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    創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙生物學(xué)基礎(chǔ)及治療研究進(jìn)展

    2017-06-04 01:59:33李碩碩劉謙東袁增強(qiáng)
    關(guān)鍵詞:杏仁核皮質(zhì)醇腦區(qū)

    李碩碩,劉謙東,袁增強(qiáng)

    (1.中國(guó)科學(xué)院大學(xué)生物物理研究所腦與認(rèn)知國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100101;2.山東省日照市人民醫(yī)院急診科,山東日照 276800;3.軍事醫(yī)學(xué)研究院軍事認(rèn)知與腦科學(xué)研究所,北京 100850)

    創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(post-traumatic stress disorder,PTSD)是指在經(jīng)歷重大創(chuàng)傷事件如戰(zhàn)爭(zhēng)、重大災(zāi)害(地震、交通事故等)或性侵害之后所表現(xiàn)出的慢性精神疾病。PTSD的癥狀包括噩夢(mèng)、失眠、閃回,以及對(duì)創(chuàng)傷事件相關(guān)人物、場(chǎng)所和情景的逃避,過(guò)度警覺(jué)及負(fù)向認(rèn)知情緒變化。2014年,世界精神衛(wèi)生調(diào)查顯示,12個(gè)月內(nèi)全球PTSD患病率平均為1.1%,但實(shí)際終身患病率遠(yuǎn)高于此。PTSD可發(fā)生于任何年齡段,癥狀出現(xiàn)一般在經(jīng)歷事件后3個(gè)月內(nèi),但也有延遲數(shù)年出現(xiàn)〔精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fifth Edition,DSM5)中將延遲發(fā)生(delay onset)改為延遲出現(xiàn)(delay expression)〕,癥狀典型符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。PTSD的主要癥狀可能會(huì)隨時(shí)間發(fā)生變化,生活壓力或新的外傷刺激都會(huì)對(duì)PTSD癥狀的重現(xiàn)及強(qiáng)度產(chǎn)生影響。老年個(gè)體健康水平、認(rèn)知功能的下降和社會(huì)孤立會(huì)加重PTSD癥狀[1]。

    在諸多PTSD風(fēng)險(xiǎn)因素中,性別、環(huán)境和基因因素對(duì)PTSD的發(fā)生發(fā)展影響較大。根據(jù)2004年世界衛(wèi)生組織調(diào)查報(bào)告,PTSD女性終身患病率(9.7%)明顯高于男性(3.6%),這可能與女性受到性侵害和暴力的概率顯著高于男性相關(guān)。2016年,美國(guó)一項(xiàng)對(duì)于患有PTSD士兵的研究表明,PTSD癥狀表現(xiàn)具有性別差異[2]。環(huán)境因素中,戰(zhàn)爭(zhēng)和自然災(zāi)害是導(dǎo)致PTSD患病率顯著升高的2種誘因。1988年,對(duì)美國(guó)越戰(zhàn)退伍軍人的調(diào)查表明,在1200例退伍老兵中,預(yù)計(jì)PTSD終身患病率為30.9%,正在經(jīng)受PTSD折磨的有15.2%。2006年,美國(guó)的另一項(xiàng)研究對(duì)此數(shù)據(jù)重新分析指出,PTSD終身患病率為18.7%,在戰(zhàn)后11~12年中有9.1%老兵患有PTSD[3]。2008年汶川地震的發(fā)生導(dǎo)致該地區(qū)PTSD高發(fā),震后1年,青少年P(guān)TSD發(fā)病率為19.2%,18個(gè)月依然高達(dá)7.5%[4],遠(yuǎn)高于正常人群。基因突變會(huì)使PTSD患病風(fēng)險(xiǎn)增加,目前已報(bào)道C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)和編碼FK506結(jié)合蛋白5(FK506 binding protein 5,F(xiàn)KBP5)的單核苷酸多態(tài)性與PTSD癥狀顯著相關(guān)[5-6]。另外,研究表明藥物濫用和酗酒常與PTSD共發(fā)[7]。從生理層面到精神層面,從分子到大腦,多種因素與PTSD的發(fā)病密切相關(guān),多種發(fā)病因素為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)PTSD提供了更多線索,也為PTSD的治療帶來(lái)巨大挑戰(zhàn)。本文對(duì)PTSD患者中的內(nèi)分泌紊亂、免疫失調(diào)和神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)改變進(jìn)行詳細(xì)闡述,同時(shí)對(duì)臨床治療及在研新藥作簡(jiǎn)要概述,為進(jìn)一步揭示PTSD的病理機(jī)制及治療提供理論依據(jù)。

