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    快速起效抗抑郁藥物的潛在靶標

    2017-01-16 07:56:06張黎明李云峰
    中國藥理學與毒理學雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:單胺拮抗劑激動劑

    朱 冉,張黎明,李云峰

    (1.廣西醫(yī)科大學藥學系,廣西南寧 530021;2.軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所,抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室,神經(jīng)精神藥理學北京市重點實驗室,北京 100850)

    抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩和認知功能損害為主要臨床特征的一類情感障礙[1],已成為全球性嚴重的公共衛(wèi)生問題?;?017年WHO發(fā)布的最新數(shù)據(jù)[1],截至2015年,全球抑郁癥患者已達3.22億人,已成為首要致殘原因,是導(dǎo)致全球疾病負擔的一個重大因素。嚴重的抑郁癥可導(dǎo)致自殺,每年奪走近80萬人的生命。我國是抑郁癥高患病率國家之一,抑郁癥患病率為4.2%,已成為我國疾病總負擔第二大疾病。

    目前臨床一線治療藥物主要是選擇性5-羥色胺(serotonin,5-HT)和(或)去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)重攝取抑制劑,代表藥物包括帕羅西?。╬aroxetine)和舍曲林(sertraline)、西酞普蘭(citalopram)、度洛西?。╠uloxetine)等,它們普遍存在起效延遲、有效率不高、致認知功能損傷、自殺傾向和性功能障礙等嚴重缺陷。尤其是其延遲起效效應(yīng)(至少2~6周連續(xù)治療才能產(chǎn)生療效[2])將加重病情和降低服藥依從性,增加抑郁癥患者自殺及自殘的風險。以上這些藥物大多基于單胺假說而設(shè)計,然而隨著對抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入,多個非單胺假說〔如下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸負反饋障礙假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說和炎癥損傷假說等〕陸續(xù)被提出,并且新一代抗抑郁藥的研發(fā)也開始逐漸轉(zhuǎn)向非單胺能潛在靶標,尤其是近年來發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑氯胺酮及M受體拮抗劑東莨菪堿等對臨床抑郁癥患者均可產(chǎn)生快速、持續(xù)的抗抑郁效果,使非單胺能候選靶標成為近年來新藥物和新機制研究的熱點方向[3]。本文旨在對廣義快速抗抑郁藥物進行總結(jié)分析,按照單胺策略和非單胺策略綜述,以期對今后新一代抗抑郁藥物研發(fā)提供參考。

    1 基于“優(yōu)化的單胺策略”進行快速抗抑郁藥研發(fā)

    1.1 5-HT1A受體部分激動劑與5-HT重攝取抑制劑

    經(jīng)典單胺假說認為抗抑郁藥通過提高腦內(nèi)5-HT/NE水平產(chǎn)生抗抑郁作用,然而卻難以解釋抗抑郁藥起效延遲的問題?,F(xiàn)代單胺假說則認為臨床一線藥物〔如選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)〕可在數(shù)小時內(nèi)迅速升高突觸間隙5-HT水平,但同時激活5-HT神經(jīng)元突觸前膜5-HT1A自身受體,使5-HT神經(jīng)元放電頻率降低,5-HT能神經(jīng)傳遞降低[4]。持續(xù)給藥2~6周后,突觸內(nèi)5-HT水平持續(xù)升高,使5-HT1A自身受體適應(yīng)性失敏,放電恢復(fù),5-HT遞質(zhì)釋放增加,這種負反饋機制可能是抗抑郁藥起效延遲的重要原因之一[5]。因此,兼具突觸前5-HT1A受體拮抗(或部分激動)以及SSRI雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

    2011年,美國FDA批準上市的維拉佐酮(vilazodone)是目前唯一上市的5-HT1A受體部分激動劑與SSRI類藥物。研究發(fā)現(xiàn),它可能是通過使突觸前膜5-HT1A自身受體快速失敏,增強5-HT釋放,同時激動突觸后5-HT1A受體,從而發(fā)揮抗抑郁作用。臨床試驗結(jié)果顯示,抑郁癥患者使用維拉佐酮1周后,病情顯著緩解,且?guī)缀鯚o導(dǎo)致性功能障礙的副作用,較之SSRI類藥物表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[6]。

