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    脊髓損傷與修復(fù)研究進(jìn)展及展望

    2017-06-04 01:59:33黃振暉劉耀波
    關(guān)鍵詞:軸突脊髓干細(xì)胞

    黃振暉,劉耀波

    (蘇州大學(xué)神經(jīng)科學(xué)研究所,江蘇省重大神經(jīng)精神疾病研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇蘇州 215123)

    脊髓損傷通常是指由于外傷等多種原因所造成的脊髓直接損傷,導(dǎo)致?lián)p傷平面以下的運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能不同程度的缺失,甚至運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)功能完全喪失出現(xiàn)截癱。世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)及歐美國(guó)家的流行病學(xué)研究顯示,全世界脊髓損傷的發(fā)生率平均每百萬(wàn)人10~40人。中國(guó)和美國(guó)均為脊髓損傷高發(fā)生率國(guó)家(每年每百萬(wàn)人>40人),美國(guó)脊髓損傷的發(fā)病率可達(dá)每年每百萬(wàn)人40~50人,國(guó)內(nèi)尤其在經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū),如北京和上海等地,脊髓損傷的發(fā)病率可達(dá)每年每百萬(wàn)人50~60人,造成脊髓損傷的原因主要是車禍、跌落和暴力等因素引起的外傷[1-3]。脊髓損傷后,如何恢復(fù)神經(jīng)功能使截癱患者站起來(lái),仍然是難以攻克的醫(yī)學(xué)難題,國(guó)內(nèi)外目前也尚無(wú)有效治療脊髓損傷后截癱的藥物或技術(shù)。脊髓損傷患者均需要長(zhǎng)期的保守治療和康復(fù)訓(xùn)練來(lái)維持或改善殘存的神經(jīng)功能。因此,圍繞脊髓損傷的機(jī)制、治療和康復(fù)的研究已成為當(dāng)今生物醫(yī)學(xué)界的重大課題之一,脊髓損傷修復(fù)也成為了全世界醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注并投入巨資研究的重大醫(yī)學(xué)難題。

    1 脊髓損傷病理過(guò)程

    脊髓損傷的具體病理過(guò)程主要包括脊髓損傷發(fā)生時(shí)的原發(fā)性機(jī)械損傷,以及隨后由于微循環(huán)障礙、過(guò)度炎癥反應(yīng)等導(dǎo)致的繼發(fā)性損傷。

    1.1 原發(fā)性損傷

    機(jī)械外力對(duì)脊髓的直接創(chuàng)傷使脊髓損傷區(qū)域被壓迫、震蕩、出血甚至斷裂,引發(fā)脊髓中上下行神經(jīng)纖維(運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)神經(jīng)通路)脫髓鞘、斷裂甚至脊髓神經(jīng)元的直接死亡。具體而言,脊髓中的神經(jīng)軸突會(huì)在損傷末端發(fā)生軸突和髓鞘退行性變性,其中的微管、神經(jīng)絲、線粒體等結(jié)構(gòu)在脊髓損傷后數(shù)小時(shí)內(nèi)逐步降解成散布于軸漿內(nèi)并持續(xù)堆積的碎片化顆粒,并且在短時(shí)間內(nèi)自斷裂處末端封閉形成回縮膨大結(jié)構(gòu),阻止軸漿中的線粒體等細(xì)胞器的持續(xù)分解和流出。另外,損傷后數(shù)天內(nèi)損傷末端的軸突都極易斷裂而使其連續(xù)的結(jié)構(gòu)消失;相對(duì)于周圍神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)系統(tǒng)的軸突在損傷后清除損傷軸突及其外面的髓鞘碎片的效率較低,這與周圍神經(jīng)系統(tǒng)中施旺細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的高活性有關(guān)[4-5]。

    1.2 繼發(fā)性損傷

    脊髓損傷后,脊髓血管會(huì)因?yàn)闄C(jī)械外力等物理因素、以及血液中釋放的血管收縮因子等化學(xué)因素發(fā)生血栓、收縮閉塞等病理變化,導(dǎo)致漸進(jìn)性缺血或血腫。尤其是在脊髓灰質(zhì)區(qū),由于血管更為豐富,出血點(diǎn)也常由此擴(kuò)散,往往逐漸聯(lián)合蔓延形成炎性血腫區(qū)域,進(jìn)一步引發(fā)細(xì)胞凋亡[6];與此同時(shí),血液中的單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞,聯(lián)合神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞,均大量釋放炎性因子,互相促進(jìn)細(xì)胞凋亡的發(fā)生,并導(dǎo)致脫髓鞘的發(fā)生和局部膠質(zhì)瘢痕的過(guò)度增生[7-8]。需要具體指出的是,上述血細(xì)胞和脊髓損傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)固有的小膠質(zhì)細(xì)胞等激活而釋放特定分子,刺激損傷處附近的星形膠質(zhì)細(xì)胞在基因表達(dá)、形態(tài)學(xué)和功能上都發(fā)生了迅速的變化,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)連續(xù)、分級(jí)和特定的反應(yīng)進(jìn)入應(yīng)激態(tài),所合成并分泌到細(xì)胞外基質(zhì)中的硫酸軟骨素等會(huì)對(duì)受損的軸突再生產(chǎn)生明顯的阻抑作用[7-8]。另外,髓鞘相關(guān)分子、神經(jīng)導(dǎo)向信號(hào)分子,以及神經(jīng)黏附分子等也會(huì)在損傷后對(duì)神經(jīng)軸突有不同程度的影響。

