物進行總結(jié)分析，按照單胺策略和非單胺策略綜述，以期對今后新一代抗抑郁藥物研發(fā)提供參考。

1 基于“優(yōu)化的單胺策略”進行快速抗抑郁藥研發(fā)

1.1 5-HT1A受體部分激動劑與5-HT重攝取抑制劑

經(jīng)典單胺假說認為抗抑郁藥通過提高腦內(nèi)5-HT/NE水平產(chǎn)生抗抑郁作用，然而卻難以解釋抗抑郁藥起效延遲的問題?，F(xiàn)代單胺假說則認為臨床一線藥物〔如選擇性5-HT重攝取抑制劑（selective serotonin reuptake inhibitor，SSRI）〕可在數(shù)小時內(nèi)迅速升高突觸間隙5-HT水平，但同時激活5-HT神經(jīng)元突觸前膜5-HT1A自身受體，使5-HT神經(jīng)元放電頻率降低，5-HT能神經(jīng)傳遞降低［4］。持續(xù)給藥2～6周后，突觸內(nèi)5-HT水平持續(xù)升高，使5-HT1A自身受體適應(yīng)性失敏，放電恢復(fù)，5-HT遞質(zhì)釋放增加，這種負反饋機制可能是抗抑郁藥起效延遲的重要原因之一［5］。因此，兼具突觸前5-HT1A受體拮抗（或部分激動）以及SSRI雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

2011年，美國FDA批準上市的維拉佐酮（vilazodone）是目前唯一上市的5-HT1A受體部分激動劑與SSRI類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，它可能是通過使突觸前膜5-HT1A自身受體快速失敏，增強5-HT釋放，同時激動突觸后5-HT1A受體，從而發(fā)揮抗抑郁作用。臨床試驗結(jié)果顯示，抑郁癥患者使用維拉佐酮1周后，病情顯著緩解，且?guī)缀鯚o導(dǎo)致性功能障礙的副作用，較之SSRI類藥物表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢［6］。

鹽酸羥哌吡酮（YL-0919）是軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所自主研發(fā)的兼有5-HT1A受體部分激動劑、5-HT6受體激動劑以及SSRI活性的三靶標原創(chuàng)化學結(jié)構(gòu)新藥，目前已進入Ⅱ期臨床試驗。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn)，YL-0919在系列行為絕望模型、獲得性無助及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型等相關(guān)抑郁癥動物模型中均表現(xiàn)出顯著的抗抑郁活性，并且與一線藥物氟西?。╢luoxetine）相比，具有起效快速、兼有增強認知作用和無性功能障礙等特點。YL-0919給藥4 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制攝食中大鼠攝食潛伏期的增加，并顯著增加大鼠前額皮質(zhì)樹突復(fù)雜性；給藥7 d，即可增強大鼠海馬長時程增強（long-term potentiation，LTP），而氟西汀需要21 d才有此效果［7-8］。進一步研究發(fā)現(xiàn)，該藥快速產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能與其5-HT1A受體部分激動活性相關(guān)，而其增強認知作用可能由5-HT6受體激動活性介導(dǎo)（待發(fā)表）。

1.2 5-HT4受體激動劑

5-HT4受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，主要包括嗅結(jié)節(jié)、前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核等邊緣區(qū)以及尾殼核和腹側(cè)蒼白球等基底神經(jīng)節(jié)［9］。研究表明，抑郁導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)5-HT能傳遞下降，限制了5-HT4受體的激活。傳統(tǒng)抗抑郁藥物長期治療后，可在不同程度上調(diào)節(jié)與5-HT4受體相關(guān)的信號通路功能。

5-HT4受體部分激動劑SR67333與西酞普蘭對比實驗發(fā)現(xiàn)，SR67333組給藥3 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的蔗糖偏嗜度降低，顯著改變一系列抑郁相關(guān)的重要指標，包括上調(diào)海馬環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）的磷酸化水平，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)細胞再生以及引起中縫背核（nucleus raphes dorsalis，DRN）5-HT1A自身受體失敏等［10-11］。提示5-HT4受體部分激動劑有望成為抗抑郁藥快速起效的潛在新靶標?？焖偌せ钌窠?jīng)可塑性相關(guān)環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）通路Wnt/β-鏈蛋白通路以及促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）合成可能是其快速起效的重要機制之一。

