醒腦靜注射液治療膿毒癥的研究進(jìn)展*

楊卉卉崔傳峰范開亮任英莉孔 立張飛虎郝 浩方 華郭秀芹

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000；2.山東省鄒平縣中醫(yī)院，山東 鄒平 256200；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000）

·綜 述·

醒腦靜注射液治療膿毒癥的研究進(jìn)展*

楊卉卉1崔傳峰2范開亮3△任英莉3孔 立3張飛虎3郝 浩3方 華1郭秀芹1

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250000；2.山東省鄒平縣中醫(yī)院，山東 鄒平 256200；3.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250000）

自“拯救膿毒癥運(yùn)動”提出以來，膿毒癥仍有很高的發(fā)病率和死亡率。近年來膿毒癥指南相繼提出并不斷更新，2014年中華醫(yī)學(xué)會頒布的《中國嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克治療指南》［1］將中醫(yī)藥首次納入治療膿毒癥的方案中，中西醫(yī)結(jié)合治療日益顯出其優(yōu)勢。醒腦靜注射液具有清除熱毒、醒腦開竅的作用，可有效拮抗炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素的釋放，臨床急癥中已得到廣泛應(yīng)用。本文對醒腦靜注射液治療膿毒癥的作用機(jī)理做簡要闡述。

醒腦靜注射液 膿毒癥 綜述

膿毒癥（sepsis）是由感染導(dǎo)致失調(diào)的宿主反應(yīng)，產(chǎn)生危及生命的器官功能損害［2］。新的膿毒癥定義強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致宿主產(chǎn)生內(nèi)穩(wěn)態(tài)失衡，存在潛在致命風(fēng)險，可引起器官功能障礙，提示其病理機(jī)制更為復(fù)雜。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球確診為膿毒癥的患者每年增加數(shù)百萬，超過1/4的膿毒癥患者走向死亡的結(jié)局［3］，其中ICU患者中有6%～54%會發(fā)生膿毒癥，病死率為20%～60%，目前仍是ICU患者的主要死亡原因［4］。中醫(yī)學(xué)沒有膿毒癥的病名，總體可歸于“熱病”范疇，中藥治療膿毒癥的優(yōu)勢體現(xiàn)在抑制炎性介質(zhì)釋放、中和內(nèi)毒素并促進(jìn)其排出、改善微循環(huán)障礙、改善免疫等方面［5］。中藥注射劑是在中醫(yī)藥基本理論的指導(dǎo)下，結(jié)合現(xiàn)代研究技術(shù)制作出的新型藥物，對治療膿毒癥發(fā)揮了極大優(yōu)勢。醒腦靜注射液具有醒神開竅、清解熱毒、理氣活血、抗炎的作用，能透過血腦屏障起到調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)和改善微循環(huán)的作用，本文將從膿毒癥的病機(jī)角度概述醒腦靜注射液在治療膿毒癥時發(fā)揮的作用。

1 從現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)角度分析醒腦靜注射液治療膿毒癥的作用

總的來說，目前對膿毒癥的病機(jī)觀點(diǎn)主要有正氣虧虛、毒熱蘊(yùn)結(jié)、瘀血停滯和臟腑氣機(jī)不通等。膿毒癥治療要旨是在截斷其病勢演變，以防發(fā)展成為重度膿毒癥，這與《黃帝內(nèi)經(jīng)》提出的“治未病”理論相契合。目前臨床多分為“四證四法”，“四證”分別為毒熱證、血瘀證、虛證與腑氣不通證，“四法”分別為清熱解毒法、活血化瘀法、益氣固脫法以及通里攻下法［6］。醒腦靜注射液是以安宮牛黃丸為底方提煉而成，其主要成分有冰片、麝香、梔子和郁金等，能扶助正氣，并行清熱解毒與活血化瘀之效，是治療膿毒癥的首選制劑。