    1 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙的病理基礎(chǔ)

    1.1 下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamic-pituitaryadrenal,HPA)軸紊亂

    HPA軸是人體主要的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)系統(tǒng),在壓力應(yīng)激、能量代謝、免疫反應(yīng)中都發(fā)揮重要作用。在正常應(yīng)激反應(yīng)中,下丘腦感受到外界刺激活動(dòng)增強(qiáng),分泌促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(corticotrophin releasing factor,CRF)刺激腺垂體分泌更多的促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)調(diào)控腎上腺等靶器官,從而使腎上腺分泌的皮質(zhì)醇和腎上腺激素等壓力激素水平增加。壓力激素可負(fù)反饋調(diào)控HPA軸活動(dòng)。ACTH和皮質(zhì)醇都能通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)抑制下丘腦和腺垂體活動(dòng),避免產(chǎn)生過(guò)多的壓力激素。PTSD患者HPA軸紊亂,表現(xiàn)為過(guò)多的CRF和低水平的皮質(zhì)醇(圖1)。皮質(zhì)醇是調(diào)節(jié)應(yīng)激反應(yīng)的重要物質(zhì),在應(yīng)激條件下對(duì)多個(gè)組織或器官發(fā)揮調(diào)節(jié)作用,從而增強(qiáng)機(jī)體對(duì)外界刺激的抵抗力和適應(yīng)能力。臨床研究發(fā)現(xiàn),PTSD患者體內(nèi)CRF水平增高,但皮質(zhì)醇水平下降,表明PTSD患者HPA軸調(diào)控的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)紊亂。皮質(zhì)醇水平的降低會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)的應(yīng)激失調(diào),導(dǎo)致CRF及腎上腺素通路持續(xù)激活,從而產(chǎn)生PTSD關(guān)鍵癥狀,如易激惹、過(guò)度的恐懼反應(yīng)、對(duì)恐怖事件相關(guān)情景事物過(guò)度敏感和閃回等。低水平皮質(zhì)醇能使交感神經(jīng)活動(dòng)增加,促進(jìn)學(xué)習(xí),使得PTSD患者對(duì)創(chuàng)傷事件的記憶增強(qiáng)[8]。

    圖1 應(yīng)激條件下皮質(zhì)醇的調(diào)節(jié)示意圖.CRF:促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子;ACTH:促腎上腺皮質(zhì)激素.