1.3 α2受體拮抗劑與NE重攝取抑制劑（norepinephrine reuptake inhibitor，NRI）

與SSRI類似，NRI也存在起效延遲缺陷，這可能與突觸前α2自身受體激活產(chǎn)生的負反饋作用有關(guān)。α2受體拮抗劑可與NE能神經(jīng)元突觸前α2自身受體結(jié)合，消除其對突觸前神經(jīng)元的負反饋作用，促進NE釋放，增加突觸間隙NE濃度，恢復(fù)神經(jīng)元放電活動。此外，突觸間隙增加的NE可通過中縫背核5-HT能神經(jīng)元胞體上的α1受體促進5-HT釋放，增加5-HT能神經(jīng)元放電速率。提示，兼具α2受體拮抗和NE重攝取抑制雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

米氮平（mirtazapine）是α2受體及5-HT2/3受體拮抗劑，雖不影響單胺重攝取，卻可同時增強NE和5-HT的神經(jīng)傳遞［12］。當米氮平阻斷位于5-HT能神經(jīng)元上的α2異源受體時，間接增強5-HT釋放，不需要時間依賴性的受體失敏［9］，產(chǎn)生較為快速的抗抑郁樣作用。生存分析（Kaplan-Meier）顯示，米氮平組獲得臨床治愈率的時間較SSRI組快約1周［13］，其機制可能與阻斷α2受體有關(guān)。

1.4 5-HT/NE/多巴胺（dopamine，DA）三重重攝取抑制劑

大量研究已證實，除5-HT和NE外，DA也參與抑郁癥的發(fā)生，其活性的降低可能導(dǎo)致興趣減退和快感缺乏等一系列抑郁癥的核心癥狀［14］。在最近的一項研究中，安非他酮（amfebutamone，DA再攝取抑制劑）與文拉法辛（venlafaxine，SNRI）聯(lián)合給藥顯示出比單獨給藥更好的治療效果［15］，加之西酞普蘭與哌甲酯（methylphenidate，NE/DA重攝取抑制劑）聯(lián)合給藥也明顯加快治療起效速度［16］，提示兼具5-HT/NE/DA三重重攝取抑制活性的藥物有望從多靶點協(xié)調(diào)調(diào)控，從而達到快速起效的目的。

在研中的化合物包括基于文拉法辛結(jié)構(gòu)改造的PRC系列化合物，DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛蘭素史克公司的GSK-372475等，其中DOV21947，TP1及Yuanzhi-1在臨床前研究和臨床試驗中均顯示出更強的抗抑郁活性［17］。此外，Zhang等［18］研究顯示，與SNRI組相比，5-HT/NE/DA三重重攝取抑制劑LPM580153組給藥3 d，即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知性應(yīng)激造成的大鼠體質(zhì)量下降及蔗糖偏嗜度降低，起效更快。但值得注意的是，抑制DA的重攝取可能造成藥物濫用和一些不良反應(yīng)，因此還需對其安全性進行進一步的評價。

2 基于“非單胺策略”的快速抗抑郁藥研發(fā)

近年來，基于谷氨酸受體的非單胺靶標抗抑郁藥研發(fā)和機制研究已成為新的熱點，圍繞著這些潛在靶標的速效抗抑郁藥物研發(fā)極具前景。

2.1 NMDA受體拮抗劑

神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)存在萎縮和谷氨酸代謝異常，NMDA受體過度激活，導(dǎo)致線粒體急性壞死引起細胞死亡［19］，越來越多的證據(jù)表明，某些NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用。

氯胺酮（ketamine）是非選擇性NMDA受體拮抗劑，臨床研究發(fā)現(xiàn)，靜脈注射該藥2 h內(nèi)即可起效，療效可持續(xù)1～2周［20］。近年來研究發(fā)現(xiàn)，其快速有效的抗抑郁作用可能是基于與傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機制。亞麻醉劑量氯胺酮優(yōu)先減少γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）能中間神經(jīng)元的點燃率，減少其抑制作用，并增加大鼠前額葉皮質(zhì)中細胞間隙谷氨酸的水平，進而代償性地激活α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑丙酸（αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid，AMPA）受體，使BDNF釋放增加，激活mTOR并增加前額皮質(zhì)突觸發(fā)生，快速增強突觸可塑性［21-23］。氯胺酮可通過抑制真核延伸因子2激酶（eukaryotic elongation factor 2 kinase，eEF2K），直接促進BDNF的合成，從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用［24］。此外，最新的分子機制研究發(fā)現(xiàn)，氯胺酮在小鼠體內(nèi)發(fā)揮的抗抑郁作用是通過其代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導(dǎo)。