1.1 清熱解毒 王冰注《素問·五常政大論篇》說“毒者，皆五行標(biāo)盛暴烈之氣所為也”，中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥是因毒而起。所以，清熱解毒為治療膿毒癥的第一大法?，F(xiàn)代藥理研究證明，中藥具有抑菌消炎的作用，清熱解毒的中藥制劑對內(nèi)毒素具有一定的解毒及滅活作用。炎癥過程中產(chǎn)生的磷脂炎性介質(zhì)（PAF）可引起中性白細(xì)胞的趨化、脫顆粒以及其他炎性介質(zhì)的生成與釋放。麝香水溶物中含有麝香-1，是一種糖蛋白成分，具有抗炎作用。王文杰等研究表明麝香-1可明顯抑制中性白細(xì)胞PAF生成，比對照組減少13.4%~53.4%［7］。蔡瑞宏等將蘆薈冰片燒傷膏涂抹在Ⅱ度燙傷小鼠傷口，給藥90 min，能促進(jìn)其傷口愈合且能顯著鎮(zhèn)痛，并對二甲苯所致的實(shí)驗(yàn)小鼠耳廓腫脹有明顯消腫抗炎作用［8］。冰片的主要成分為龍腦與異龍腦，黃曉敏研究表明這些成分能拮抗PGE和能減少TNF-α等炎性介質(zhì)，可抑制殺滅臨床常見的球菌并引導(dǎo)諸藥通過血腦屏障提高其生物利用度［9］?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)梔子苷可抑制小鼠耳腫脹反應(yīng)，說明梔子可抑制早期炎癥滲出，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗炎鎮(zhèn)靜的作用［10］。

1.2 活血化瘀 凝血異常及微循環(huán)障礙是膿毒癥的主要病理變化，在中醫(yī)屬于“血瘀證”范疇?；钛龅闹兴幘哂懈纳蒲鲃恿W(xué)，減少血小板聚集和改善微循環(huán)的作用，且能促進(jìn)炎癥吸收，具有抑制炎癥的作用，從而促進(jìn)病變的修復(fù)和治愈。郁金具有行氣活血、泄血逐瘀的作用，郁金揮發(fā)油可活血化瘀、去腐生肌，水煎服能降低全血黏度，抑制血小板聚集，醇提取物能降低血漿纖維蛋白含量。麝香中的甲醇提取物，具有抑制血小板聚集及抗凝血酶的作用［11］，抗凝血酶能夠減少微血管的通透性［12］，從而改善微循環(huán)。梔子可降血脂，研究發(fā)現(xiàn)，梔子所含化合物西紅花素能抑制胰脂酶起到降血脂的作用，其代謝產(chǎn)物也能改善高血脂癥［13］。

1．3 扶助正氣 《內(nèi)經(jīng)》云“正氣存內(nèi)，邪不可干”，正虛邪損是膿毒癥發(fā)病的根本病機(jī)，正氣不足則邪戀，使臟氣受損，陰竭陽脫。感染、創(chuàng)傷、大手術(shù)等耗傷氣血，氣損血衰引起臟器功能障礙，發(fā)為膿毒癥。膿毒癥早期就應(yīng)重視扶正通陽、回陽固脫。醒腦靜注射液所含的麝香為回陽救逆的要藥，具有醒神回蘇、鎮(zhèn)痙通痹的作用。孟照華的研究表明麝香具有提高機(jī)體免疫功能、抗腫瘤的作用，郁金行氣活血，促進(jìn)機(jī)體祛瘀生新［14］。賈寬等的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，將郁金揮發(fā)油注射于中毒性肝炎的模型小鼠，治療組的溶血素含量及脾細(xì)胞PFC均明顯降低，說明郁金可調(diào)節(jié)肝炎小鼠的體液免疫［15］。除此之外，冰片對內(nèi)皮細(xì)胞有很好的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)冰片能減少腦挫裂傷模型大鼠微血管內(nèi)皮上ICAM-1表達(dá)［16］。

2 從西醫(yī)角度分析醒腦靜注射液治療膿毒癥的機(jī)理

2.1 膿毒癥的西醫(yī)病機(jī)認(rèn)識 關(guān)于膿毒癥發(fā)病機(jī)制的學(xué)說大體概括為：內(nèi)毒素血癥學(xué)說、炎癥介質(zhì)學(xué)說、內(nèi)皮細(xì)胞損傷學(xué)說、腸道屏障功能受損學(xué)說、基因表達(dá)的特異性、凝血功能障礙、神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)等。本病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，涉及免疫、炎癥及凝血功能異常等多個系統(tǒng)的功能紊亂。隨著現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，人們對膿毒癥病機(jī)的認(rèn)識逐漸深入，膿毒癥并非由病原體及其毒素直接損害所致，宿主自身在疾病發(fā)展中扮演了重要角色。膿毒癥是全身炎癥反應(yīng)引起的綜合征，內(nèi)毒素入血，激活炎癥介質(zhì)，從炎癥反應(yīng)開始，漸進(jìn)的序貫反應(yīng)隨即呈現(xiàn)免疫抑制［17］。同時炎癥反應(yīng)與凝血系統(tǒng)相互促進(jìn)，異常凝血反應(yīng)引起微循環(huán)障礙，造成組織缺氧和器官功能衰竭，De Backer等通過利用直角偏振光譜成像技術(shù)，對膿毒癥患者進(jìn)行舌下黏膜微循環(huán)血管的研究，發(fā)現(xiàn)毛細(xì)血管的充盈不足多存在于死亡的膿毒癥患者。除此之外，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡(luò)受損，導(dǎo)致免疫功能紊亂、大量淋巴細(xì)胞凋亡和免疫抑制也是膿毒癥發(fā)生的重要機(jī)制［18］。凝血功能障礙及內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致蛋白C消耗，不能維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，最終使膿毒癥患者發(fā)生MODS或死亡。這些機(jī)制相互影響促進(jìn)，共同作用貫穿膿毒癥的發(fā)生發(fā)展。

