• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    快速起效抗抑郁藥物的潛在靶標

    2017-01-16 07:56:06張黎明李云峰
    中國藥理學與毒理學雜志 2017年12期
    關(guān)鍵詞:單胺拮抗劑激動劑

    朱 冉,張黎明,李云峰

    (1.廣西醫(yī)科大學藥學系,廣西南寧 530021;2.軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所,抗毒藥物與毒理學國家重點實驗室,神經(jīng)精神藥理學北京市重點實驗室,北京 100850)

    抑郁癥是以顯著而持久的心境低落、思維遲緩和認知功能損害為主要臨床特征的一類情感障礙[1],已成為全球性嚴重的公共衛(wèi)生問題?;?017年WHO發(fā)布的最新數(shù)據(jù)[1],截至2015年,全球抑郁癥患者已達3.22億人,已成為首要致殘原因,是導(dǎo)致全球疾病負擔的一個重大因素。嚴重的抑郁癥可導(dǎo)致自殺,每年奪走近80萬人的生命。我國是抑郁癥高患病率國家之一,抑郁癥患病率為4.2%,已成為我國疾病總負擔第二大疾病。

    目前臨床一線治療藥物主要是選擇性5-羥色胺(serotonin,5-HT)和(或)去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)重攝取抑制劑,代表藥物包括帕羅西?。╬aroxetine)和舍曲林(sertraline)、西酞普蘭(citalopram)、度洛西?。╠uloxetine)等,它們普遍存在起效延遲、有效率不高、致認知功能損傷、自殺傾向和性功能障礙等嚴重缺陷。尤其是其延遲起效效應(yīng)(至少2~6周連續(xù)治療才能產(chǎn)生療效[2])將加重病情和降低服藥依從性,增加抑郁癥患者自殺及自殘的風險。以上這些藥物大多基于單胺假說而設(shè)計,然而隨著對抑郁癥發(fā)病機制研究的不斷深入,多個非單胺假說〔如下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸負反饋障礙假說、神經(jīng)營養(yǎng)假說和炎癥損傷假說等〕陸續(xù)被提出,并且新一代抗抑郁藥的研發(fā)也開始逐漸轉(zhuǎn)向非單胺能潛在靶標,尤其是近年來發(fā)現(xiàn)N-甲基-D-天門冬氨酸(N-methyl D-aspartate,NMDA)受體拮抗劑氯胺酮及M受體拮抗劑東莨菪堿等對臨床抑郁癥患者均可產(chǎn)生快速、持續(xù)的抗抑郁效果,使非單胺能候選靶標成為近年來新藥物和新機制研究的熱點方向[3]。本文旨在對廣義快速抗抑郁藥物進行總結(jié)分析,按照單胺策略和非單胺策略綜述,以期對今后新一代抗抑郁藥物研發(fā)提供參考。

    1 基于“優(yōu)化的單胺策略”進行快速抗抑郁藥研發(fā)

    1.1 5-HT1A受體部分激動劑與5-HT重攝取抑制劑

    經(jīng)典單胺假說認為抗抑郁藥通過提高腦內(nèi)5-HT/NE水平產(chǎn)生抗抑郁作用,然而卻難以解釋抗抑郁藥起效延遲的問題?,F(xiàn)代單胺假說則認為臨床一線藥物〔如選擇性5-HT重攝取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI)〕可在數(shù)小時內(nèi)迅速升高突觸間隙5-HT水平,但同時激活5-HT神經(jīng)元突觸前膜5-HT1A自身受體,使5-HT神經(jīng)元放電頻率降低,5-HT能神經(jīng)傳遞降低[4]。持續(xù)給藥2~6周后,突觸內(nèi)5-HT水平持續(xù)升高,使5-HT1A自身受體適應(yīng)性失敏,放電恢復(fù),5-HT遞質(zhì)釋放增加,這種負反饋機制可能是抗抑郁藥起效延遲的重要原因之一[5]。因此,兼具突觸前5-HT1A受體拮抗(或部分激動)以及SSRI雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

    2011年,美國FDA批準上市的維拉佐酮(vilazodone)是目前唯一上市的5-HT1A受體部分激動劑與SSRI類藥物。研究發(fā)現(xiàn),它可能是通過使突觸前膜5-HT1A自身受體快速失敏,增強5-HT釋放,同時激動突觸后5-HT1A受體,從而發(fā)揮抗抑郁作用。臨床試驗結(jié)果顯示,抑郁癥患者使用維拉佐酮1周后,病情顯著緩解,且?guī)缀鯚o導(dǎo)致性功能障礙的副作用,較之SSRI類藥物表現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢[6]。

    鹽酸羥哌吡酮(YL-0919)是軍事醫(yī)學研究院毒物藥物研究所自主研發(fā)的兼有5-HT1A受體部分激動劑、5-HT6受體激動劑以及SSRI活性的三靶標原創(chuàng)化學結(jié)構(gòu)新藥,目前已進入Ⅱ期臨床試驗。本實驗室前期研究發(fā)現(xiàn),YL-0919在系列行為絕望模型、獲得性無助及慢性不可預(yù)知性應(yīng)激模型等相關(guān)抑郁癥動物模型中均表現(xiàn)出顯著的抗抑郁活性,并且與一線藥物氟西?。╢luoxetine)相比,具有起效快速、兼有增強認知作用和無性功能障礙等特點。YL-0919給藥4 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的大鼠蔗糖偏嗜度降低及新奇抑制攝食中大鼠攝食潛伏期的增加,并顯著增加大鼠前額皮質(zhì)樹突復(fù)雜性;給藥7 d,即可增強大鼠海馬長時程增強(long-term potentiation,LTP),而氟西汀需要21 d才有此效果[7-8]。進一步研究發(fā)現(xiàn),該藥快速產(chǎn)生抗抑郁樣作用可能與其5-HT1A受體部分激動活性相關(guān),而其增強認知作用可能由5-HT6受體激動活性介導(dǎo)(待發(fā)表)。