    谷氨酸和天冬氨酸等作為脊髓中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),在脊髓損傷后會(huì)出現(xiàn)病理性濃度增高,即使在膜完整性不受損的前提下也會(huì)刺激谷氨酸受體引起相應(yīng)離子通道的過(guò)度開放,引發(fā)的鈉、鉀和鈣等離子電解質(zhì)的失衡,共同引起細(xì)胞外鈉/鈣離子大量?jī)?nèi)流且細(xì)胞器內(nèi)鈣離子釋放入細(xì)胞質(zhì),引發(fā)多種鈣依賴性蛋白激酶及特定磷脂酶等的活化,經(jīng)過(guò)各種級(jí)聯(lián)放大反應(yīng),最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[9-10]。同樣,微循環(huán)障礙產(chǎn)生的過(guò)量自由基對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)的過(guò)氧化作用,不但使膜上離子通道的正常結(jié)構(gòu)被破壞,還嚴(yán)重破壞膜的完整性引發(fā)胞內(nèi)電解質(zhì)紊亂。另外,對(duì)于線粒體等細(xì)胞器發(fā)生脂質(zhì)過(guò)氧化不僅會(huì)引起其中細(xì)胞色素c釋放,還能釋放出大量活性氧,進(jìn)一步作用于細(xì)胞內(nèi)部其他區(qū)域,大大加速細(xì)胞凋亡,最終引起細(xì)胞凋亡或壞死[11-14]。

    2 脊髓損傷的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制

    脊髓損傷所致的損傷神經(jīng)不能再生,以及環(huán)路破壞、神經(jīng)元死亡所造成的神經(jīng)環(huán)路相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能不可逆的丟失,是脊髓損傷領(lǐng)域目前公認(rèn)的難以完全攻克的難題之一。脊髓中控制運(yùn)動(dòng)感覺(jué)神經(jīng)環(huán)路主要由4部分組成,包括來(lái)自高級(jí)中樞的下行輸入支配、來(lái)自外周的感覺(jué)信息的傳入、脊髓內(nèi)中央模式發(fā)生器(central pattern generators,CPG)為核心的局部神經(jīng)環(huán)路以及最終的外周效應(yīng)單元如肌肉等[15-16]。

    來(lái)自腦區(qū)的下行輸入支配,包含來(lái)自體感運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)、中腦和腦干等區(qū)域的谷氨酸能的興奮性輸入如皮質(zhì)脊髓束、紅核脊髓束等的支配,以及分別來(lái)自中腦和腦干區(qū)域的去甲腎上腺素能和5-羥色胺能的興奮性輸入如網(wǎng)狀脊髓束、縫核脊髓束等,通過(guò)前饋機(jī)制等方式對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能進(jìn)行規(guī)劃和調(diào)整。而來(lái)自外周的感覺(jué)信息的傳入,通過(guò)前饋、負(fù)反饋等機(jī)制對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)節(jié),從而將信息進(jìn)一步整合到局部神經(jīng)環(huán)路[17-18(]圖1)。

    脊髓中具有CPG功能的中間神經(jīng)元構(gòu)成的局部神經(jīng)環(huán)路,是控制下游肌肉節(jié)律運(yùn)動(dòng)的“起搏器”單元,因?yàn)槠渚哂凶灾髋d奮的特點(diǎn),相對(duì)獨(dú)立于運(yùn)動(dòng)感覺(jué)上下行輸入的支配。一般來(lái)說(shuō),CPG構(gòu)成的局部神經(jīng)環(huán)路由谷氨酸能等興奮性的中間神經(jīng)元,和γ-氨基丁酸能、甘氨酸能等抑制性的中間神經(jīng)元共同偶聯(lián)而成,控制模式相對(duì)多樣化。例如,興奮性中間神經(jīng)元(V2a中間神經(jīng)元)激活同側(cè)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,同時(shí)通過(guò)激活抑制性中間神經(jīng)元等多種方式,抑制對(duì)側(cè)相關(guān)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元,實(shí)現(xiàn)同側(cè)肢體和對(duì)側(cè)肢體的協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)[15-18](圖1)。進(jìn)而,由脊髓損傷引起的對(duì)外周組織的支配如神經(jīng)肌肉接頭的影響是多方面的,如脊髓損傷導(dǎo)致從中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)肌肉分泌的一系列神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少;神經(jīng)肌肉接頭處乙酰膽堿能的分支支配存在神經(jīng)和肌源性分子的雙向作用機(jī)制,當(dāng)突觸前膜或突觸后膜一側(cè)受損時(shí),另外一側(cè)也會(huì)出現(xiàn)功能缺陷。另外,脊髓損傷也會(huì)引起對(duì)神經(jīng)肌肉接頭有重要保護(hù)作用的外周神經(jīng)膜細(xì)胞的凋亡,從而加速神經(jīng)信號(hào)傳遞效率的降低和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌的減少[19-20]。因此,脊髓損傷會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭和肌肉本身的一系列退行性病變,最終導(dǎo)致萎縮甚至壞死。

    圖1 脊髓神經(jīng)環(huán)路層面的控制機(jī)制.

    因此,脊髓損傷的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制是:由于脊髓損傷不同程度地破環(huán)了來(lái)自高級(jí)中樞的下行輸入支配和來(lái)自外周的感覺(jué)信息的傳入,阻礙了高級(jí)中樞和感受器通過(guò)前饋、反饋等機(jī)制對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)功能進(jìn)行的規(guī)劃和調(diào)整,同時(shí)也在一定程度上影響到具有相對(duì)自主性和可塑性的局部神經(jīng)環(huán)路的正常功能的進(jìn)行。

    3 脊髓損傷研究的動(dòng)物模型

    脊髓損傷基礎(chǔ)研究領(lǐng)域常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有小鼠和大鼠。它們作為哺乳動(dòng)物的模式動(dòng)物,與人類基因具有較高的同源性,小鼠可使用多種基因調(diào)控技術(shù)(如基因敲除、敲入等),繁殖相對(duì)高效且使用成本較低,是本領(lǐng)域最常用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物。大型動(dòng)物如貓、犬、豬和猴等也常用于脊髓損傷研究,尤其是作為非人靈長(zhǎng)類的動(dòng)物如狨猴和獼猴等,使用成本雖相對(duì)高,但非常接近人類脊髓的形態(tài)、生理參數(shù),以及運(yùn)動(dòng)和感覺(jué)行為功能,研究數(shù)據(jù)價(jià)值較高[21]。