研究發(fā)現(xiàn)，NMDA受體GluN2B亞單位選擇性拮抗劑艾芬地爾（ifenprodil）可在2 d內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖偏嗜度降低及不動時間增加［25］。NMDA受體GluN2B亞單位主要分布在前腦和海馬等抑郁相關(guān)腦區(qū)，與死亡相關(guān)蛋白激酶1（death-associated protein kinase 1，DAPK1）偶聯(lián)后在突觸外區(qū)域調(diào)節(jié)NMDA受體通道的電導(dǎo)，這可能是其快速起效的機制之一［26］。雖其具體的作用機制有待進一步研究，但仍為開發(fā)速效抗抑郁藥物提供了新的方向。

2.2 AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

研究發(fā)現(xiàn)，抑郁患者和抑郁模型動物腦內(nèi)AMPA受體表達水平下降。AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不直接激活A(yù)MPA受體，而是通過降低受體失活率和抑制受體脫敏，使突觸后受體的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)。近年來，AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展迅速，受到了諸多大醫(yī)藥公司及研究者的青睞，可能成為快速抗抑郁候選藥物。

Cortex公司相繼開發(fā)出以安帕金（ampakines）命名的一系列AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在培養(yǎng)神經(jīng)元上，安帕金增加BDNF釋放，激活BDNF受體TrkB，激活mTOR通路和增加局部蛋白合成，在大鼠行為模型上安帕金比氟西汀更快產(chǎn)生抗抑郁作用，成為快速抗抑郁候選藥物。此外，Lilly公司在研的化合物LY392098可在1 h內(nèi)增加原代培養(yǎng)神經(jīng)元中的BDNF釋放［27］，與陽性藥物丙米嗪（imipramine）相比，在大小鼠行為絕望模型中顯示出更快的抗抑郁效應(yīng)［28］，另有LY404187可在7 d內(nèi)迅速增加BDNF-mRNA表達及BDNF蛋白釋放，顯示出快速抗抑郁潛能［29］。

2.3 乙酰膽堿M受體拮抗劑

20世紀70年代初，研究者就發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿（physostigmine，Eserine）導(dǎo)致抑郁癥癥狀，并提出“膽堿能高活性是抑郁發(fā)生重要病因”假說［30］，研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。最近臨床研究證實，靜脈注射東莨菪堿（scopolmine）在3～5 d內(nèi)產(chǎn)生快速抗抑郁作用，甚至有報道1 d即可改善［31］。與氯胺酮類似，東莨菪堿可增加前額皮質(zhì)胞外谷氨酸的水平，且該作用被提前給予AMPA受體拮抗劑所阻斷。此外，單次給予東莨菪堿也刺激mTORC1通路，且東莨菪堿行為效應(yīng)可被西羅莫司（雷帕霉素，sirolimus，rapamycin）阻斷［32］?？傊?，刺激谷氨酸快速釋放，激活mTORC1通路且誘導(dǎo)突觸形成可能是快速起效抗抑郁藥物的共同機制之一［20］。

2.4 糖皮質(zhì)激素受體（glucocorticoid receptor，GR）拮抗劑

血中糖皮質(zhì)激素水平升高以及HPA軸功能亢進是抑郁癥患者較典型的病理學特征。腦內(nèi)（如海馬）GR介導(dǎo)著HPA軸的負反饋調(diào)控，臨床研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者的GR數(shù)量以及功能均出現(xiàn)下降，導(dǎo)致負反饋調(diào)節(jié)功能障礙，從而使HPA軸持續(xù)亢進，而抗抑郁藥物可修復(fù)GR的異常變化。另外，GR與單胺遞質(zhì)及其下游通路關(guān)系密切，GR介導(dǎo)了抑郁癥單胺遞質(zhì)及其受體后通路的病理改變，在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展以及治療中均具有重要的作用。