    1.2 5-HT4受體激動劑

    5-HT4受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),主要包括嗅結(jié)節(jié)、前額皮質(zhì)、海馬和杏仁核等邊緣區(qū)以及尾殼核和腹側(cè)蒼白球等基底神經(jīng)節(jié)[9]。研究表明,抑郁導(dǎo)致前額葉皮質(zhì)5-HT能傳遞下降,限制了5-HT4受體的激活。傳統(tǒng)抗抑郁藥物長期治療后,可在不同程度上調(diào)節(jié)與5-HT4受體相關(guān)的信號通路功能。

    5-HT4受體部分激動劑SR67333與西酞普蘭對比實驗發(fā)現(xiàn),SR67333組給藥3 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激導(dǎo)致的蔗糖偏嗜度降低,顯著改變一系列抑郁相關(guān)的重要指標,包括上調(diào)海馬環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP-response element binding protein,CREB)的磷酸化水平,誘導(dǎo)海馬神經(jīng)細胞再生以及引起中縫背核(nucleus raphes dorsalis,DRN)5-HT1A自身受體失敏等[10-11]。提示5-HT4受體部分激動劑有望成為抗抑郁藥快速起效的潛在新靶標??焖偌せ钌窠?jīng)可塑性相關(guān)環(huán)磷酸腺苷(cyclic adenosine monophosphate,cAMP)通路Wnt/β-鏈蛋白通路以及促進腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)合成可能是其快速起效的重要機制之一。

    1.3 α2受體拮抗劑與NE重攝取抑制劑(norepinephrine reuptake inhibitor,NRI)

    與SSRI類似,NRI也存在起效延遲缺陷,這可能與突觸前α2自身受體激活產(chǎn)生的負反饋作用有關(guān)。α2受體拮抗劑可與NE能神經(jīng)元突觸前α2自身受體結(jié)合,消除其對突觸前神經(jīng)元的負反饋作用,促進NE釋放,增加突觸間隙NE濃度,恢復(fù)神經(jīng)元放電活動。此外,突觸間隙增加的NE可通過中縫背核5-HT能神經(jīng)元胞體上的α1受體促進5-HT釋放,增加5-HT能神經(jīng)元放電速率。提示,兼具α2受體拮抗和NE重攝取抑制雙重活性的藥物可能具有快速抗抑郁活性。

    米氮平(mirtazapine)是α2受體及5-HT2/3受體拮抗劑,雖不影響單胺重攝取,卻可同時增強NE和5-HT的神經(jīng)傳遞[12]。當米氮平阻斷位于5-HT能神經(jīng)元上的α2異源受體時,間接增強5-HT釋放,不需要時間依賴性的受體失敏[9],產(chǎn)生較為快速的抗抑郁樣作用。生存分析(Kaplan-Meier)顯示,米氮平組獲得臨床治愈率的時間較SSRI組快約1周[13],其機制可能與阻斷α2受體有關(guān)。

    1.4 5-HT/NE/多巴胺(dopamine,DA)三重重攝取抑制劑

    大量研究已證實,除5-HT和NE外,DA也參與抑郁癥的發(fā)生,其活性的降低可能導(dǎo)致興趣減退和快感缺乏等一系列抑郁癥的核心癥狀[14]。在最近的一項研究中,安非他酮(amfebutamone,DA再攝取抑制劑)與文拉法辛(venlafaxine,SNRI)聯(lián)合給藥顯示出比單獨給藥更好的治療效果[15],加之西酞普蘭與哌甲酯(methylphenidate,NE/DA重攝取抑制劑)聯(lián)合給藥也明顯加快治療起效速度[16],提示兼具5-HT/NE/DA三重重攝取抑制活性的藥物有望從多靶點協(xié)調(diào)調(diào)控,從而達到快速起效的目的。

    在研中的化合物包括基于文拉法辛結(jié)構(gòu)改造的PRC系列化合物,DOV公司研制的DOV系列化合物以及葛蘭素史克公司的GSK-372475等,其中DOV21947,TP1及Yuanzhi-1在臨床前研究和臨床試驗中均顯示出更強的抗抑郁活性[17]。此外,Zhang等[18]研究顯示,與SNRI組相比,5-HT/NE/DA三重重攝取抑制劑LPM580153組給藥3 d,即可顯著逆轉(zhuǎn)慢性不可預(yù)知性應(yīng)激造成的大鼠體質(zhì)量下降及蔗糖偏嗜度降低,起效更快。但值得注意的是,抑制DA的重攝取可能造成藥物濫用和一些不良反應(yīng),因此還需對其安全性進行進一步的評價。

    2 基于“非單胺策略”的快速抗抑郁藥研發(fā)

    近年來,基于谷氨酸受體的非單胺靶標抗抑郁藥研發(fā)和機制研究已成為新的熱點,圍繞著這些潛在靶標的速效抗抑郁藥物研發(fā)極具前景。

    2.1 NMDA受體拮抗劑

    神經(jīng)影像學研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)和海馬腦區(qū)存在萎縮和谷氨酸代謝異常,NMDA受體過度激活,導(dǎo)致線粒體急性壞死引起細胞死亡[19],越來越多的證據(jù)表明,某些NMDA受體拮抗劑具有快速抗抑郁作用。

    氯胺酮(ketamine)是非選擇性NMDA受體拮抗劑,臨床研究發(fā)現(xiàn),靜脈注射該藥2 h內(nèi)即可起效,療效可持續(xù)1~2周[20]。近年來研究發(fā)現(xiàn),其快速有效的抗抑郁作用可能是基于與傳統(tǒng)單胺假說完全不同的作用機制。亞麻醉劑量氯胺酮優(yōu)先減少γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)能中間神經(jīng)元的點燃率,減少其抑制作用,并增加大鼠前額葉皮質(zhì)中細胞間隙谷氨酸的水平,進而代償性地激活α-氨基-3羥基-5甲基-4異噁唑丙酸(αamino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole-propionic acid,AMPA)受體,使BDNF釋放增加,激活mTOR并增加前額皮質(zhì)突觸發(fā)生,快速增強突觸可塑性[21-23]。氯胺酮可通過抑制真核延伸因子2激酶(eukaryotic elongation factor 2 kinase,eEF2K),直接促進BDNF的合成,從而更快速有效地產(chǎn)生抗抑郁作用[24]。此外,最新的分子機制研究發(fā)現(xiàn),氯胺酮在小鼠體內(nèi)發(fā)揮的抗抑郁作用是通過其代謝產(chǎn)物而非氯胺酮本身所介導(dǎo)。