    動(dòng)物脊髓損傷模型主要分為切斷損傷模型、砸擊損傷模型、壓迫損傷模型、缺血損傷模型和化學(xué)損傷模型等。切斷損傷模型又分為特定脊髓節(jié)段的全橫斷、半橫斷、背側(cè)部分切斷等損傷模型,主要應(yīng)用于脊髓損傷后的再生修復(fù)研究,包括評(píng)估各類型軸突的再生能力和突觸重建,探討輸送各類藥物和(或)移植細(xì)胞對(duì)脊髓的功能恢復(fù)的作用等[22]。該法建模相對(duì)穩(wěn)定,個(gè)體差異能被有效控制,便于研究比較損傷后脊髓恢復(fù)的程度,以及對(duì)療效的定量分析。脊髓全橫斷模型的缺點(diǎn)是臨床上相對(duì)少見,臨床借鑒意義較小,且易引起動(dòng)物排尿排便完全失控、產(chǎn)生過(guò)重的炎癥和死亡等情況,術(shù)后日常護(hù)理要求較高。砸擊損傷模型是手術(shù)暴露特定節(jié)段的脊髓后,通過(guò)控制一定質(zhì)量物體從特定高度自由落體砸擊脊髓,或利用能實(shí)時(shí)感應(yīng)對(duì)脊髓的壓力的電磁砸擊器來(lái)實(shí)現(xiàn)。其中,機(jī)械砸擊時(shí)對(duì)脊髓和脊柱的移位會(huì)有個(gè)體差異,且砸擊脊髓時(shí)易造成二次損傷;而電磁砸擊器可實(shí)現(xiàn)可控的高速運(yùn)動(dòng)物體撞擊脊髓造成的損傷模型,到達(dá)預(yù)設(shè)壓力會(huì)自動(dòng)收回從而避免了反彈造成的二次損傷[23]。壓迫損傷模型又可簡(jiǎn)單分為急性和慢性2類。急性壓迫損傷模型的手術(shù)在暴露特定節(jié)段的脊髓后,通過(guò)手術(shù)鉗夾住特定節(jié)段脊髓,可模擬現(xiàn)實(shí)條件下小規(guī)模物體鈍性機(jī)械撞擊所導(dǎo)致的骨錯(cuò)位等情況,造成脊髓小范圍急性變形損傷模型[24]。慢性壓迫損傷模型可通過(guò)植入氣囊等方式對(duì)脊髓造成持續(xù)壓迫,臨床上椎間盤突出等原因往往會(huì)造成類似的長(zhǎng)期局部壓迫損傷。一般來(lái)說(shuō)壓迫損傷模型對(duì)脊髓完整性影響較小,且夾擊力度和時(shí)間可控性相對(duì)較好[23]。缺血損傷模型又分為血管機(jī)械封閉法和血管電凝封閉法等。在暴露特定節(jié)段的脊髓后,脊髓缺血損傷模型可通過(guò)栓塞、夾閉、電凝等手段模擬脊髓缺血再灌注造成的損傷,并進(jìn)一步研究損傷的病理機(jī)制和特定介入手段的療效[25]。一般來(lái)說(shuō),脊髓缺血損傷后,損傷位點(diǎn)周邊脊髓組織影響相對(duì)較小。化學(xué)損傷模型是手術(shù)暴露特定節(jié)段的脊髓后,局部注射特定的化學(xué)物質(zhì),通常用于模擬脊髓損傷后,各種內(nèi)源性因子互相影響所造成的繼發(fā)性級(jí)聯(lián)反應(yīng),如缺血和脫髓鞘等[23,26]。

    實(shí)際的臨床脊髓損傷大都是多中心、閉合創(chuàng)傷、損傷狀態(tài)很不穩(wěn)定,這是脊髓損傷動(dòng)物模型難以模擬的。上述脊髓損傷模型各有優(yōu)缺點(diǎn),反映并模擬臨床狀況的某個(gè)或某些方面。在今后研究中,依據(jù)各自的要求和具體情況,實(shí)現(xiàn)脊髓損傷制備裝置標(biāo)準(zhǔn)化,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用和手術(shù)操作流程規(guī)范化,盡量提高實(shí)驗(yàn)流程的可控性和實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可重復(fù)性。

    4 脊髓損傷修復(fù)的基礎(chǔ)研究方向

    4.1 神經(jīng)再生的分子機(jī)制和基因調(diào)控

    脊髓損傷后中樞神經(jīng)不能再生是脊髓損傷當(dāng)前難以完全攻克的難題之一。圍繞其開展的分子機(jī)制研究在近十幾年取得較大進(jìn)展,主要包括損傷外環(huán)境分子的調(diào)控機(jī)制,以及神經(jīng)元再生能力的分子調(diào)控機(jī)制。

    損傷外環(huán)境分子的調(diào)控機(jī)制包括膠質(zhì)瘢痕所構(gòu)成的損傷環(huán)境中的細(xì)胞外基質(zhì)分子,如硫酸軟骨素蛋白聚糖[27-28]和細(xì)胞黏合素C(tenascin-C)[28-29];髓鞘相關(guān)分子,如軸突生長(zhǎng)抑制因子(Nogo)[28,30]、髓鞘相關(guān)糖蛋白[28,31]和少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘糖蛋白[28,32]等;發(fā)育中影響神經(jīng)軸突投射并且損傷后被再次誘導(dǎo)表達(dá)的分子,如排斥性軸突導(dǎo)向分子如無(wú)翅型整合位點(diǎn)家族成員5a(Wnt5a)及其受體受體酪氨酸激酶(Ryk)[33-35]、信號(hào)素家族成員3A(Sema3A)及其受體神經(jīng)纖毛蛋白1(neuropilin-1)和神經(jīng)叢蛋白(plexin)[36]、肝配蛋白B3(ephrinB3)及受體促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生肝細(xì)胞基因家族成員A4(EphA4)[37]等;神經(jīng)黏附分子,如L1神經(jīng)細(xì)胞黏附分子的緊密同源分子[38]和接觸蛋白家族成員6(contactin 6,CNTN6/NB-3)等[39-40]。需要補(bǔ)充說(shuō)明的是,雖然傳統(tǒng)概念里脊髓損傷瘢痕區(qū)域的星形膠質(zhì)細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等分泌多種抑制性分子并形成膠質(zhì)瘢痕的物理屏障,但近幾年研究提示,損傷區(qū)域反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞也能降低炎癥反應(yīng),同時(shí)形成“橋接聯(lián)系”也是軸突再生所必須的因素之一[28,41-43]。