    皮質(zhì)醇可透過(guò)細(xì)胞膜,通過(guò)與糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR)結(jié)合發(fā)揮作用。GR在腦中分布廣泛,其中海馬表達(dá)量較高,而海馬是受HPA軸負(fù)反饋調(diào)控的主要腦區(qū)。地塞米松實(shí)驗(yàn)認(rèn)為,皮質(zhì)醇激素的下調(diào)是由于HPA軸負(fù)反饋增強(qiáng)導(dǎo)致[9]。有文獻(xiàn)報(bào)道,PTSD患者不僅在杏仁核、海馬和前額葉GR表達(dá)異常,GR對(duì)皮質(zhì)醇的親和力也有增強(qiáng)[10]。PTSD患者腦中GR表達(dá)的變化引起HPA軸功能調(diào)節(jié)紊亂,可能是PTSD發(fā)病的因素之一[11-12]。FKBP5基因多樣性與PTSD及其他壓力應(yīng)激障礙發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。FKBP5是一個(gè)重要的GR復(fù)合體功能調(diào)控蛋白,同時(shí)還是細(xì)胞內(nèi)超短負(fù)反饋環(huán)的一部分,能夠調(diào)控GR的活性。通過(guò)對(duì)1585名美國(guó)退伍軍人的研究發(fā)現(xiàn),常見(jiàn)的4種FKBP5單核苷酸(rs9296158,rs3800373,rs1360780和rs947008)突變與FKBP5蛋白水平升高相關(guān),從而導(dǎo)致了GR對(duì)皮質(zhì)醇的耐受和HPA軸負(fù)反饋通路異常。同時(shí)作者還指出FKBP5的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)可能與壓力引起的皮質(zhì)醇水平升高且不能快速恢復(fù)有關(guān),持續(xù)高水平的皮質(zhì)醇將潛在增加PTSD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[13]。FKBP5的單核苷酸多態(tài)性與童年遭受虐待的成年P(guān)TSD患者癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[14]。

    1.2 神經(jīng)炎癥與免疫系統(tǒng)失調(diào)

    PTSD患者往往主述自身健康水平下降,如罹患心血管、呼吸和消化系統(tǒng)疾病,以及炎癥和自身免疫病等[15-16]。研究表明,PTSD患者免疫系統(tǒng)功能發(fā)生明顯改變,炎癥反應(yīng)增強(qiáng)。Bam等[17]從PTSD患者外周血中提取總RNA進(jìn)行轉(zhuǎn)錄組測(cè)序,并對(duì)變化基因進(jìn)行功能分析顯示,PTSD患者炎癥相關(guān)基因表達(dá)異常,免疫網(wǎng)絡(luò)失調(diào)。2015年,美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)666 269名伊拉克戰(zhàn)爭(zhēng)參戰(zhàn)士兵的研究發(fā)現(xiàn),與健康對(duì)照者相比,PTSD患者免疫性疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)大幅度增加,且不存在性別差異[18]。