    研究發(fā)現(xiàn),NMDA受體GluN2B亞單位選擇性拮抗劑艾芬地爾(ifenprodil)可在2 d內(nèi)快速逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖偏嗜度降低及不動時間增加[25]。NMDA受體GluN2B亞單位主要分布在前腦和海馬等抑郁相關(guān)腦區(qū),與死亡相關(guān)蛋白激酶1(death-associated protein kinase 1,DAPK1)偶聯(lián)后在突觸外區(qū)域調(diào)節(jié)NMDA受體通道的電導(dǎo),這可能是其快速起效的機制之一[26]。雖其具體的作用機制有待進一步研究,但仍為開發(fā)速效抗抑郁藥物提供了新的方向。

    2.2 AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑

    研究發(fā)現(xiàn),抑郁患者和抑郁模型動物腦內(nèi)AMPA受體表達水平下降。AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑不直接激活A(yù)MPA受體,而是通過降低受體失活率和抑制受體脫敏,使突觸后受體的神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)揮效應(yīng)。近年來,AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的發(fā)展迅速,受到了諸多大醫(yī)藥公司及研究者的青睞,可能成為快速抗抑郁候選藥物。

    Cortex公司相繼開發(fā)出以安帕金(ampakines)命名的一系列AMPA受體正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。在培養(yǎng)神經(jīng)元上,安帕金增加BDNF釋放,激活BDNF受體TrkB,激活mTOR通路和增加局部蛋白合成,在大鼠行為模型上安帕金比氟西汀更快產(chǎn)生抗抑郁作用,成為快速抗抑郁候選藥物。此外,Lilly公司在研的化合物LY392098可在1 h內(nèi)增加原代培養(yǎng)神經(jīng)元中的BDNF釋放[27],與陽性藥物丙米嗪(imipramine)相比,在大小鼠行為絕望模型中顯示出更快的抗抑郁效應(yīng)[28],另有LY404187可在7 d內(nèi)迅速增加BDNF-mRNA表達及BDNF蛋白釋放,顯示出快速抗抑郁潛能[29]。

    2.3 乙酰膽堿M受體拮抗劑

    20世紀70年代初,研究者就發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿酯酶抑制劑毒扁豆堿(physostigmine,Eserine)導(dǎo)致抑郁癥癥狀,并提出“膽堿能高活性是抑郁發(fā)生重要病因”假說[30],研究人員開始在膽堿能藥物中尋找新的抗抑郁藥。最近臨床研究證實,靜脈注射東莨菪堿(scopolmine)在3~5 d內(nèi)產(chǎn)生快速抗抑郁作用,甚至有報道1 d即可改善[31]。與氯胺酮類似,東莨菪堿可增加前額皮質(zhì)胞外谷氨酸的水平,且該作用被提前給予AMPA受體拮抗劑所阻斷。此外,單次給予東莨菪堿也刺激mTORC1通路,且東莨菪堿行為效應(yīng)可被西羅莫司(雷帕霉素,sirolimus,rapamycin)阻斷[32]??傊?,刺激谷氨酸快速釋放,激活mTORC1通路且誘導(dǎo)突觸形成可能是快速起效抗抑郁藥物的共同機制之一[20]。

    2.4 糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)拮抗劑

    血中糖皮質(zhì)激素水平升高以及HPA軸功能亢進是抑郁癥患者較典型的病理學特征。腦內(nèi)(如海馬)GR介導(dǎo)著HPA軸的負反饋調(diào)控,臨床研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者的GR數(shù)量以及功能均出現(xiàn)下降,導(dǎo)致負反饋調(diào)節(jié)功能障礙,從而使HPA軸持續(xù)亢進,而抗抑郁藥物可修復(fù)GR的異常變化。另外,GR與單胺遞質(zhì)及其下游通路關(guān)系密切,GR介導(dǎo)了抑郁癥單胺遞質(zhì)及其受體后通路的病理改變,在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展以及治療中均具有重要的作用。

    GR拮抗劑米非司酮(mifepristone)的抗抑郁作用近年來受到廣泛關(guān)注,其作用機制是阻斷血皮質(zhì)醇增高及其受體下調(diào)所帶來的損傷效應(yīng),同時引起代償性GR數(shù)量上調(diào),繼而增強HPA軸的負反饋。經(jīng)臨床試驗驗證,米非司酮給藥5 d即呈現(xiàn)出顯著的抗抑郁效應(yīng)[33]。

    2.5 褪黑素(melatonin,MT)受體激動劑

    研究發(fā)現(xiàn),褪黑素與抑郁癥發(fā)生密切相關(guān),抑郁癥患者存在松果體功能紊亂和褪黑素水平降低的現(xiàn)象。褪黑素的生物合成和分泌主要受NE的調(diào)節(jié),褪黑素水平的高低可提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)的NE活性高低。同時5-HT是MT的前體,抑郁癥患者腦內(nèi)5-HT含量的降低可導(dǎo)致褪黑素合成減少。

    臨床試驗顯示,MT受體激動劑阿戈美拉?。╝gomelatine)抗抑郁起效時間<2周[34],較之于帕羅西汀起效更快。其與MT受體的2個亞型(MT1和MT2受體)有近似的親和力,且抑制cAMP合成,對視交叉上核的抑制具有濃度依賴性,有類似褪黑素的作用[35]。此外,研究顯示,抑郁癥的嚴重程度與節(jié)律紊亂程度呈顯著的相關(guān)性,因此阿戈美拉汀也可能通過對MT1和MT2受體的促進作用使得生物節(jié)律獲得同步化,從而達到抗抑郁的效果。