    神經(jīng)元再生能力的分子調(diào)控機(jī)制主要是調(diào)控神經(jīng)元再生能力的基因,包括抑癌基因類如第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源基因(PTEN)[44]、轉(zhuǎn)錄因子類的哺乳動(dòng)物性別決定因子相關(guān)的同源基因家族成員11(SOX11)[45]和控制細(xì)胞內(nèi)能量代謝和軸漿運(yùn)輸?shù)姆肿泳W(wǎng)絡(luò)如Krüppel樣轉(zhuǎn)錄因子等[46],控制細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架的變化,尤其是微觀穩(wěn)定性的分子網(wǎng)絡(luò)如雙腎上腺皮質(zhì)激素樣激酶等[47],控制損傷相關(guān)的基因如低氧誘導(dǎo)因子家族成員1α等[48]。另外,表觀遺傳學(xué)的調(diào)控手段如組蛋白去乙?;福?9]、DNA甲基化相關(guān)基因如甲基胞嘧啶雙加氧酶等[50],還有微小RNA諸如Micro-375對(duì)神經(jīng)再生的調(diào)控作用也逐漸引起關(guān)注[51]。這些分子機(jī)制的發(fā)現(xiàn),為促進(jìn)脊髓損傷后神經(jīng)軸突的再生提供了重要的分子靶點(diǎn)(圖2)。

    4.2 細(xì)胞修復(fù)機(jī)制及應(yīng)用

    迄今為止,應(yīng)用于脊髓損傷治療的細(xì)胞主要有2類:具有特定分化潛力的干細(xì)胞大類,包括胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、少突膠質(zhì)前體細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞,以及近年來(lái)興起的人工干預(yù)已分化成熟的細(xì)胞去分化,并再次向特定方向分化得到的干細(xì)胞類型,即誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞等[52];另外就是有特定功能的成熟細(xì)胞,如嗅鞘細(xì)胞、施旺細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等。

    脊髓損傷后細(xì)胞移植所起到的修復(fù)作用主要有有3類:直接代替損傷和(或)壞死的神經(jīng)元,重新構(gòu)建功能性神經(jīng)環(huán)路;分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等,改善脊髓損傷區(qū)域的微環(huán)境,并抑制炎性反應(yīng)及瘢痕組織形成,提供神經(jīng)元保護(hù)作用;協(xié)助損傷神經(jīng)軸突再次髓鞘化,恢復(fù)脊髓中神經(jīng)放電的傳導(dǎo),促進(jìn)相關(guān)功能重建。

    胚胎干細(xì)胞/神經(jīng)干細(xì)胞/少突膠質(zhì)前體細(xì)胞:將神經(jīng)干細(xì)胞或少突膠質(zhì)前體細(xì)胞等移植到脊髓損傷區(qū)域,試圖修復(fù)神經(jīng)元胞體及其軸突(包括重建髓鞘)。移植了神經(jīng)前體細(xì)胞或少突膠質(zhì)前體細(xì)胞后,通過(guò)免疫組織化學(xué)和電生理檢測(cè)等手段發(fā)現(xiàn),移植的干細(xì)胞能定向遷移、增殖、分化并成熟,分泌血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等,受損處會(huì)有新的血管及髓鞘重建,運(yùn)動(dòng)功能也有明顯改善[53-54]。人胚胎干細(xì)胞具有廣泛的臨床應(yīng)用潛能,但在使用上一直存在倫理問(wèn)題。

    圖2 神經(jīng)再生的分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)示例.

    間充質(zhì)干細(xì)胞:成體中依然存在于骨髓和臍帶中因而相對(duì)易得,具有較強(qiáng)的增殖和分化能力,細(xì)胞移植后無(wú)免疫排斥反應(yīng),且凍存復(fù)蘇后性質(zhì)依然相對(duì)穩(wěn)定?;旌嫌谏锛嫒菪圆牧系拈g充質(zhì)干細(xì)胞通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子能為神經(jīng)元提供保護(hù)作用,并促進(jìn)功能恢復(fù)[55]。

    誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞:終末分化細(xì)胞可被誘導(dǎo)為多功能干細(xì)胞的技術(shù),不僅規(guī)避了倫理學(xué)的爭(zhēng)議,同時(shí)可避免倫理、道德及法律帶來(lái)的制約,更重要的是其具有類似于胚胎干細(xì)胞的潛在特性。多個(gè)實(shí)驗(yàn)室報(bào)道顯示,誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞可分化表達(dá)成神經(jīng)細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)細(xì)胞、施旺細(xì)胞、嗅鞘細(xì)胞等,并能在脊髓損傷后不同程度上重建神經(jīng)環(huán)路,從而改善相應(yīng)功能[52-53,56-59]。

    嗅鞘細(xì)胞和神經(jīng)膜細(xì)胞:它們分別存在于中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng),但兩者分離、純化、增殖后都可用于脊髓損傷后損傷區(qū)域的移植,使受損的神經(jīng)纖維重建髓鞘,并分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等多種因子促進(jìn)神經(jīng)保護(hù),還會(huì)分泌如纖連蛋白和層粘連蛋白等基質(zhì)促進(jìn)軸突生長(zhǎng),但研究顯示,通常該類細(xì)胞移植需要配合其他干細(xì)胞類型或材料共同移植,來(lái)實(shí)現(xiàn)更好的功能恢復(fù)[58-59]。臨床研究的報(bào)道也表明,嗅鞘細(xì)胞/施旺細(xì)胞移植是一種相對(duì)安全的方法,但是目前仍然需要在療效方面做進(jìn)一步深入的研究[59-60]。