    眾多研究認(rèn)為,應(yīng)激條件下神經(jīng)解剖和神經(jīng)內(nèi)分泌的改變會(huì)使免疫系統(tǒng)失調(diào),增加了對(duì)自身免疫或炎癥疾病的易感性,并加速其病程發(fā)展,從而加重患者的疾病負(fù)擔(dān)。在正常壓力條件下,HPA軸可和免疫系統(tǒng)相互調(diào)控維持穩(wěn)態(tài),腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)和白介細(xì)胞素-6(interleukin-6,IL-6)刺激HPA軸產(chǎn)生更多的皮質(zhì)醇,皮質(zhì)醇可負(fù)反饋地調(diào)節(jié)HPA軸避免過(guò)多的炎癥反應(yīng)。在長(zhǎng)期或過(guò)強(qiáng)的壓力條件下及PTSD患者中,皮質(zhì)醇對(duì)HPA軸負(fù)反饋調(diào)控途徑不足以抑制炎癥,使其保持在正常水平。免疫細(xì)胞不僅可通過(guò)釋放炎癥因子調(diào)控神經(jīng)可塑性變化,從而加強(qiáng)記憶形成和鞏固;還可通過(guò)炎癥因子調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng),從而影響神經(jīng)疾病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)維持穩(wěn)態(tài)的一類(lèi)重要細(xì)胞,對(duì)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)的微小病理改變非常敏感,能有效地清除斑塊、損傷,甚至不必要的神經(jīng)元和突觸。有報(bào)道提出,小膠質(zhì)細(xì)胞在個(gè)體接受外界壓力刺激或危險(xiǎn)信號(hào)時(shí)被激活且數(shù)量增多,而后在長(zhǎng)期壓力過(guò)程中,小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量下降至低于正常水平[19]。對(duì)于多個(gè)研究的元分析發(fā)現(xiàn),在PTSD患者血清中,炎癥因子TNF-α,IL-1β,IL-6和干擾素γ(interferon γ,IFN-γ)均高于健康對(duì)照組。作者認(rèn)為慢性低水平炎癥可能是PTSD治療的一個(gè)分子標(biāo)志[20]。另有文章認(rèn)為,血漿中CRP的濃度可能與PTSD的發(fā)展相關(guān)[21],在再次創(chuàng)傷引起更多的細(xì)胞因子產(chǎn)生,這與再次創(chuàng)傷時(shí)PTSD癥狀加劇相關(guān)。這些現(xiàn)象說(shuō)明炎癥反應(yīng)的發(fā)生不僅使得個(gè)體更易于發(fā)展成PTSD,也可能是個(gè)體對(duì)壓力敏感的生物學(xué)基礎(chǔ)[22]。長(zhǎng)期暴露于慢性炎癥條件下,小鼠會(huì)呈現(xiàn)出抑郁樣表現(xiàn)[23]。在慢性壓力條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞的激活增加了對(duì)突觸的修剪和重塑,神經(jīng)元樹(shù)突棘數(shù)量下降,導(dǎo)致小鼠焦慮、抑郁樣表現(xiàn)[24]。在對(duì)于PTSD患者免疫細(xì)胞及免疫因子的研究中發(fā)現(xiàn),Th1細(xì)胞與血漿中IFNγ水平均上調(diào),且具有相關(guān)性[25],Treg的表型發(fā)生改變[26]??傊庖呦到y(tǒng)穩(wěn)態(tài)失衡可能參與PTSD的發(fā)病進(jìn)程,對(duì)于PTSD患者免疫系統(tǒng)的研究可為臨床診治提供新的策略。