    鹽酸羥哌吡酮(YL-0919)是軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所自主研發(fā)的兼有5-HT1A受體部分激動劑、5-HT6受體激動劑以及SSRI活性的三靶標原創(chuàng)化學結(jié)構(gòu)新藥,目前已進入Ⅱ期臨床試驗。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn),YL-0919在系列行為絕望模型、獲得性無助及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型等相關(guān)抑郁癥動物模型中均表現(xiàn)出顯著的抗抑郁活性,并且與一線藥物氟西?。╢luoxetine)相比,具有起效快速、兼有增強認知作用和無性功能障礙等特點。YL-0919給藥4 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制攝食中大鼠攝食潛伏期的增加,并顯著增加大鼠前額皮質(zhì)樹突復(fù)雜性;給藥7 d,即可增強大鼠海馬長時程增強(long-term potentiation,LTP),而氟西汀需要21 d才有此效果[7-8]。進一步研究發(fā)現(xiàn),該藥快速產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能與其5-HT1A受體部分激動活性相關(guān),而其增強認知作用可能由5-HT6受體激動活性介導(dǎo)(待發(fā)表)。

    1.2 5-HT4受體激動劑

    5-HT4受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要包括嗅結(jié)節(jié)、前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核等邊緣區(qū)以及尾殼核和腹側(cè)蒼白球等基底神經(jīng)節(jié)[9]。研究表明,抑郁導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)5-HT能傳遞下降,限制了5-HT4受體的激活。傳統(tǒng)抗抑郁藥物長期治療后,可在不同程度上調(diào)節(jié)與5-HT4受體相關(guān)的信號通路功能。

    5-HT4受體部分激動劑SR67333與西酞普蘭對比實驗發(fā)現(xiàn),SR67333組給藥3 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的蔗糖偏嗜度降低,顯著改變一系列抑郁相關(guān)的重要指標,包括上調(diào)海馬環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化水平,誘導(dǎo)海馬神經(jīng)細胞再生以及引起中縫背核(nucleus raphes dorsalis,DRN)5-HT1A自身受體失敏等[10-11]。提示5-HT4受體部分激動劑有望成為抗抑郁藥快速起效的潛在新靶標??焖偌せ钌窠?jīng)可塑性相關(guān)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)通路Wnt/β-鏈蛋白通路以及促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)合成可能是其快速起效的重要機制之一。

    1.3 α2受體拮抗劑與NE重攝取抑制劑(norepinephrine reuptake inhibitor,NRI)

    與SSRI類似,NRI也存在起效延遲缺陷,這可能與突觸前α2自身受體激活產(chǎn)生的負反饋作用有關(guān)。α2受體拮抗劑可與NE能神經(jīng)元突觸前α2自身受體結(jié)合,消除其對突觸前神經(jīng)元的負反饋作用,促進NE釋放,增加突觸間隙NE濃度,恢復(fù)神經(jīng)元放電活動。此外,突觸間隙增加的NE可通過中縫背核5-HT能神經(jīng)元胞體上的α1受體促進5-HT釋放,增加5-HT能神經(jīng)元放電速率。提示,兼具α2受體拮抗和NE重攝取抑制雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

    米氮平(mirtazapine)是α2受體及5-HT2/3受體拮抗劑,雖不影響單胺重攝取,卻可同時增強NE和5-HT的神經(jīng)傳遞[12]。當米氮平阻斷位于5-HT能神經(jīng)元上的α2異源受體時,間接增強5-HT釋放,不需要時間依賴性的受體失敏[9],產(chǎn)生較為快速的抗抑郁樣作用。生存分析(Kaplan-Meier)顯示,米氮平組獲得臨床治愈率的時間較SSRI組快約1周[13],其機制可能與阻斷α2受體有關(guān)。

    1.4 5-HT/NE/多巴胺(dopamine,DA)三重重攝取抑制劑

    大量研究已證實,除5-HT和NE外,DA也參與抑郁癥的發(fā)生,其活性的降低可能導(dǎo)致興趣減退和快感缺乏等一系列抑郁癥的核心癥狀[14]。在最近的一項研究中,安非他酮(amfebutamone,DA再攝取抑制劑)與文拉法辛(venlafaxine,SNRI)聯(lián)合給藥顯示出比單獨給藥更好的治療效果[15],加之西酞普蘭與哌甲酯(methylphenidate,NE/DA重攝取抑制劑)聯(lián)合給藥也明顯加快治療起效速度[16],提示兼具5-HT/NE/DA三重重攝取抑制活性的藥物有望從多靶點協(xié)調(diào)調(diào)控,從而達到快速起效的目的。