    被激活的巨噬細(xì)胞:脊髓損傷后激活的巨噬細(xì)胞通過(guò)趨化性侵入損傷區(qū)域附近,并分泌細(xì)胞黏附分子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子等。移植激活的巨噬細(xì)胞到損傷的脊髓中一定程度上能促進(jìn)脊髓功能的修復(fù)[58-59]。

    4.3 生物材料的修復(fù)機(jī)制及應(yīng)用

    脊髓損傷后生物材料的修復(fù)及應(yīng)用,主要是作為所移植的細(xì)胞和所包裹的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等藥物的載體,從而能為神經(jīng)環(huán)路的重建提供良好的微環(huán)境,并進(jìn)一步促進(jìn)脊髓組織的修復(fù)。目前生物兼容材料應(yīng)用得比較廣泛的主要是以下幾大類:水凝膠為主要成分的移植材料、體外預(yù)搭建的框架型材料為主要成分的移植材料以及兩者的混合型。

    水凝膠含水量接近人體組織,天然組分的水凝膠雖無(wú)法如合成的聚合物一樣精確調(diào)控組分,但依然能保證其多空隙結(jié)構(gòu),從而使得所移植的細(xì)胞與外界環(huán)境的物質(zhì)能量交換能來(lái)去暢通,同時(shí),這種結(jié)構(gòu)蘊(yùn)含了巨大的表面空間,能為移植細(xì)胞增殖、遷移、分化等生理過(guò)程,以及所包被的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等藥物的釋放提供條件。天然水凝膠能促進(jìn)所移植的干細(xì)胞遷移和神經(jīng)軸突再生進(jìn)凝膠基質(zhì),尤其是經(jīng)過(guò)酶消化處理后去除細(xì)胞的、以細(xì)胞外基質(zhì)為主體的水凝膠,是一種保留了包括層黏連蛋白、纖連蛋白、膠原和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等主要細(xì)胞外組分的水凝膠材料。脊髓損傷后,通過(guò)在脊髓組織中移植混合了神經(jīng)干細(xì)胞的該水凝膠,能在其中觀察到神經(jīng)再生,同時(shí)受損軸突的脫髓鞘程度明顯減少,并促進(jìn)了運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[61-62]。人工合成的水凝膠其生物相容性和天然材料特性基本一致(部分人工合成類的水凝膠會(huì)經(jīng)過(guò)一定化學(xué)修飾),具有減少損傷空洞、提供橋接空間、抑制膠質(zhì)瘢痕形成、促進(jìn)損傷軸突的再次髓鞘化和進(jìn)一步生長(zhǎng)等修復(fù)功能[63-64]。

    體外預(yù)搭建的框架型材料,無(wú)論是天然材料還是可精確調(diào)控生產(chǎn)工藝的人工合成聚合物,均具有的優(yōu)點(diǎn)是:體外預(yù)搭建框架力學(xué)結(jié)構(gòu)相對(duì)穩(wěn)定,至少比水凝膠降解要慢,可實(shí)現(xiàn)更長(zhǎng)時(shí)間的結(jié)構(gòu)支撐和藥物緩釋等功能,其加工過(guò)程中對(duì)內(nèi)部孔隙比例和化學(xué)成分修飾可進(jìn)行精確調(diào)控,為細(xì)胞移植、軸突再生及神經(jīng)突觸的重建提供機(jī)械支撐的框架結(jié)構(gòu)以及模擬的化學(xué)導(dǎo)向信息[64-65]。混合了移植細(xì)胞和營(yíng)養(yǎng)因子的體外預(yù)搭建的框架性材料植入損傷區(qū)域以后,能在脊髓損傷模型上觀察到一定程度上減少硫酸軟骨素表達(dá)、支持神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、促進(jìn)神經(jīng)元髓鞘化和增進(jìn)功能恢復(fù)的現(xiàn)象,在其降解后,再生的神經(jīng)軸突基本連接了損傷區(qū)域的間隙并展現(xiàn)出有序的縱向結(jié)構(gòu),另外還能有效促進(jìn)運(yùn)動(dòng)功能的恢復(fù)[66-71]。

    近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),結(jié)合3D打印等新型材料構(gòu)建技術(shù)[72],制作以上2種材料的混合型,能充分發(fā)揮它們各自的優(yōu)勢(shì),不僅能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等藥物的可控釋放,改善損傷脊髓微環(huán)境,還能顯著促進(jìn)損傷區(qū)的移植神經(jīng)細(xì)胞的存活、增殖、分化,并能引導(dǎo)神經(jīng)纖維的定向再生、軸突髓鞘化和突觸再形成。需要指出的是,結(jié)合生物兼容材料的細(xì)胞移植由于損傷模型等參數(shù)的不同,很難進(jìn)行不同實(shí)驗(yàn)室研究之間橫向定量的修復(fù)效果的比較,同時(shí)其修復(fù)效果的機(jī)制依然有待進(jìn)一步研究闡明。

    4.4 神經(jīng)保護(hù)機(jī)制及應(yīng)用

    脊髓損傷后神經(jīng)保護(hù)的機(jī)制及應(yīng)用主要包括針對(duì)原發(fā)性脊髓損傷的神經(jīng)保護(hù)和針對(duì)繼發(fā)性脊髓損傷的神經(jīng)保護(hù)。