    1.3 神經(jīng)結(jié)構(gòu)和環(huán)路改變

    神經(jīng)影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PTSD患者腦結(jié)構(gòu)發(fā)生改變,海馬、前額葉皮質(zhì)(prefrontal cortex,PFC)和前扣帶回體積縮小,大腦白質(zhì)發(fā)生非特異性損害。功能性磁共振研究表明,在接受負(fù)向刺激時(shí),PTSD患者杏仁核和前扣帶回皮質(zhì)過(guò)度活躍[27]。杏仁核一直以來(lái)被認(rèn)為在恐懼記憶的習(xí)得和表現(xiàn)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用[28-29],且杏仁核區(qū)的活動(dòng)受到皮質(zhì)的調(diào)控。在條件恐懼的情況下,杏仁核中的中央杏仁核(central amygdala,CeA)區(qū)發(fā)生神經(jīng)可塑性的改變,使得恐怖記憶得以儲(chǔ)存[30]。在PTSD患者中,杏仁核反應(yīng)過(guò)度,造成加重的恐懼反應(yīng)和持續(xù)的創(chuàng)傷記憶。在恐懼反應(yīng)中,前額葉皮質(zhì)和海馬與杏仁核有著緊密聯(lián)系。海馬是參與學(xué)習(xí)記憶的主要腦區(qū),在恐懼的消除和調(diào)控壓力狀態(tài)下神經(jīng)內(nèi)分泌的過(guò)程中發(fā)揮重要作用,海馬功能失調(diào)導(dǎo)致患者記憶缺失和信息處理受損。PFC是情緒調(diào)控的主要腦區(qū),光遺傳學(xué)結(jié)合神經(jīng)成像手段表明,PFC中的緣前皮質(zhì)(prelimbic cortex,PL)區(qū)能整合來(lái)自基底外側(cè)杏仁核(basolateral amygdala,BLA)區(qū)和腹側(cè)海馬(ventral hippocampus,vHPC)區(qū)的信息,調(diào)控恐懼反應(yīng)[31]。PFC參與PTSD患者的情緒調(diào)控,且在PTSD患者中呈現(xiàn)活度下降,灰質(zhì)密度降低。在危險(xiǎn)信號(hào)或壓力刺激下,杏仁核腦區(qū)過(guò)度興奮,視覺(jué)皮質(zhì)興奮,同時(shí)PFC活度下降,語(yǔ)言中樞布洛卡區(qū)出現(xiàn)空白。前額葉對(duì)杏仁核的抑制作用下調(diào)。腹側(cè)PFC和前扣帶回受到抑制,不僅使恐懼記憶增強(qiáng),同時(shí)也損壞情緒調(diào)控環(huán)路,臨床表現(xiàn)為恐懼記憶再現(xiàn)、憤怒和愧疚等應(yīng)激反應(yīng)。情緒環(huán)路調(diào)控障礙除上述失調(diào)的表現(xiàn)以外,在一些人群中表現(xiàn)為過(guò)強(qiáng)的調(diào)節(jié)。在接收到外界信號(hào)刺激時(shí),腹側(cè)PFC活動(dòng)增強(qiáng),從而能增加對(duì)杏仁核的抑制,使杏仁核活度下降,產(chǎn)生情緒調(diào)節(jié)過(guò)強(qiáng),如麻木、痛覺(jué)缺失和現(xiàn)實(shí)感喪失等行為表現(xiàn)(圖2)。近來(lái),科學(xué)家發(fā)現(xiàn)外側(cè)韁核(lateral habenula,LHb)區(qū)和腹側(cè)被蓋區(qū)(ventral tegmental area,VTA)也參與壓力應(yīng)激反應(yīng)調(diào)控。PTSD模型小鼠LHb腦區(qū)神經(jīng)元LTP增強(qiáng),同時(shí)記憶相關(guān)的分子水平增加[32]。PTSD患者杏仁核神經(jīng)活度增強(qiáng),而VTA區(qū)活度下降[33]。PTSD模型大鼠VTA區(qū)神經(jīng)元發(fā)生長(zhǎng)期的生理性變化,從而加重了PTSD的癥狀[34]。不同的癥狀表現(xiàn)及環(huán)路投射更能說(shuō)明PTSD的病癥是動(dòng)態(tài)變化的系統(tǒng)紊亂疾病,其調(diào)控機(jī)制尚不清楚,這也是進(jìn)一步揭示其病理機(jī)制和治療的主要障礙。

    2 PTSD的治療方式及效果

    對(duì)PTSD患者的治療有多種方法,目前臨床多采用心理治療與藥物治療相結(jié)合,以藥物治療為主,同時(shí)輔以心理治療[36]。近年來(lái)物理治療在PTSD患者上也有獲益,但還處于試驗(yàn)階段,到臨床應(yīng)用還需要進(jìn)一步的探索。

    圖2 PTSD患者腦中情緒調(diào)控障礙示意圖[35].

    2.1 藥物治療

    2.1.1 抗抑郁藥

    目前獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床PTSD患者治療的藥物只有舍曲林(sertraline)和帕羅西汀(paroxetine),它們都是選擇性5-羥色胺重?cái)z取抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI),可顯著改善患者的焦慮、抑郁樣行為,是治療PTSD的首選藥物。在2014年進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲測(cè)試中,從70名伊朗退伍軍人PTSD患者中隨機(jī)選取35名接受舍曲林治療10周,劑量為每日50~200 mg,另35名給予安慰劑,通過(guò)臨床總體印象嚴(yán)重度量表(Clinical Global Impression Scale-severity,CGI-S)和事件影響修正量表(Impact of Event Scale-Revised,IES-R)分析表明,服用舍曲林可顯著改善PTSD患者的癥狀,作者認(rèn)為舍曲林是一種安全有效的治療藥物[37]。此外多個(gè)研究報(bào)道,帕羅西汀無(wú)論是對(duì)PTSD患者還是模型動(dòng)物都有較好的治療效果[38-39]。基于PTSD患者伴隨焦慮、抑郁樣行為表現(xiàn),很多抗焦慮、抑郁的三環(huán)類(lèi)藥物也被嘗試在臨床應(yīng)用,但由于其副作用較大,患者更易于中途停止治療[40]。