    2.6 雙孔鉀通道抑制劑

    雙孔鉀離子通道(two-pore domain K+channels,K2P channels)是近年發(fā)現(xiàn)的一類新型鉀通道超家族,其中,弱內(nèi)向整流雙孔鉀通道(tandem of P-domains in a weak inwardly rectifying K+channels,TWIK)相關(guān)的機械門控性雙孔鉀離子通道(TWIK-related mechano-gated K+channel 1,TREK-1)成為抗抑郁治療重要的潛在新靶點。

    研究發(fā)現(xiàn),奎寧(quinine,鉀離子通道阻斷劑)與氟西汀聯(lián)合給藥,可明顯降低小鼠在強迫游泳實驗中的不動時間,表明阻斷鉀離子通道能增強抗抑郁藥的藥效[36]。TREK-1編碼基因KCNK2敲除小鼠以及KCNK2突變體小鼠均表現(xiàn)抗抑郁樣行為。慢性應(yīng)激模型中,TREK-1抑制劑SID1900和spadin起效時間均明顯快于氟西汀,并可上調(diào)中縫背核5-HT能神經(jīng)元放電頻率以及PKA-pCREB-BDNF相關(guān)信號蛋白,而這種作用可被5-HT1A受體拮抗劑WAY100635逆轉(zhuǎn)[37]。進一步研究顯示,其作用機制可能與5-HT受體依賴的負反饋調(diào)節(jié)有關(guān),TREK-1抑制劑可能通過減弱這種負反饋調(diào)節(jié),產(chǎn)生快速抗抑郁作用[38-40]。

    3 結(jié)語

    抑郁癥的發(fā)生機制復(fù)雜,確切發(fā)病機制尚未明確,盡管單胺類遞質(zhì)及其受體失調(diào)被認為是抑郁癥發(fā)生的重要環(huán)節(jié),然而谷氨酸和γ-氨基丁酸等氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)及其受體、細胞因子和細胞內(nèi)信號通路等失調(diào)也在抑郁癥發(fā)生和治療中發(fā)揮重要作用。隨著對這些新靶標研究的不斷深入,相關(guān)新化合物陸續(xù)被合成,可能成為未來新型快速起效的抗抑郁藥物,從而為抑郁癥的臨床治療提供更多的選擇性。

    [1]World Health Organization.Depression and other common mental disorders: global health estimates[R].Geneva:WHO,2017.

    [2]Vázquez GH,Tondo L,Undurraga J,Baldessarini RJ.Overview of antidepressant treatment of bipolar depression [J].IntJ Neuropsychopharmacol,2013,16(7):1673-1685.

    [3]Wang Y,Gu N,Duan T,Kesner P,Blaskovits F,Liu J,et al.Monoacylglycerol lipase inhibitors produce pro-or antidepressant responses via hippocampal CA1 GABAergic synapses[J].Mol Psychiatry,2017,22(2):215-226.

    [4]Stahl SM,Lee-Zimmerman C,Cartwright S,Morrissette DA.Serotonergic drugs for depression and beyond[J].Curr Drug Targets,2013,14(5):578-585.

    [5]Ferrés-Coy A,Santana N,Casta?é A,Cortés R,Carmona MC,Toth M,et al.Acute 5-HT1Aautoreceptor knockdown increases antidepressant responses and serotonin release in stressful conditions[J].Psychopharmacology(Berl),2013,225(1):61-74.

    [6]Celada P,Bortolozzi A,Artigas F.Serotonin 5-HT1Areceptors as targets for agents to treat psychiatric disorders:rationale and current status of research[J].CNS Drugs,2013,27(9):703-716.

    [7]Zhang LM,Wang XY,Zhao N,Wang YL,Hu XX,Ran YH,et al.Neurochemical and behavioural effects of hypidone hydrochloride(YL-0919):a novel combined selective 5-HT reuptake inhibitor and partial 5-HT1Aagonist[J].Br J Pharmacol,2017,174(9):769-780.

    [8]Chen HX,Jin ZL,Zhang LM,Xue R,Xu XD,Zhao N,et al.Antidepressant-like activity of YL-0919:a novel combined selective serotonin reuptake inhibitor and 5-HT1Areceptor agonist[J].PLoS One,2013,8(12):e83271.

    [9]Muguruza C,Rodríguez F,Rozas I,Meana JJ,Urigüen L,Callado LF.Antidepressant-like properties of three new α2-adrenoceptor antagonists[J].Neuropharmacology,2013,65:13-19.

    [10]Vidal R,Castro E,Pilar-Cuéllar F,Pascual-Brazo J,Díaz A,Rojo ML,et al.Serotonin 5-HT4receptors:a new strategy for developing fast acting antidepressants?[J].Curr Pharm Des,2014,20(23):3751-3762.

    [11]Celada P,Puig MV,Artigas F.Serotonin modulation of cortical neurons and networks[J].Front Integr Neurosci,2013,7:25.

    [12]Hetrick SE,McKenzie JE,Cox GR,Simmons MB,Merry SN.Newer generation antidepressants for depressive disorders in children and adolescents[J/OL].Cochrane Database Syst Rev,2012,11:CD004851(2012-11-14).http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/14651858.CD004851.pub3/epdf/abstract

    [13]Alam A,Voronovich Z,Carley JA.A review of therapeutic uses of mirtazapine in psychiatric and medical conditions[J/OL].Prim Care Companion CNS Disord,2013,15(5)(2013-10-10).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3907331/

    [14]Bai M,Zhu X,Zhang L,Zhang Y,Xue L,Wang Y,et al.Divergent anomaly in mesocorticolimbic dopaminergic circuits might be associated with different depressive behaviors,an animal study[J/OL].Brain Behav,2017,7(10):e00808(2017-09-08).https://doi.org/10.1002/brb3.808

    [15]Watanabe N,Omori IM,Nakagawa A,Cipriani A,Barbui C,Churchill R,et al.Mirtazapine versus other antidepressive agents for depression[J/OL].CochraneDatabaseSystRev, 2011,(12):CD006528(2011-12-07).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4158430/

    [16]Anand A,Charney DS.Norepinephrine dysfunction in depression[J].J Clin Psychiatry,2000,61(Suppl 10):16-24.