    針對(duì)原發(fā)性脊髓損傷的神經(jīng)保護(hù)是針對(duì)急性反應(yīng)時(shí)期神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺失的藥物,比如維生素B12的活性代謝產(chǎn)物如甲鈷胺(彌可保,mecobalamin),主要作用為促進(jìn)核酸蛋白質(zhì)的合成代謝,尤其是合成卵磷脂的代謝,促進(jìn)髓鞘的重建[73];另外,在小鼠脊髓損傷模型中,賽生靈(cethrin,非專利名稱BA-210,絲氨酸/蘇氨酸激酶的一種抑制劑)在早期能降低細(xì)胞凋亡發(fā)生率,有促進(jìn)軸突生長(zhǎng)并重建功能的作用[74];而阿托伐他?。╝torvastatin)治療能減輕髓鞘缺失,并通過(guò)減少釋放白細(xì)胞介素1β和腫瘤壞死因子α防止細(xì)胞凋亡和膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度增生[75]。針對(duì)繼發(fā)性脊髓損傷的神經(jīng)保護(hù),又主要分為:①作用范圍相對(duì)較廣的激素及其衍生物等配體類:皮質(zhì)類固醇類如人工合成的甲潑尼龍(甲強(qiáng)龍,methylprednisolone),因其抗炎反應(yīng)的良好效果,臨床上長(zhǎng)期用于減輕脊髓急性損傷后的水腫,其可能機(jī)制為防止過(guò)量鈣離子涌入細(xì)胞,降低炎癥細(xì)胞因子引起過(guò)度的炎癥和免疫反應(yīng),并抑制脂質(zhì)過(guò)氧化和自由基的合成,增強(qiáng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)血流量等,但同時(shí)也會(huì)增加呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥所導(dǎo)致的肺栓塞、重癥肺炎和敗血癥的繼發(fā)死亡風(fēng)險(xiǎn),所以在脊髓損傷時(shí)使用這種治療方法是否合適依然有待進(jìn)一步深入研究[76];促甲狀腺激素釋放激素及其類似物,能有效抑制由興奮性氨基酸、內(nèi)源性阿片多肽類以及血小板激活因子等引起的繼發(fā)性損傷,同時(shí)也能降低脂類降解引發(fā)的過(guò)氧化作用,并增加血流[77];紅細(xì)胞生成素及其衍生物,作為內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的一種,能有效降低脊髓損傷后脂質(zhì)過(guò)氧化作用,降低中性粒細(xì)胞引發(fā)的炎癥反應(yīng),并抑制細(xì)胞凋亡等[78];另外發(fā)現(xiàn)雌激素以及黃體酮,同樣能提供相應(yīng)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子,降低過(guò)氧化作用導(dǎo)致的過(guò)量自由基數(shù)量,抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,降低繼發(fā)性神經(jīng)損傷的興奮性毒性并減少細(xì)胞凋亡[79-80]。②神經(jīng)遞質(zhì)受體和(或)離子通道抑制劑:谷氨酸的N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑如加環(huán)利定(gacyclidine),能促進(jìn)脊髓損傷小鼠模型中的組織和電生理狀態(tài)的修復(fù),有效緩解脊髓損傷后繼發(fā)性神經(jīng)損傷,但對(duì)主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的抑制所引起的副作用也應(yīng)引起高度關(guān)注[81];阿片樣多肽類的受體拮抗劑如納洛酮(naloxone),研究發(fā)現(xiàn)能緩解脊髓損傷后內(nèi)源性阿片多肽類的大量涌出導(dǎo)致的鈉離子通道等打開引發(fā)的興奮毒性,從而可以反轉(zhuǎn)脊髓損傷后引發(fā)的電流震蕩,同時(shí)它還能增加血流供應(yīng)量[82];鈣通道阻滯劑如尼莫地平(nimodipine)同樣可增加損傷后脊髓血流量,改善微環(huán)境,但同時(shí)其血流調(diào)節(jié)作用所導(dǎo)致的大范圍低血壓的潛在風(fēng)險(xiǎn)也需要引起重視[83];另外,神經(jīng)節(jié)苷脂如單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂,一方面能降低脊髓損傷后興奮性氨基酸的毒性,另一方面可緩解自由基帶來(lái)的過(guò)氧化作用,從而能促進(jìn)軸突生長(zhǎng)及提高脊髓損傷區(qū)域神經(jīng)元和軸突的存活比例[84-85];而在神經(jīng)保護(hù)作用方面被廣泛認(rèn)可的鎂離子,除能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌前列環(huán)素?cái)U(kuò)張脊髓的血管,以及降低神經(jīng)組織中自由基的產(chǎn)生實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)以外,還可通過(guò)拮抗谷氨酸過(guò)量帶來(lái)的毒性作用最終降低脂質(zhì)過(guò)氧化作用[86]。③主要用于抗氧化實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)的相關(guān)藥物:脊髓損傷后自由基增加,除了抗壞血酸和在脊髓損傷臨床應(yīng)用上基本摒棄的低溫療法,多種自由基清除劑已在臨床上得以應(yīng)用,如褪黑素(melatonin)[87]以及環(huán)氧合酶抑制劑如布洛芬(ibuprofen)[88-89]和吲哚美辛(indometacin)[89-90]等,也先后在脊髓損傷臨床研究中得以應(yīng)用。

    5 神經(jīng)信號(hào)刺激作用機(jī)制及功能康復(fù)訓(xùn)練

    目前,在脊髓損傷修復(fù)的臨床治療中,電磁刺激并配合康復(fù)訓(xùn)練已成為廣泛使用的治療模式之一。脊髓損傷后,下行的電傳導(dǎo)和神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)制作用會(huì)很大程度地紊亂甚至喪失,通常人工干預(yù)的辦法是利用植入或非植入的設(shè)備通過(guò)外加電場(chǎng)或磁場(chǎng),在脊髓背側(cè)施加恰當(dāng)?shù)挠材ね獯碳ぃɑ虼碳ご竽X運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)),同時(shí)適時(shí)適量加入外源的谷氨酸和5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì),從而在局部神經(jīng)環(huán)路的基礎(chǔ)上,嘗試重構(gòu)下行輸入對(duì)外周肌肉運(yùn)動(dòng)控制的功能性神經(jīng)環(huán)路。當(dāng)前多數(shù)研究在外加刺激時(shí),主要刺激位置在脊髓背側(cè)中線附近,在一定程度上也能通過(guò)控制刺激頻率和幅度實(shí)現(xiàn)對(duì)相應(yīng)伸肌和縮肌的控制[91-92]。而近十年來(lái),隨著光敏感離子通道工具的迅速發(fā)展,光刺激引起離子通道介導(dǎo)的電流變化對(duì)神經(jīng)元功能活動(dòng)調(diào)控的作用[93-94],也逐漸受到脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域廣泛的關(guān)注和研究。