    2.1.2 抗驚厥藥

    文獻(xiàn)報(bào)道,使用拉莫三嗪(lamotrigine)可減輕治療抵抗性PTSD患者的攻擊性或攻擊性相關(guān)行為[41]。在2014年的另一項(xiàng)研究中,將拉莫三嗪和加巴噴?。╣abapentin)聯(lián)用治療PTSD,發(fā)現(xiàn)抗驚厥藥物可明顯改善PTSD患者的閃回和噩夢(mèng)癥狀[42]。但這些研究患者例數(shù)較少,還需要進(jìn)一步臨床試驗(yàn)。

    2.1.3 其他藥物

    基于HPA軸紊亂,研究者設(shè)計(jì)的藥物〔如米非司酮(mifepristone)和氫化可的松〕也取得了明顯的改善效果,但它們還需要大量的臨床試驗(yàn)[43]。給予PTSD患者去甲腎上腺素受體拮抗劑進(jìn)行治療,能減輕杏仁核過(guò)度活動(dòng)引起的創(chuàng)傷記憶增強(qiáng),但并不能增強(qiáng)PFC對(duì)杏仁核的抑制效應(yīng)[44]。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),研究表明,PTSD患者腦內(nèi)谷氨酸水平的升高對(duì)于創(chuàng)傷記憶的鞏固與增強(qiáng)具有重要作用[45]。以谷氨酸受體為靶點(diǎn)的在研藥物在治療PTSD中顯示有效,但還需要更多的研究證明[46]。目前臨床也在嘗試將≥2種藥物聯(lián)合用于PTSD治療。

    目前技術(shù)手段尚不能充分揭示人腦的結(jié)構(gòu)和功能,PTSD的藥物治療也僅限于針對(duì)其發(fā)生的生物學(xué)變化,而不能有效地根治病因,治療PTSD的藥物發(fā)展面臨很多挑戰(zhàn)。

    2.2 物理療法

    2.2.1 經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)

    TMS作為一種非侵入性的大腦刺激過(guò)程,通過(guò)給予特定順序和頻率的脈沖可改變神經(jīng)元的電活動(dòng)。因其非侵入性和對(duì)目標(biāo)腦區(qū)的精確刺激而被認(rèn)為是一種可替代的治療方法[47]。根據(jù)對(duì)多個(gè)試驗(yàn)預(yù)后效果評(píng)價(jià)和比較,TMS被認(rèn)為是一種新的科學(xué)的治療方法[48]。但目前該方法還存在很多問(wèn)題,如設(shè)備的參數(shù)在眾多研究中不盡一致、治療機(jī)制尚不清楚等?,F(xiàn)認(rèn)為有效的目標(biāo)腦區(qū)主要集中在PFC,但也有研究人員認(rèn)為,該法的有益效果是由于影響了其他情緒調(diào)控腦區(qū)產(chǎn)生的。這種治療方法還不夠成熟完善,還需進(jìn)一步探索和臨床驗(yàn)證[49-50]。

    2.2.2 深部腦刺激(deep brain stimulation,DBS)

    文獻(xiàn)報(bào)道,靶向PTSD模型大鼠杏仁核區(qū)的DBS能減輕焦慮樣行為和電擊引起的過(guò)度警覺(jué),且效果比帕羅西汀的療效更為顯著[51],目前認(rèn)為DBS的作用機(jī)制是減輕條件恐懼引起的神經(jīng)可塑性改變[52],從而減輕恐懼記憶形成。DBS有較好發(fā)展前景,未來(lái)可使PTSD患者受益[53-54]。

    2.3 心理療法

    心理療法在PTSD的治療中早于藥物治療,目前很多形式的心理療法在PTSD的治療中被認(rèn)為是有效的。心理治療主要有針對(duì)行為療法(聚焦創(chuàng)傷療法,trauma-focused treatments)和非針對(duì)行為療法(非聚焦創(chuàng)傷療法,non-trauma-focused treatments),且根據(jù)多個(gè)研究結(jié)果的分析認(rèn)為,針對(duì)行為療法比非針對(duì)行為療法更為有效[55]。