GR拮抗劑米非司酮（mifepristone）的抗抑郁作用近年來受到廣泛關(guān)注，其作用機制是阻斷血皮質(zhì)醇增高及其受體下調(diào)所帶來的損傷效應(yīng)，同時引起代償性GR數(shù)量上調(diào)，繼而增強HPA軸的負反饋。經(jīng)臨床試驗驗證，米非司酮給藥5 d即呈現(xiàn)出顯著的抗抑郁效應(yīng)［33］。

2.5 褪黑素（melatonin，MT）受體激動劑

研究發(fā)現(xiàn)，褪黑素與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān)，抑郁癥患者存在松果體功能紊亂和褪黑素水平降低的現(xiàn)象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的調(diào)節(jié)，褪黑素水平的高低可提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NE活性高低。同時5-HT是MT的前體，抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量的降低可導(dǎo)致褪黑素合成減少。

臨床試驗顯示，MT受體激動劑阿戈美拉?。╝gomelatine）抗抑郁起效時間＜2周［34］，較之于帕羅西汀起效更快。其與MT受體的2個亞型（MT1和MT2受體）有近似的親和力，且抑制cAMP合成，對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性，有類似褪黑素的作用［35］。此外，研究顯示，抑郁癥的嚴重程度與節(jié)律紊亂程度呈顯著的相關(guān)性，因此阿戈美拉汀也可能通過對MT1和MT2受體的促進作用使得生物節(jié)律獲得同步化，從而達到抗抑郁的效果。

2.6 雙孔鉀通道抑制劑

雙孔鉀離子通道（two-pore domain K+channels，K2P channels）是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族，其中，弱內(nèi)向整流雙孔鉀通道（tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels，TWIK）相關(guān)的機械門控性雙孔鉀離子通道（TWIK-related mechano-gated K+channel 1，TREK-1）成為抗抑郁治療重要的潛在新靶點。

研究發(fā)現(xiàn)，奎寧（quinine，鉀離子通道阻斷劑）與氟西汀聯(lián)合給藥，可明顯降低小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間，表明阻斷鉀離子通道能增強抗抑郁藥的藥效［36］。TREK-1編碼基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突變體小鼠均表現(xiàn)抗抑郁樣行為。慢性應(yīng)激模型中，TREK-1抑制劑SID1900和spadin起效時間均明顯快于氟西汀，并可上調(diào)中縫背核5-HT能神經(jīng)元放電頻率以及PKA-pCREB-BDNF相關(guān)信號蛋白，而這種作用可被5-HT1A受體拮抗劑WAY100635逆轉(zhuǎn)［37］。進一步研究顯示，其作用機制可能與5-HT受體依賴的負反饋調(diào)節(jié)有關(guān)，TREK-1抑制劑可能通過減弱這種負反饋調(diào)節(jié)，產(chǎn)生快速抗抑郁作用［38-40］。

3 結(jié)語

抑郁癥的發(fā)生機制復(fù)雜，確切發(fā)病機制尚未明確，盡管單胺類遞質(zhì)及其受體失調(diào)被認為是抑郁癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié)，然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、細胞因子和細胞內(nèi)信號通路等失調(diào)也在抑郁癥發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用。隨著對這些新靶標研究的不斷深入，相關(guān)新化合物陸續(xù)被合成，可能成為未來新型快速起效的抗抑郁藥物，從而為抑郁癥的臨床治療提供更多的選擇性。

［1］World Health Organization.Depression and other common mental disorders： global health estimates［R］.Geneva：WHO，2017.

［2］Vázquez GH，Tondo L，Undurraga J，Baldessarini RJ.Overview of antidepressant treatment of bipolar depression ［J］.IntJ Neuropsychopharmacol，2013，16（7）：1673-1685.

［3］Wang Y，Gu N，Duan T，Kesner P，Blaskovits F，Liu J，et al.Monoacylglycerol lipase inhibitors produce pro-or antidepressant responses via hippocampal CA1 GABAergic synapses［J］.Mol Psychiatry，2017，22（2）：215-226.

［4］Stahl SM，Lee-Zimmerman C，Cartwright S，Morrissette DA.Serotonergic drugs for depression and beyond［J］.Curr Drug Targets，2013，14（5）：578-585.