    另外,通過(guò)康復(fù)訓(xùn)練修復(fù)或促進(jìn)形成新的功能性神經(jīng)環(huán)路,在基礎(chǔ)和臨床領(lǐng)域也都有了長(zhǎng)足的進(jìn)展,特別是針對(duì)不同脊髓節(jié)段不同程度損傷,分別引起的運(yùn)動(dòng)能力受損、呼吸功能不全和排尿功能障礙等癥狀的功能改善研究。針對(duì)運(yùn)動(dòng)能力受損癥狀的基礎(chǔ)研究,一般來(lái)說(shuō)是在脊髓損傷后,通過(guò)微電流脈沖等各種刺激,經(jīng)由腦到脊髓再到肌肉各個(gè)節(jié)點(diǎn)的興奮傳導(dǎo),引起肌肉收縮和肢體的某些規(guī)律運(yùn)動(dòng),從而促進(jìn)抓取、站立、行走等生理功能的恢復(fù),主要包括:中樞神經(jīng)中運(yùn)動(dòng)相關(guān)的上下行傳導(dǎo)束的再生和突觸再形成;以脊髓特定節(jié)段中運(yùn)動(dòng)相關(guān)的、有自激興奮特性的、CPG細(xì)胞為中心的局部神經(jīng)環(huán)路的重建;還有就是外周神經(jīng)肌肉連接的修復(fù)。局部電刺激可在一定程度上促進(jìn)軸突的延伸,配合干細(xì)胞移植手段形成新的突觸聯(lián)系,并觀察到電傳導(dǎo)現(xiàn)象,一定程度上實(shí)現(xiàn)了功能重建[91-92,95];通過(guò)電刺激結(jié)合輔助康復(fù)訓(xùn)練設(shè)備強(qiáng)化其弛緩性麻痹而暫時(shí)失去反射的四肢肌肉,促進(jìn)新血管形成而改善毛細(xì)血管和血流,改善神經(jīng)肌肉萎縮,緩解肌肉質(zhì)量下降和骨骼密度損失的狀況,恢復(fù)、強(qiáng)化或再建其肢體功能[96-100];利用瞬時(shí)大電流產(chǎn)生的脈沖磁場(chǎng)和皮膚、脂肪、骨骼的高阻抗,產(chǎn)生微小感應(yīng)電流而實(shí)現(xiàn)的無(wú)痛磁刺激,同樣也能刺激脊髓損傷后受到抑制的體感運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)的神經(jīng)元,改善損傷節(jié)段以下、部分或全部中斷的下行傳導(dǎo)所累及的神經(jīng)元輸入障礙,以及緩解遞質(zhì)、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子分泌缺失等狀況,在某一特定皮質(zhì)區(qū)給予的重復(fù)和規(guī)律的刺激能在功能修復(fù)方面產(chǎn)生長(zhǎng)時(shí)程效應(yīng)和累積效應(yīng)[101-102];利用光敏感離子通道蛋白的特性,在特定光刺激的前提下,分別利用干細(xì)胞移植手段或基因治療手段,在脊髓損傷區(qū)域引入神經(jīng)干細(xì)胞等或SOX11等基因的過(guò)表達(dá),觀察發(fā)現(xiàn)均能在一定程度上實(shí)現(xiàn)軸突再生、功能性突觸再建等現(xiàn)象[103-104]。

    針對(duì)脊髓損傷后呼吸功能不全的基礎(chǔ)研究:脊髓頸段神經(jīng)元和外周膈神經(jīng)等共同控制著包裹胸腔的膈肌等肌肉的正常收縮,因而脊髓頸段損傷會(huì)引起自主呼吸功能不全癥狀。除了節(jié)律性刺激膈神經(jīng)的膈肌起搏技術(shù),對(duì)脊髓頸段的功能性電刺激同樣對(duì)呼吸相關(guān)的生理功能有明顯的改善作用[105]。

    針對(duì)脊髓損傷后排尿功能障礙的基礎(chǔ)研究:脊髓腰骶段神經(jīng)元和相應(yīng)的外周神經(jīng)共同控制著膀胱和尿道等肌肉的正常收縮,因此脊髓腰骶段的損傷會(huì)引起排尿功能障礙的癥狀。作為脊髓損傷后的常見并發(fā)癥即泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥也是后期死亡的主因之一。通過(guò)特定的電刺激手段對(duì)脊髓腰骶段進(jìn)行刺激,結(jié)合專業(yè)、系統(tǒng)的護(hù)理和自身的康復(fù)訓(xùn)練,促進(jìn)自主排尿節(jié)律的逐步恢復(fù),并可緩解泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥[106]。

    6 大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下人工智能和腦機(jī)接口的應(yīng)用

    近年來(lái)在大數(shù)據(jù)時(shí)代背景下,學(xué)者們充分利用拓?fù)鋽?shù)據(jù)分析等人工智能算法工具,嘗試對(duì)大量的脊髓損傷基礎(chǔ)和臨床研究數(shù)據(jù)開展分析應(yīng)用[107]。利用神經(jīng)編碼信號(hào)相關(guān)的大數(shù)據(jù),來(lái)自瑞士聯(lián)邦理工學(xué)院(洛桑)(école Polytechnique Fédérale de Lausanne,EPFL)的研究工作揭示,通過(guò)在非人靈長(zhǎng)類恒河猴上構(gòu)建對(duì)應(yīng)下肢區(qū)域的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)區(qū)的腦機(jī)接口系統(tǒng),實(shí)現(xiàn)無(wú)線控制的硬膜外刺激,能在一定程度上緩解脊髓損傷后的運(yùn)動(dòng)能力的缺失[108]。同樣來(lái)自EPFL的研究工作發(fā)現(xiàn),脊髓損傷患者通過(guò)腦-機(jī)接口設(shè)備相聯(lián)后能準(zhǔn)確記錄到其運(yùn)動(dòng)意向的神經(jīng)信息,同時(shí)調(diào)制輸出信息可以指導(dǎo)機(jī)器人外骨骼輔助運(yùn)動(dòng)設(shè)備,協(xié)助患者進(jìn)行意向性運(yùn)動(dòng)的康復(fù)訓(xùn)練,最終研究人員能檢測(cè)到受試患者的外周感覺(jué)功能(觸感和痛感)有較明顯恢復(fù),且肌肉收縮能力也有部分恢復(fù)[109]。人工智能技術(shù)的快速進(jìn)步,為高通量記錄神經(jīng)信號(hào)、獲得這些大數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算分析,以及通過(guò)調(diào)制、拷貝使用這些神經(jīng)信號(hào)提供了強(qiáng)有力的武器;同時(shí),在高速網(wǎng)絡(luò)時(shí)代,云存儲(chǔ)和可穿戴設(shè)備等技術(shù)的成熟,為針對(duì)治療脊髓損傷的神經(jīng)信號(hào)刺激和康復(fù)一體化設(shè)備的研發(fā)提供了重要的基礎(chǔ)。但是,為了實(shí)現(xiàn)更特異性、更高效和更精確的神經(jīng)環(huán)路刺激效果,柔性多電極陣列、可植入的無(wú)線刺激器等新型工具的研發(fā)、閉環(huán)神經(jīng)刺激調(diào)制和電極位置計(jì)算建模的改進(jìn)提高是目前急需深入研究的重要課題[91-92,108-109]。