    在研中的化合物包括基于文拉法辛結(jié)構(gòu)改造的PRC系列化合物,DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛蘭素史克公司的GSK-372475等,其中DOV21947,TP1及Yuanzhi-1在臨床前研究和臨床試驗中均顯示出更強的抗抑郁活性[17]。此外,Zhang等[18]研究顯示,與SNRI組相比,5-HT/NE/DA三重重攝取抑制劑LPM580153組給藥3 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知性應(yīng)激造成的大鼠體質(zhì)量下降及蔗糖偏嗜度降低,起效更快。但值得注意的是,抑制DA的重攝取可能造成藥物濫用和一些不良反應(yīng),因此還需對其安全性進行進一步的評價。

    2 基于“非單胺策略”的快速抗抑郁藥研發(fā)

    近年來,基于谷氨酸受體的非單胺靶標抗抑郁藥研發(fā)和機制研究已成為新的熱點,圍繞著這些潛在靶標的速效抗抑郁藥物研發(fā)極具前景。

    2.1 NMDA受體拮抗劑

    神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)存在萎縮和谷氨酸代謝異常,NMDA受體過度激活,導(dǎo)致線粒體急性壞死引起細胞死亡[19],越來越多的證據(jù)表明,某些NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用。

    氯胺酮(ketamine)是非選擇性NMDA受體拮抗劑,臨床研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射該藥2 h內(nèi)即可起效,療效可持續(xù)1~2周[20]。近年來研究發(fā)現(xiàn),其快速有效的抗抑郁作用可能是基于與傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機制。亞麻醉劑量氯胺酮優(yōu)先減少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能中間神經(jīng)元的點燃率,減少其抑制作用,并增加大鼠前額葉皮質(zhì)中細胞間隙谷氨酸的水平,進而代償性地激活α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑丙酸(αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受體,使BDNF釋放增加,激活mTOR并增加前額皮質(zhì)突觸發(fā)生,快速增強突觸可塑性[21-23]。氯胺酮可通過抑制真核延伸因子2激酶(eukaryotic elongation factor 2 kinase,eEF2K),直接促進BDNF的合成,從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用[24]。此外,最新的分子機制研究發(fā)現(xiàn),氯胺酮在小鼠體內(nèi)發(fā)揮的抗抑郁作用是通過其代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導(dǎo)。

    研究發(fā)現(xiàn),NMDA受體GluN2B亞單位選擇性拮抗劑艾芬地爾(ifenprodil)可在2 d內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖偏嗜度降低及不動時間增加[25]。NMDA受體GluN2B亞單位主要分布在前腦和海馬等抑郁相關(guān)腦區(qū),與死亡相關(guān)蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1,DAPK1)偶聯(lián)后在突觸外區(qū)域調(diào)節(jié)NMDA受體通道的電導(dǎo),這可能是其快速起效的機制之一[26]。雖其具體的作用機制有待進一步研究,但仍為開發(fā)速效抗抑郁藥物提供了新的方向。

    2.2 AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

    研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者和抑郁模型動物腦內(nèi)AMPA受體表達水平下降。AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不直接激活A(yù)MPA受體,而是通過降低受體失活率和抑制受體脫敏,使突觸后受體的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)。近年來,AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展迅速,受到了諸多大醫(yī)藥公司及研究者的青睞,可能成為快速抗抑郁候選藥物。

    Cortex公司相繼開發(fā)出以安帕金(ampakines)命名的一系列AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在培養(yǎng)神經(jīng)元上,安帕金增加BDNF釋放,激活BDNF受體TrkB,激活mTOR通路和增加局部蛋白合成,在大鼠行為模型上安帕金比氟西汀更快產(chǎn)生抗抑郁作用,成為快速抗抑郁候選藥物。此外,Lilly公司在研的化合物LY392098可在1 h內(nèi)增加原代培養(yǎng)神經(jīng)元中的BDNF釋放[27],與陽性藥物丙米嗪(imipramine)相比,在大小鼠行為絕望模型中顯示出更快的抗抑郁效應(yīng)[28],另有LY404187可在7 d內(nèi)迅速增加BDNF-mRNA表達及BDNF蛋白釋放,顯示出快速抗抑郁潛能[29]。

    2.3 乙酰膽堿M受體拮抗劑

    20世紀70年代初,研究者就發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿(physostigmine,Eserine)導(dǎo)致抑郁癥癥狀,并提出“膽堿能高活性是抑郁發(fā)生重要病因”假說[30],研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。最近臨床研究證實,靜脈注射東莨菪堿(scopolmine)在3~5 d內(nèi)產(chǎn)生快速抗抑郁作用,甚至有報道1 d即可改善[31]。與氯胺酮類似,東莨菪堿可增加前額皮質(zhì)胞外谷氨酸的水平,且該作用被提前給予AMPA受體拮抗劑所阻斷。此外,單次給予東莨菪堿也刺激mTORC1通路,且東莨菪堿行為效應(yīng)可被西羅莫司(雷帕霉素,sirolimus,rapamycin)阻斷[32]??傊?,刺激谷氨酸快速釋放,激活mTORC1通路且誘導(dǎo)突觸形成可能是快速起效抗抑郁藥物的共同機制之一[20]。