    [17]Tian JW,Jiang WL,Zhong Y,Meng Q,Gai Y,Zhu HB,et al.Preclinical pharmacology of TP1,a novel potent triple reuptake inhibitor with antidepressant properties[J].Neuroscience,2011,196:124-130.

    [18]Zhang F,Shao J,Tian J,Zhong Y,Ye L,Meng X,et al.Antidepressant-like effects of LPM580153,a novel potent triple reuptake inhibitor[J/OL].Sci Rep,2016,6:24233(2016-04-07).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4823741/

    [19]Lavretsky H,Kim MD,Kumar A,Reynolds CF 3rd.Combined treatment with methylphenidate and citalopram for accelerated response in the elderly:an open trial[J].J Clin Psychiatry,2003,64(12):1410-1414.

    [20]Dwyer JM,Duman RS.Activation of mammalian target of Rapamycin and synaptogenesis:role in the actions of rapid-acting antidepressants[J].Biol Psychiatry,2013,73(12):1189-1198.

    [21]Martinowich K,Jimenez DV,Zarate CA Jr,Manji HK.Rapid antidepressant effects:moving right along[J].Mol Psychiatry,2013,18(8):856-863.

    [22]Li N,Liu RJ,Dwyer JM,Banasr M,Lee B,Son H,et al.Glutamate N-methyl-D-aspartate receptor antagonists rapidly reverse behavioral and synaptic deficits caused by chronic stress exposure[J].Biol Psychiatry,2011,69(8):754-761.

    [23]Duman RS,Li N,Liu RJ,Duric V,Aghajanian G.Signaling pathways underlying the rapid antidepressant actions of ketamine[J].Neuropharmacology,2012,62(1):35-41.

    [24]Krystal JH,Sanacora G,Duman RS.Rapid-acting glutamatergic antidepressants:the path to ketamine and beyond[J].Biol Psychiatry,2013,73(12):1133-1141.

    [25]Keavy D,Bristow LJ,Sivarao DV,Batchelder M,King D,Thangathirupathy S,et al.The qEEG signature of selective NMDA NR2B negative allosteric modulators;a potential translational biomarker for drug development[J/OL].PLoS One,2016,11(4):e0152729(2016-04-01).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4817977/

    [26]Weed MR,Bookbinder M,Polino J,Keavy D,Cardinal RN,Simmermacher-Mayer J,et al.Negative allosteric modulators selective for the NR2B subtype of the NMDA receptor impair cognition in multiple domains[J].Neuropsychopharmacology,2016,41(2):568-577.

    [27]Legutko B,Li X,Skolnick P.Regulation of BDNF expression in primary neuron culture by LY392098,a novel AMPA receptor potentiator[J].Neuropharmacology,2001,40(8):1019-1027.

    [28]Mueller R,Rachwal S,Lee S,Zhong S,Li YX,Haroldsen P,et al.Benzotriazinone and benzopyrimidinone derivatives as potent positive allosteric AMPA receptormodulators [J].Cheminforn,2012,43(9):6170-6175.

    [29]Mackowiak M,O′Neill MJ,Hicks CA,Bleakman D,Skolnick P.An AMPA receptor potentiator modulates hippocampal expression of BDNF:an in vivo study[J].Neuropharmacology,2002,43(1):1-10.

    [30]Janowsky DS,el-Yousef MK,Davis JM,Sekerke HJ.A cholinergic-adrenergic hypothesis of mania and depression[J].Lancet,1972,2(7778):632-635.

    [31]Witkin JM, Overshiner C,Li X,Catlow JT,Wishart GN,Schober DA,et al.M1 and M2 muscarinic receptor subtypes regulate antidepressantlike effects of the rapidly acting antidepressant scopolamine[J].J Pharmacol Exp Ther,2014,351(2):448-456.

    [32]Voleti B,Navarria A,Liu RJ,Banasr M,Li N,Terwilliger R,et al.Scopolamine rapidly increases mammalian target of Rapamycin complex1 signaling,synaptogenesis,and antidepressantbehavioral responses[J].Biol Psychiatry,2013,74(10):742-749.

    [33]Howland RH.Mifepristone as a therapeutic agent in psychiatry[J].J Psychosoc Nurs Ment Health Serv,2013,51(6):11-14.

    [34]Zlotos DP, Jockers R, Cecon E,Rivara S,Witt-Enderby PA.MT1 and MT2 melatonin receptors:ligands,models,oligomers,and therapeutic potentia[lJ].J Med Chem,2014,57(8):3161-3185.

    [35]Srinivasan V,Zakaria R,Othman Z,Lauterbach EC,Acu?a-Castroviejo D.Agomelatine in depressive disorders:its novel mechanisms of action[J].J Neuropsychiatry Clin Neurosci,2012,24(3):290-308.

    [36]Brohawn SG,del Mármol J,MacKinnon R.Crystal structure of the human K2P TRAAK,a lipid-and mechano-sensitive K+ion channel[J].Science,2012,335(6067):436-441.

    [37]Luo Q,Chen L,Cheng X,Ma Y,Li X,Zhang B,et al.An allosteric ligand-binding site in the extracellular cap of K2P channels[J/OL].Nat Commun,2017,8(1):378(2017-08-29).https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5575254/

    [38]Heurteaux C,Lucas G,Guy N,El Yacoubi M,Thümmler S,Peng XD,et al.Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype.Nat Neurosci,2006,9(9):1134-1141.

    [39]Gordon JA,Hen R.TREKing toward new antidepressants[J].Nat Neurosci,2006,9(9):1081-1083.

    [40]Suzuki K,Nosyreva E,Hunt KW,Kavalali ET,Monteggia LM.Effects of a ketamine metabolite on synaptic NMDAR function[J].Nature,2017,546(7659):E1-E3.