    7 結(jié)語(yǔ)和展望

    由上可見,脊髓損傷基礎(chǔ)研究領(lǐng)域隨著技術(shù)突破進(jìn)展日新月異,近年來(lái)在基因調(diào)控、細(xì)胞移植、生物材料應(yīng)用、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)康復(fù)訓(xùn)練等各個(gè)方向上都取得了相當(dāng)程度的進(jìn)展,未來(lái)可在更大范圍開展多學(xué)科更深程度的交叉合作研究。基礎(chǔ)研究方面,內(nèi)源性神經(jīng)軸突再生能力的提高、外源性損傷環(huán)境的解析和改善、破解干細(xì)胞移植中神經(jīng)細(xì)胞分化和連接、神經(jīng)環(huán)路重建的分子細(xì)胞機(jī)制,以及其他有前景的新的研究方向和技術(shù)推廣等;臨床研究方面,開展脊髓損傷治療藥物、細(xì)胞和生物材料的臨床試驗(yàn)等,在脊髓損傷診治中臨床影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用,臨床脊髓損傷分型的標(biāo)準(zhǔn)制定、臨床試驗(yàn)大樣本收集分析的規(guī)范化、其他有效的臨床康復(fù)新技術(shù)的推廣,以及脊髓損傷患者的心理干預(yù)等等。相信在不遠(yuǎn)的將來(lái),我國(guó)在常規(guī)的脊髓損傷研究和臨床應(yīng)用中,也能記錄和分析脊髓損傷個(gè)體大腦意愿的神經(jīng)信號(hào),同時(shí)以分子調(diào)控、細(xì)胞移植、神經(jīng)保護(hù)藥物等手段輔助高級(jí)(腦)和低級(jí)(延髓、脊髓)中樞間的神經(jīng)環(huán)路的保護(hù)、維系甚至重新橋接,并以電、磁、光等各種輸送形式向脊髓具有一定自主性、控制感覺(jué)運(yùn)動(dòng)相關(guān)的局部神經(jīng)環(huán)路給予刺激,達(dá)到對(duì)相關(guān)神經(jīng)環(huán)路的精細(xì)調(diào)節(jié),再通過(guò)各種康復(fù)手段訓(xùn)練并強(qiáng)化相應(yīng)神經(jīng)環(huán)路的功能實(shí)現(xiàn),促成脊髓損傷個(gè)體能盡快恢復(fù)自主運(yùn)動(dòng),從而最終促進(jìn)脊髓損傷研究和治療在諸多領(lǐng)域取得更大的突破。

    需要指出的是,脊髓損傷基礎(chǔ)研究整體產(chǎn)出質(zhì)量偏低,各地發(fā)展不均衡,科研經(jīng)費(fèi)重復(fù)、碎片化和利用效率不高等配置問(wèn)題需進(jìn)一步解決:①需要通過(guò)良好的科研文化氛圍激發(fā)一線研究人員的團(tuán)隊(duì)凝聚力和積極性的同時(shí),更需要落實(shí)高質(zhì)量原創(chuàng)科技成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用等多方面的評(píng)價(jià)激勵(lì)體制,除了專注于脊髓損傷研究等本領(lǐng)域的學(xué)科建設(shè)以外,更要注重培養(yǎng)跨學(xué)科、復(fù)合型的基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的中堅(jiān)力量。②對(duì)于脊髓損傷相關(guān)研究的數(shù)據(jù)獲取、表達(dá)和分享方面需要提供相關(guān)參考標(biāo)準(zhǔn),提供脊髓損傷領(lǐng)域內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)化術(shù)語(yǔ)界定嚴(yán)格的、統(tǒng)一整合的數(shù)據(jù)資源庫(kù),以及相對(duì)更開放的脊髓損傷研究前沿領(lǐng)域進(jìn)展的數(shù)據(jù)資源空間,以促進(jìn)該領(lǐng)域數(shù)據(jù)的嚴(yán)謹(jǐn)、透明和可重復(fù)性,并盡量避免研究資源的重復(fù)和浪費(fèi)[110-112]。③需要政府以更積極的心態(tài)整合研究資助方、科研機(jī)構(gòu)、第三方獨(dú)立監(jiān)管機(jī)構(gòu)、制藥企業(yè)、外包研發(fā)部門,以及國(guó)家醫(yī)療保障服務(wù)相關(guān)機(jī)構(gòu)等等,制定嚴(yán)格的執(zhí)行規(guī)范和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),提高審批效率,引導(dǎo)更多社會(huì)力量的進(jìn)入,最大限度整合各方面的資源,促進(jìn)脊髓損傷的基礎(chǔ)研究實(shí)現(xiàn)更高水平的跨學(xué)科合作研究,產(chǎn)出更高質(zhì)量的臨床轉(zhuǎn)化成果,從而推動(dòng)脊髓損傷治療這個(gè)醫(yī)學(xué)難題取得重要的進(jìn)展。

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