    2.3.1 針對(duì)行為療法

    針對(duì)行為療法主要有認(rèn)知行為治療(cognitive behavioral therapies,CBT)和眼動(dòng)脫敏再加工(eye movement desensitization and reprocessing,EMDR)。CBT是通過(guò)行為矯正技術(shù)來(lái)改變患者不合理的認(rèn)知觀念,包括延長(zhǎng)暴露治療和焦慮管理訓(xùn)練。延長(zhǎng)暴露治療通過(guò)長(zhǎng)時(shí)間將患者暴露在引起恐懼的線索或記憶中以達(dá)到脫敏,從而減少恐懼等負(fù)面情緒。CBT主要包括資料收集、呼吸訓(xùn)練、心理教育、在體暴露(in vivo exposure)和想象暴露[56]5個(gè)步驟,其對(duì)難民和尋求庇護(hù)者有較好的效果[57]。焦慮管理訓(xùn)練主要是通過(guò)教給患者處理不良情緒的技巧來(lái)改善患者對(duì)焦慮的應(yīng)時(shí)能力,增加患者自信心和積極的生活態(tài)度。在EMDR治療中,治療師用雙邊刺激形式鼓勵(lì)患者在回想起創(chuàng)傷事件時(shí)有相反的意念[58]。它主要是通過(guò)促進(jìn)信息加工的過(guò)程,改變患者對(duì)創(chuàng)傷事件的認(rèn)知和處理,幫助患者迅速降低焦慮,誘導(dǎo)積極情感,使患者能改善行為和人際關(guān)系。EMDR有暴露和認(rèn)知的成分,比CBT療效更佳[59]。

    2.3.2 非針對(duì)行為療法

    非針對(duì)行為療法包括支持治療、人際關(guān)系治療及非直接咨詢,因其更易于堅(jiān)持,對(duì)患者也有很大的幫助[60]。對(duì)PTSD患者的治療,來(lái)自社會(huì)(尤其是家庭)的積極支持和配合也起到很關(guān)鍵的作用。

    3 結(jié)語(yǔ)

    對(duì)于PTSD的研究雖已取得了巨大進(jìn)步,但其發(fā)生發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制尚不清楚。目前研究認(rèn)為,PTSD是一種由多系統(tǒng)紊亂而影響到中樞和外周對(duì)壓力應(yīng)激響應(yīng)的疾病進(jìn)程,臨床治療多為藥物和心理療法相結(jié)合,預(yù)后效果個(gè)體差異較大。腦解剖結(jié)構(gòu)和神經(jīng)環(huán)路的變化、免疫系統(tǒng)的改變、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)紊亂以及基因多態(tài)性都是PTSD發(fā)病的重要因素,但對(duì)于這些影響因素之間的內(nèi)在聯(lián)系還缺少深入的研究,如細(xì)菌脂多糖誘發(fā)的神經(jīng)炎癥存在明顯的腦區(qū)特異性[61],在PTSD中神經(jīng)炎癥的發(fā)生是否具有腦區(qū)特異性?是否與恐懼反應(yīng)的環(huán)路相關(guān)聯(lián)?神經(jīng)內(nèi)分泌受神經(jīng)環(huán)路的調(diào)控,同時(shí)也負(fù)反饋地影響神經(jīng)可塑性,這些跨系統(tǒng)的信息交流也為藥物發(fā)展提供了可能的靶點(diǎn)。全面具體的認(rèn)識(shí)PTSD的生物學(xué)病理基礎(chǔ)是研究的重要前提,個(gè)體化的治療法案是其治療的關(guān)鍵,其研究方向從單因素的分析向多系統(tǒng)之間交互調(diào)控的發(fā)展是必然趨勢(shì)。

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