因此，膿毒癥的發(fā)病機(jī)制是一個極其復(fù)雜的病理生理過程，不能簡單地從某一個方面來理解。

2.2 醒腦靜注射液治療膿毒癥的作用機(jī)理 1）抑制內(nèi)毒素血癥炎癥因子的釋放。劉海霞等為了模擬臨床上嚴(yán)重創(chuàng)傷感染、休克后體內(nèi)炎性因子大量釋放的病理狀態(tài)，制作了大鼠創(chuàng)傷失血性休克合并內(nèi)毒素癥動物模型，結(jié)果顯示給予醒腦靜注射液干預(yù)治療后血清中TNF-α、IL-1β這兩種促炎因子的水平與對照組相比都明顯下降，說明醒腦靜注射液可明顯降低炎癥因子的血清含量，緩解由這些炎癥因子引起的各種病理生理改變。其中核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是調(diào)節(jié)TNF-α、IL-1β基因表達(dá)的關(guān)鍵細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子，內(nèi)毒素刺激肺泡巨噬細(xì)胞引起的NF-κB激活在ARDS發(fā)生過程中發(fā)揮了重要作用［19］。王進(jìn)等的實(shí)驗(yàn)研究顯示，與內(nèi)毒素相比較，醒腦靜注射液能減少肺泡巨噬細(xì)胞中TNF-α基因表達(dá)水平和培養(yǎng)上清液中TNF-α、IL-1β的水平，抑制內(nèi)毒素誘導(dǎo)的IKB-α降解和NF-κB激活，說明醒腦靜注射液能在轉(zhuǎn)錄水平上抑制TNF-α的產(chǎn)生［20］。蘭萬成［21］將臨床46例膿毒癥患者隨機(jī)分為兩組，觀察醒腦靜注射液對膿毒癥炎癥因子的干預(yù)，得出結(jié)論：醒腦靜注射液可有效地拮抗炎性介質(zhì)及內(nèi)毒素的釋放，提高治療膿毒癥的有效率，更好的改善患者癥狀及預(yù)后。2）保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞生存活性。研究表明，內(nèi)皮細(xì)胞受損后內(nèi)皮因子降低了血栓調(diào)節(jié)素，生成促凝活性的微粒，導(dǎo)致微循環(huán)障礙［22］。防治血管疾病的關(guān)鍵在于保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞。膿毒癥患者大多存在血流動力學(xué)障礙，其重要病因是心臟功能及血管內(nèi)皮功能的改變。膿毒癥心功能障礙是膿毒癥最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，直接導(dǎo)致死亡率升高。內(nèi)皮功能障礙可能會引起膿毒癥心功能障礙，說明內(nèi)皮功能與心功能有一定相關(guān)性。柯健卓博士通過66例臨床病例研究及盲腸結(jié)扎穿孔（CLP）法制作膿毒癥大鼠模型觀察，發(fā)現(xiàn)醒腦靜注射液可有效降低APACHEⅡ評分，其機(jī)制可能與其改善內(nèi)皮功能從而改善患者的血流動力學(xué)有關(guān)［23］。進(jìn)一步的研究表明，醒腦靜注射液能夠改善內(nèi)皮功能的機(jī)制可能與其干預(yù)NF-κB信號通路，降低NF-κB的表達(dá)，從而增加eNOS表達(dá)，減少內(nèi)皮損傷有關(guān)。韓斌的實(shí)驗(yàn)通過觀察血管內(nèi)皮細(xì)胞OGD損傷后NF-κb、TGF-β表達(dá)差異，發(fā)現(xiàn)醒腦靜可降低NF-κB、TGF-β的高表達(dá)，對血管內(nèi)皮細(xì)胞生存活性具有保護(hù)作用，降低血栓形成的風(fēng)險并限制血管病理改變的發(fā)生和發(fā)展［24］。3）抑制腸道細(xì)菌保護(hù)腸道屏障功能。曾有研究顯示，醒腦靜注射液可保護(hù)腸黏膜的屏障功能，可能與其在體外能抑制多種細(xì)菌生長，減輕腸黏膜的再灌注損傷，從而防止腸道內(nèi)毒素入血有關(guān)［25］。趙永華的研究報道，醒腦靜注射液在降低腸黏膜通透性方面發(fā)揮積極作用，其主要機(jī)制在于抑制腸道細(xì)菌對腸黏膜的附著，保護(hù)腸道免疫系統(tǒng)，降低腸黏膜細(xì)胞的凋亡速度，有利于維持完整的腸黏膜上皮形態(tài)，為腸黏膜細(xì)胞提供所需能力，有利于腸黏膜細(xì)胞增殖［26］。郭曉明等探討醒腦靜注射液對重型顱腦損傷患者腸黏膜通透性及血漿二胺氧化酶的影響，將86例患者隨機(jī)分為觀察組（入院后常規(guī)治療）及對照組（加用醒腦靜注射液）各43例，治療后觀察組GCS評分高于對照組，治療后10 d，觀察組患者血漿二胺氧化酶和乳果糖排泄率低于對照組，表明醒腦靜注射液治療重型顱腦損傷療效顯著，能夠緩解患者的病情，改善患者的腸黏膜通透性，保護(hù)患者腸道黏膜屏障功能［27］。4）改善微循環(huán)障礙。膿毒癥發(fā)生發(fā)展的重要病理基礎(chǔ)為微循環(huán)功能障礙［28］，醒腦靜注射液能直接透過血腦屏障，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)平衡的作用，從而改善微循環(huán)障礙。余文靜等通過靜脈注射內(nèi)毒素（LPS）復(fù)制兔內(nèi)毒素休克模型，觀察醒腦靜注射液對內(nèi)毒素休克兔血液流變學(xué)改變，結(jié)果醒腦靜組各時間點(diǎn)全血黏度、血漿黏度、血沉、全血還原黏度均降低，且隨時間延長其下降更加明顯。說明醒腦靜注射液具有抗凝、增強(qiáng)組織細(xì)胞耐缺氧能力［29］?，F(xiàn)代藥理學(xué)已證明，醒腦靜注射液具有較強(qiáng)的清除氧自由基的作用，能降低血漿內(nèi)纖維蛋白原，并使纖維蛋白原降解產(chǎn)物增多，降低血黏度，并可增加紅細(xì)胞的變形性，改善微循環(huán)，擴(kuò)張血管，降低血管阻力［30］。張娟將50例膿毒癥患者隨機(jī)分為治療組和對照組，治療組在常規(guī)西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上加入醒腦靜注射液，7 d為一個治療療程。結(jié)果顯示醒腦靜注射液組在改善膿毒癥微循環(huán)障礙患者中醫(yī)癥狀積分、APACHEⅡ評分及血清指標(biāo)評分方面較對照組顯著，且無明顯的不良反應(yīng)。說明醒腦靜注射液對膿毒癥微循環(huán)功能障礙患者安全、有效［31］。