［5］Ferrés-Coy A，Santana N，Casta?é A，Cortés R，Carmona MC，Toth M，et al.Acute 5-HT1Aautoreceptor knockdown increases antidepressant responses and serotonin release in stressful conditions［J］.Psychopharmacology（Berl），2013，225（1）：61-74.

［6］Celada P，Bortolozzi A，Artigas F.Serotonin 5-HT1Areceptors as targets for agents to treat psychiatric disorders：rationale and current status of research［J］.CNS Drugs，2013，27（9）：703-716.

［7］Zhang LM，Wang XY，Zhao N，Wang YL，Hu XX，Ran YH，et al.Neurochemical and behavioural effects of hypidone hydrochloride（YL-0919）：a novel combined selective 5-HT reuptake inhibitor and partial 5-HT1Aagonist［J］.Br J Pharmacol，2017，174（9）：769-780.

［8］Chen HX，Jin ZL，Zhang LM，Xue R，Xu XD，Zhao N，et al.Antidepressant-like activity of YL-0919：a novel combined selective serotonin reuptake inhibitor and 5-HT1Areceptor agonist［J］.PLoS One，2013，8（12）：e83271.

［9］Muguruza C，Rodríguez F，Rozas I，Meana JJ，Urigüen L，Callado LF.Antidepressant-like properties of three new α2-adrenoceptor antagonists［J］.Neuropharmacology，2013，65：13-19.

［10］Vidal R，Castro E，Pilar-Cuéllar F，Pascual-Brazo J，Díaz A，Rojo ML，et al.Serotonin 5-HT4receptors：a new strategy for developing fast acting antidepressants？［J］.Curr Pharm Des，2014，20（23）：3751-3762.

［11］Celada P，Puig MV，Artigas F.Serotonin modulation of cortical neurons and networks［J］.Front Integr Neurosci，2013，7：25.

［12］Hetrick SE，McKenzie JE，Cox GR，Simmons MB，Merry SN.Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents［J/OL］.Cochrane Database Syst Rev，2012，11：CD004851（2012-11-14）.http：//onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004851.pub3/epdf/abstract

［13］Alam A，Voronovich Z，Carley JA.A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions［J/OL］.Prim Care Companion CNS Disord，2013，15（5）（2013-10-10）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/

［14］Bai M，Zhu X，Zhang L，Zhang Y，Xue L，Wang Y，et al.Divergent anomaly in mesocorticolimbic dopaminergic circuits might be associated with different depressive behaviors，an animal study［J/OL］.Brain Behav，2017，7（10）：e00808（2017-09-08）.https：//doi.org/10.1002/brb3.808

［15］Watanabe N，Omori IM，Nakagawa A，Cipriani A，Barbui C，Churchill R，et al.Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression［J/OL］.CochraneDatabaseSystRev， 2011，（12）：CD006528（2011-12-07）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/

［16］Anand A，Charney DS.Norepinephrine dysfunction in depression［J］.J Clin Psychiatry，2000，61（Suppl 10）：16-24.

［17］Tian JW，Jiang WL，Zhong Y，Meng Q，Gai Y，Zhu HB，et al.Preclinical pharmacology of TP1，a novel potent triple reuptake inhibitor with antidepressant properties［J］.Neuroscience，2011，196：124-130.

［18］Zhang F，Shao J，Tian J，Zhong Y，Ye L，Meng X，et al.Antidepressant-like effects of LPM580153，a novel potent triple reuptake inhibitor［J/OL］.Sci Rep，2016，6：24233（2016-04-07）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4823741/

［19］Lavretsky H，Kim MD，Kumar A，Reynolds CF 3rd.Combined treatment with methylphenidate and citalopram for accelerated response in the elderly：an open trial［J］.J Clin Psychiatry，2003，64（12）：1410-1414.

［20］Dwyer JM，Duman RS.Activation of mammalian target of Rapamycin and synaptogenesis：role in the actions of rapid-acting antidepressants［J］.Biol Psychiatry，2013，73（12）：1189-1198.

［21］Martinowich K，Jimenez DV，Zarate CA Jr，Manji HK.Rapid antidepressant effects：moving right along［J］.Mol Psychiatry，2013，18（8）：856-863.

［22］Li N，Liu RJ，Dwyer JM，Banasr M，Lee B，Son H，et al.Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure［J］.Biol Psychiatry，2011，69（8）：754-761.