    猜你喜歡
    單胺拮抗劑激動劑
    綠蘿花中抗2型糖尿病PPARs激動劑的篩選
    中成藥(2018年10期)2018-10-26 03:41:22
    GPR35受體香豆素類激動劑三維定量構(gòu)效關(guān)系研究
    吃有些藥,碰不得魚
    益壽寶典(2017年26期)2017-10-27 09:09:44
    吃有些藥,碰不得魚
    開心解郁丸對血管性抑郁大鼠單胺遞質(zhì)及BDNF的影響
    中成藥(2017年6期)2017-06-13 07:30:35
    吃有些藥,碰不得魚
    GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在急性冠脈綜合征中的應(yīng)用
    合理選擇降壓藥物對改善透析患者預(yù)后的意義
    AMPK激動劑AICAR通過阻滯細胞周期于G0/G1期抑制肺動脈平滑肌細胞增殖
    IVF-ET拮抗劑方案中促性腺激素釋放激素激動劑扳機后的黃體支持
    97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点| 深夜精品福利| 免费看a级黄色片| 亚洲国产欧美网| 丰满的人妻完整版| 欧美成人免费av一区二区三区| 午夜视频精品福利| 在线播放国产精品三级| 国产精品一区二区三区四区久久| 又黄又粗又硬又大视频| 午夜激情欧美在线| 99在线人妻在线中文字幕| 亚洲精品在线美女| 国产成人啪精品午夜网站| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 国产亚洲欧美在线一区二区| 欧美一级a爱片免费观看看| 99国产综合亚洲精品| 久久国产精品影院| 精品无人区乱码1区二区| 我要搜黄色片| 亚洲乱码一区二区免费版| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| xxxwww97欧美| 麻豆国产av国片精品| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 日本熟妇午夜| 五月伊人婷婷丁香| 成人午夜高清在线视频| 91麻豆av在线| www日本在线高清视频| 神马国产精品三级电影在线观看| 视频区欧美日本亚洲| 久久九九热精品免费| 亚洲人成电影免费在线| 最近最新中文字幕大全电影3| 少妇熟女aⅴ在线视频| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 欧美黑人巨大hd| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 99热精品在线国产| 男人舔女人的私密视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 久9热在线精品视频| 国产高清videossex| www日本在线高清视频| 亚洲美女黄片视频| 制服丝袜大香蕉在线| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 国产激情偷乱视频一区二区| 国内精品美女久久久久久| 国产精品一及| 青草久久国产| 中文字幕久久专区| 午夜福利高清视频| 一个人免费在线观看的高清视频| 国内精品久久久久久久电影| 一级毛片高清免费大全| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产精品自产拍在线观看55亚洲| 桃色一区二区三区在线观看| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 中文字幕最新亚洲高清| 久久精品91蜜桃| 黄片小视频在线播放| 精品久久久久久久末码| 一本精品99久久精品77| 日韩中文字幕欧美一区二区| 波多野结衣高清作品| 黄片大片在线免费观看| 国产 一区 欧美 日韩| 黄色日韩在线| 黄片小视频在线播放| 又大又爽又粗| 怎么达到女性高潮| 亚洲 国产 在线| 国产黄a三级三级三级人| 亚洲成av人片免费观看| 国产精品电影一区二区三区| 国产三级中文精品| 天天添夜夜摸| 老司机午夜福利在线观看视频| 亚洲中文日韩欧美视频| 97人妻精品一区二区三区麻豆| av在线天堂中文字幕| aaaaa片日本免费| 黑人操中国人逼视频| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人福利小说| 久久久久性生活片| 日韩精品中文字幕看吧| 一进一出好大好爽视频| 嫩草影院入口| 久久国产精品人妻蜜桃| 老汉色∧v一级毛片| 精品乱码久久久久久99久播| 精品熟女少妇八av免费久了| 亚洲av中文字字幕乱码综合| av中文乱码字幕在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 在线看三级毛片| 国产精品亚洲美女久久久| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 最近最新免费中文字幕在线| 精品久久久久久久久久免费视频| 91字幕亚洲| 视频区欧美日本亚洲| 国产日本99.免费观看| 国产亚洲精品av在线| 婷婷精品国产亚洲av在线| 中文字幕熟女人妻在线| 欧美成人免费av一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚洲国产看品久久| 国产精品 国内视频| 最新美女视频免费是黄的| 国产人伦9x9x在线观看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 免费在线观看亚洲国产| 我要搜黄色片| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 成年女人看的毛片在线观看| 国产av麻豆久久久久久久| 国产欧美日韩一区二区精品| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产男靠女视频免费网站| 欧美日本视频| 好男人在线观看高清免费视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产三级在线视频| 三级国产精品欧美在线观看 | 国产一区在线观看成人免费| 成人一区二区视频在线观看| 国产真人三级小视频在线观看| 国产午夜精品论理片| 亚洲人与动物交配视频| 国产伦人伦偷精品视频| 啦啦啦免费观看视频1| 手机成人av网站| 在线国产一区二区在线| 亚洲国产精品久久男人天堂| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 成年人黄色毛片网站| 日本 欧美在线| av视频在线观看入口| av福利片在线观看| 国产欧美日韩精品亚洲av| 青草久久国产| 熟妇人妻久久中文字幕3abv| 18禁观看日本| 99久久无色码亚洲精品果冻| 精品国产乱子伦一区二区三区| 嫩草影视91久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 又爽又黄无遮挡网站| 老熟妇乱子伦视频在线观看| 免费高清视频大片| 女人被狂操c到高潮| 日韩精品中文字幕看吧| 国产黄a三级三级三级人| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 天天一区二区日本电影三级| 亚洲av免费在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 一区二区三区国产精品乱码| 男人舔奶头视频| 香蕉av资源在线| 久久久色成人| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 日韩中文字幕欧美一区二区| 我要搜黄色片| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 欧美在线黄色| 最近在线观看免费完整版| 麻豆一二三区av精品| 村上凉子中文字幕在线| 性色avwww在线观看| 欧美最黄视频在线播放免费| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 