3 討論與展望

膿毒癥發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，發(fā)病率和死亡率居高不下，是全球醫(yī)學(xué)面臨的共同問題。近些年膿毒癥在診斷和治療上取得了很大進(jìn)展，西醫(yī)以清除內(nèi)毒素和改善癥狀的綜合治療為主。而中醫(yī)藥博大精深，在膿毒癥的防治方面起著獨(dú)特的作用。中醫(yī)認(rèn)為膿毒癥的主要病機(jī)為毒熱證及瘀血證，且大量臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明解毒化瘀方對膿毒癥有很好的治療作用。當(dāng)然，中醫(yī)實(shí)驗(yàn)研究存在缺乏大樣本、前瞻性、隨機(jī)對照等缺陷，在膿毒癥的病機(jī)認(rèn)識及治療方案上缺乏統(tǒng)一性。因此繼續(xù)規(guī)范嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床科研設(shè)計(jì)與實(shí)驗(yàn)室研究，是中醫(yī)藥治療膿毒癥研究的方向，與現(xiàn)代科技相結(jié)合綜合診治，研究出公認(rèn)的客觀規(guī)范化標(biāo)準(zhǔn)，是中醫(yī)藥的發(fā)展前景。中醫(yī)藥治療膿毒癥必將有新的高度。

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10.3969/j.issn.1004-745X.2017.03.027

2016-09-10）

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（81503543）；山東省中醫(yī)藥科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2013-080，2011-095）；2013年山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計(jì)劃面上項(xiàng)目（2013WS0250）；2012年山東省科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（2012YD19011）；山東省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（ZR2015HL058）

△通信作者（電子郵箱：fankailiang@126.com）