［23］Duman RS，Li N，Liu RJ，Duric V，Aghajanian G.Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine［J］.Neuropharmacology，2012，62（1）：35-41.

［24］Krystal JH，Sanacora G，Duman RS.Rapid-acting glutamatergic antidepressants：the path to ketamine and beyond［J］.Biol Psychiatry，2013，73（12）：1133-1141.

［25］Keavy D，Bristow LJ，Sivarao DV，Batchelder M，King D，Thangathirupathy S，et al.The qEEG signature of selective NMDA NR2B negative allosteric modulators；a potential translational biomarker for drug development［J/OL］.PLoS One，2016，11（4）：e0152729（2016-04-01）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4817977/

［26］Weed MR，Bookbinder M，Polino J，Keavy D，Cardinal RN，Simmermacher-Mayer J，et al.Negative allosteric modulators selective for the NR2B subtype of the NMDA receptor impair cognition in multiple domains［J］.Neuropsychopharmacology，2016，41（2）：568-577.

［27］Legutko B，Li X，Skolnick P.Regulation of BDNF expression in primary neuron culture by LY392098，a novel AMPA receptor potentiator［J］.Neuropharmacology，2001，40（8）：1019-1027.

［28］Mueller R，Rachwal S，Lee S，Zhong S，Li YX，Haroldsen P，et al.Benzotriazinone and benzopyrimidinone derivatives as potent positive allosteric AMPA receptormodulators ［J］.Cheminforn，2012，43（9）：6170-6175.

［29］Mackowiak M，O′Neill MJ，Hicks CA，Bleakman D，Skolnick P.An AMPA receptor potentiator modulates hippocampal expression of BDNF：an in vivo study［J］.Neuropharmacology，2002，43（1）：1-10.

［30］Janowsky DS，el-Yousef MK，Davis JM，Sekerke HJ.A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression［J］.Lancet，1972，2（7778）：632-635.

［31］Witkin JM， Overshiner C，Li X，Catlow JT，Wishart GN，Schober DA，et al.M1 and M2 muscarinic receptor subtypes regulate antidepressantlike effects of the rapidly acting antidepressant scopolamine［J］.J Pharmacol Exp Ther，2014，351（2）：448-456.

［32］Voleti B，Navarria A，Liu RJ，Banasr M，Li N，Terwilliger R，et al.Scopolamine rapidly increases mammalian target of Rapamycin complex1 signaling，synaptogenesis，and antidepressantbehavioral responses［J］.Biol Psychiatry，2013，74（10）：742-749.

［33］Howland RH.Mifepristone as a therapeutic agent in psychiatry［J］.J Psychosoc Nurs Ment Health Serv，2013，51（6）：11-14.

［34］Zlotos DP， Jockers R， Cecon E，Rivara S，Witt-Enderby PA.MT1 and MT2 melatonin receptors：ligands，models，oligomers，and therapeutic potentia［lJ］.J Med Chem，2014，57（8）：3161-3185.

［35］Srinivasan V，Zakaria R，Othman Z，Lauterbach EC，Acu?a-Castroviejo D.Agomelatine in depressive disorders：its novel mechanisms of action［J］.J Neuropsychiatry Clin Neurosci，2012，24（3）：290-308.

［36］Brohawn SG，del Mármol J，MacKinnon R.Crystal structure of the human K2P TRAAK，a lipid-and mechano-sensitive K+ion channel［J］.Science，2012，335（6067）：436-441.

［37］Luo Q，Chen L，Cheng X，Ma Y，Li X，Zhang B，et al.An allosteric ligand-binding site in the extracellular cap of K2P channels［J/OL］.Nat Commun，2017，8（1）：378（2017-08-29）.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5575254/

［38］Heurteaux C，Lucas G，Guy N，El Yacoubi M，Thümmler S，Peng XD，et al.Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype.Nat Neurosci，2006，9（9）：1134-1141.

［39］Gordon JA，Hen R.TREKing toward new antidepressants［J］.Nat Neurosci，2006，9（9）：1081-1083.

［40］Suzuki K，Nosyreva E，Hunt KW，Kavalali ET，Monteggia LM.Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function［J］.Nature，2017，546（7659）：E1-E3.