    2.4 糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)拮抗劑

    血中糖皮質(zhì)激素水平升高以及HPA軸功能亢進是抑郁癥患者較典型的病理學特征。腦內(nèi)(如海馬)GR介導(dǎo)著HPA軸的負反饋調(diào)控,臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者的GR數(shù)量以及功能均出現(xiàn)下降,導(dǎo)致負反饋調(diào)節(jié)功能障礙,從而使HPA軸持續(xù)亢進,而抗抑郁藥物可修復(fù)GR的異常變化。另外,GR與單胺遞質(zhì)及其下游通路關(guān)系密切,GR介導(dǎo)了抑郁癥單胺遞質(zhì)及其受體后通路的病理改變,在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展以及治療中均具有重要的作用。

    GR拮抗劑米非司酮(mifepristone)的抗抑郁作用近年來受到廣泛關(guān)注,其作用機制是阻斷血皮質(zhì)醇增高及其受體下調(diào)所帶來的損傷效應(yīng),同時引起代償性GR數(shù)量上調(diào),繼而增強HPA軸的負反饋。經(jīng)臨床試驗驗證,米非司酮給藥5 d即呈現(xiàn)出顯著的抗抑郁效應(yīng)[33]。

    2.5 褪黑素(melatonin,MT)受體激動劑

    研究發(fā)現(xiàn),褪黑素與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān),抑郁癥患者存在松果體功能紊亂和褪黑素水平降低的現(xiàn)象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的調(diào)節(jié),褪黑素水平的高低可提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NE活性高低。同時5-HT是MT的前體,抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量的降低可導(dǎo)致褪黑素合成減少。

    臨床試驗顯示,MT受體激動劑阿戈美拉?。╝gomelatine)抗抑郁起效時間<2周[34],較之于帕羅西汀起效更快。其與MT受體的2個亞型(MT1和MT2受體)有近似的親和力,且抑制cAMP合成,對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性,有類似褪黑素的作用[35]。此外,研究顯示,抑郁癥的嚴重程度與節(jié)律紊亂程度呈顯著的相關(guān)性,因此阿戈美拉汀也可能通過對MT1和MT2受體的促進作用使得生物節(jié)律獲得同步化,從而達到抗抑郁的效果。

    2.6 雙孔鉀通道抑制劑

    雙孔鉀離子通道(two-pore domain K+channels,K2P channels)是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族,其中,弱內(nèi)向整流雙孔鉀通道(tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels,TWIK)相關(guān)的機械門控性雙孔鉀離子通道(TWIK-related mechano-gated K+channel 1,TREK-1)成為抗抑郁治療重要的潛在新靶點。

    研究發(fā)現(xiàn),奎寧(quinine,鉀離子通道阻斷劑)與氟西汀聯(lián)合給藥,可明顯降低小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間,表明阻斷鉀離子通道能增強抗抑郁藥的藥效[36]。TREK-1編碼基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突變體小鼠均表現(xiàn)抗抑郁樣行為。慢性應(yīng)激模型中,TREK-1抑制劑SID1900和spadin起效時間均明顯快于氟西汀,并可上調(diào)中縫背核5-HT能神經(jīng)元放電頻率以及PKA-pCREB-BDNF相關(guān)信號蛋白,而這種作用可被5-HT1A受體拮抗劑WAY100635逆轉(zhuǎn)[37]。進一步研究顯示,其作用機制可能與5-HT受體依賴的負反饋調(diào)節(jié)有關(guān),TREK-1抑制劑可能通過減弱這種負反饋調(diào)節(jié),產(chǎn)生快速抗抑郁作用[38-40]。

    3 結(jié)語

    抑郁癥的發(fā)生機制復(fù)雜,確切發(fā)病機制尚未明確,盡管單胺類遞質(zhì)及其受體失調(diào)被認為是抑郁癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié),然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、細胞因子和細胞內(nèi)信號通路等失調(diào)也在抑郁癥發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用。隨著對這些新靶標研究的不斷深入,相關(guān)新化合物陸續(xù)被合成,可能成為未來新型快速起效的抗抑郁藥物,從而為抑郁癥的臨床治療提供更多的選擇性。

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