又大又爽又粗| 亚洲午夜理论影院| 在线免费观看的www视频| 99久久国产精品久久久| 日本黄色视频三级网站网址| 国产伦人伦偷精品视频| 国产av麻豆久久久久久久| 精华霜和精华液先用哪个| 久久午夜亚洲精品久久| 又黄又粗又硬又大视频| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产单亲对白刺激| 国产高潮美女av| 一夜夜www| 男女那种视频在线观看| 午夜福利欧美成人| 午夜激情福利司机影院| 在线观看66精品国产| 淫秽高清视频在线观看| 夜夜躁狠狠躁天天躁| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 欧美乱妇无乱码| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 国产男靠女视频免费网站| 极品教师在线免费播放| 俺也久久电影网| 动漫黄色视频在线观看| 国产精品,欧美在线| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 成年免费大片在线观看| 一个人看视频在线观看www免费 | 国产亚洲精品av在线| 97碰自拍视频| 天天添夜夜摸| 可以在线观看的亚洲视频| 成年免费大片在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 亚洲专区国产一区二区| 此物有八面人人有两片| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 日本黄色片子视频| 免费av不卡在线播放| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲无线在线观看| 国产视频内射| 高潮久久久久久久久久久不卡| 精品人妻1区二区| 日本精品一区二区三区蜜桃| 桃红色精品国产亚洲av| 最新美女视频免费是黄的| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲18禁久久av| 午夜福利视频1000在线观看| 久久草成人影院| 国内精品一区二区在线观看| 亚洲国产精品sss在线观看| 丁香欧美五月| 国产成人福利小说| aaaaa片日本免费| 手机成人av网站| 国产又色又爽无遮挡免费看| 亚洲av免费在线观看| 午夜福利免费观看在线| 国产成人福利小说| 一边摸一边抽搐一进一小说| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| 久久国产精品人妻蜜桃| 婷婷亚洲欧美| 男女午夜视频在线观看| 精品乱码久久久久久99久播| 最近最新中文字幕大全免费视频| xxxwww97欧美| 不卡av一区二区三区| 大型黄色视频在线免费观看| 88av欧美| 免费观看的影片在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 欧美高清成人免费视频www| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 88av欧美| 日本黄大片高清| 在线永久观看黄色视频| 欧美在线一区亚洲| 99久久国产精品久久久| 国产伦精品一区二区三区四那| 国产精品亚洲一级av第二区| 国产精品,欧美在线| a级毛片在线看网站| 三级毛片av免费| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 婷婷六月久久综合丁香| 搡老妇女老女人老熟妇| 在线免费观看不下载黄p国产 | 亚洲无线观看免费| 国产一区二区激情短视频| 欧美大码av| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产三级在线视频| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产精品香港三级国产av潘金莲| 亚洲国产欧美一区二区综合| svipshipincom国产片| 色老头精品视频在线观看| 国产爱豆传媒在线观看| 九色成人免费人妻av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 精品福利观看| 久久99热这里只有精品18| www.www免费av| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 色噜噜av男人的天堂激情| 在线观看美女被高潮喷水网站 | 国产黄a三级三级三级人| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 午夜福利在线在线| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 亚洲成人免费电影在线观看| 麻豆av在线久日| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产精品女同一区二区软件 | 欧美zozozo另类| 日韩欧美在线乱码| 午夜福利免费观看在线| 一区二区三区国产精品乱码| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 国产激情欧美一区二区| 国产私拍福利视频在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 动漫黄色视频在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 母亲3免费完整高清在线观看| 午夜精品一区二区三区免费看| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 长腿黑丝高跟| 嫩草影院入口| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 手机成人av网站| 一a级毛片在线观看| 亚洲av第一区精品v没综合| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 91老司机精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 综合色av麻豆| 99久久国产精品久久久| 久久久久久久久中文| 免费在线观看影片大全网站| 中文字幕熟女人妻在线| 亚洲成a人片在线一区二区| 婷婷亚洲欧美| 国产精品九九99| 观看免费一级毛片| 国产私拍福利视频在线观看| 制服人妻中文乱码| 欧美黄色片欧美黄色片| 免费看日本二区| 国产极品精品免费视频能看的| 美女被艹到高潮喷水动态| 精品国产亚洲在线| 美女黄网站色视频| 亚洲欧美日韩高清专用| 精品久久久久久久久久免费视频| 老汉色∧v一级毛片| 偷拍熟女少妇极品色| 精品日产1卡2卡| 99国产精品一区二区三区| 啦啦啦免费观看视频1| 最近最新免费中文字幕在线| 日韩欧美在线二视频| 亚洲人成网站高清观看| 精品不卡国产一区二区三区| 长腿黑丝高跟| bbb黄色大片| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 1024香蕉在线观看| 久9热在线精品视频| 一个人看视频在线观看www免费 | 免费看美女性在线毛片视频| 国产成人精品久久二区二区免费| 久久这里只有精品中国| 成人无遮挡网站| 日韩三级视频一区二区三区| 毛片女人毛片| 成人欧美大片| 国产一区二区三区视频了| 欧美一区二区国产精品久久精品| 久久久久性生活片| 亚洲av五月六月丁香网| 色综合亚洲欧美另类图片| 国模一区二区三区四区视频 | 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产97色在线日韩免费| 欧美乱码精品一区二区三区| 日本与韩国留学比较| 中国美女看黄片| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 在线观看一区二区三区| 国产美女午夜福利| 手机成人av网站| 国产精品九九99| 国产精品久久电影中文字幕| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99国产综合亚洲精品| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲成人精品中文字幕电影| av女优亚洲男人天堂 | 亚洲五月天丁香| 在线国产一区二区在线| www.999成人在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 日本黄大片高清| 国产午夜精品久久久久久| 国产精品久久久久久精品电影| 99在线视频只有这里精品首页| 日韩国内少妇激情av| 国产野战对白在线观看| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 久久中文看片网| 99热6这里只有精品| 又黄又爽又免费观看的视频| 九色成人免费人妻av| 亚洲男人的天堂狠狠| 在线视频色国产色| 在线免费观看不下载黄p国产 | 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 在线观看免费视频日本深夜| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 国产精品一区二区免费欧美| 中文在线观看免费www的网站| 一级黄色大片毛片| 极品教师在线免费播放| 亚洲人成网站高清观看| 美女大奶头视频| 99热6这里只有精品| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 欧美黑人巨大hd| 搡老熟女国产l中国老女人| 久久中文看片网| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 一级a爱片免费观看的视频| 香蕉国产在线看| 手机成人av网站| 日日干狠狠操夜夜爽| 超碰成人久久| 国产精品精品国产色婷婷| 亚洲人成网站高清观看| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 美女高潮的动态| 午夜福利高清视频| 午夜福利视频1000在线观看| 国产精品99久久99久久久不卡| 亚洲九九香蕉| 99精品在免费线老司机午夜| 色综合亚洲欧美另类图片| 少妇的丰满在线观看| 色哟哟哟哟哟哟| 午夜福利在线观看吧| 国产亚洲精品av在线| 国产欧美日韩精品亚洲av| 日本一本二区三区精品| 久久亚洲精品不卡| 91麻豆av在线| 大型黄色视频在线免费观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 日韩精品中文字幕看吧| 免费观看人在逋| 在线永久观看黄色视频| 99在线视频只有这里精品首页| 小说图片视频综合网站| 亚洲九九香蕉| 国产探花在线观看一区二区| 国产一区二区在线观看日韩 | 国产精品精品国产色婷婷| 欧美最黄视频在线播放免费| 久久久久久久久久黄片| xxx96com| 国产真人三级小视频在线观看| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 动漫黄色视频在线观看| 黄片大片在线免费观看| 亚洲欧美日韩东京热| 午夜福利免费观看在线| 国内精品久久久久精免费| 色吧在线观看| 美女扒开内裤让男人捅视频| 午夜免费成人在线视频| 99精品久久久久人妻精品| 日本黄色视频三级网站网址| 国产精品 国内视频| 天天一区二区日本电影三级| 成在线人永久免费视频| 波多野结衣巨乳人妻| 天天添夜夜摸| 特级一级黄色大片| 久久中文字幕一级| 在线观看舔阴道视频| 久久精品影院6| 国产高清三级在线| 国产精品av视频在线免费观看| 亚洲欧美日韩高清专用| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 国产一区二区激情短视频| 脱女人内裤的视频| 精品乱码久久久久久99久播| 最新在线观看一区二区三区| 麻豆成人av在线观看| 国产高清有码在线观看视频| 人人妻人人看人人澡| 九九久久精品国产亚洲av麻豆 | 亚洲自偷自拍图片 自拍| 俄罗斯特黄特色一大片| 国产亚洲精品av在线| 一个人免费在线观看的高清视频| 少妇的逼水好多| 90打野战视频偷拍视频| 亚洲av片天天在线观看| 亚洲av电影在线进入| 色综合婷婷激情| 免费人成视频x8x8入口观看| 国产一级毛片七仙女欲春2| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 啦啦啦韩国在线观看视频| 搡老妇女老女人老熟妇| 午夜福利在线观看免费完整高清在 | 99久久精品热视频| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲av熟女| 1000部很黄的大片| 少妇的丰满在线观看| 日韩欧美三级三区| 成人永久免费在线观看视频| 久久性视频一级片| 在线视频色国产色| 高潮久久久久久久久久久不卡| 欧美日韩乱码在线| 国产一级毛片七仙女欲春2| bbb黄色大片| 国产av在哪里看| 两人在一起打扑克的视频| 日韩欧美国产一区二区入口| 欧美日韩一级在线毛片| 12—13女人毛片做爰片一| 国产真实乱freesex| 欧美一区二区精品小视频在线| 日韩有码中文字幕| 久久精品人妻少妇| 国产97色在线日韩免费| 男女下面进入的视频免费午夜| 中文在线观看免费www的网站| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产激情欧美一区二区| 亚洲性夜色夜夜综合| 亚洲国产精品合色在线| 成人无遮挡网站| av在线蜜桃| 美女 人体艺术 gogo| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 美女高潮的动态| 亚洲国产看品久久| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 国产私拍福利视频在线观看| 最近最新中文字幕大全电影3| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 人妻久久中文字幕网| 一区福利在线观看| 制服人妻中文乱码| 香蕉丝袜av| 日本黄大片高清| 欧美成人免费av一区二区三区| 哪里可以看免费的av片| 免费无遮挡裸体视频| 三级毛片av免费| 香蕉av资源在线| 国产伦一二天堂av在线观看| 日本一二三区视频观看| 亚洲自拍偷在线| 国内精品久久久久精免费| 久久久久久久精品吃奶| 日本免费一区二区三区高清不卡| 丰满人妻熟妇乱又伦精品不卡| 嫩草影院精品99| 99视频精品全部免费 在线 | 国产一区二区在线观看日韩 | 欧美日韩瑟瑟在线播放| 国产成人aa在线观看| 色综合亚洲欧美另类图片| 搡老熟女国产l中国老女人| 给我免费播放毛片高清在线观看| av国产免费在线观看| 国产伦精品一区二区三区四那| 久久精品91无色码中文字幕| 波多野结衣高清无吗| 国产 一区 欧美 日韩| 搡老妇女老女人老熟妇| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产av一区在线观看免费| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲国产高清在线一区二区三| 国产v大片淫在线免费观看| 脱女人内裤的视频| 欧美黑人巨大hd| 最好的美女福利视频网| 国产高清三级在线| 久久久久久久精品吃奶| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 国产高清三级在线| 国产成人精品无人区| 日本免费一区二区三区高清不卡| 天堂影院成人在线观看| 我要搜黄色片| ponron亚洲| 中文字幕最新亚洲高清| 日本a在线网址| 久久久久久九九精品二区国产| 午夜成年电影在线免费观看| or卡值多少钱| 身体一侧抽搐| 日本在线视频免费播放| 嫩草影院精品99| 人妻夜夜爽99麻豆av| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 黄色视频,在线免费观看| 我的老师免费观看完整版| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 免费观看人在逋| 国产乱人视频| 男女那种视频在线观看| 99久久无色码亚洲精品果冻|