α5GABAA受體及其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能作用的研究進(jìn)展

趙自芳，高 騰，尹毅青

（中日友好醫(yī)院手術(shù)麻醉科，北京 100029）

·綜 述·

α5GABAA受體及其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能作用的研究進(jìn)展

趙自芳，高 騰，尹毅青

（中日友好醫(yī)院手術(shù)麻醉科，北京 100029）

α5亞基γ-氨基丁酸A受體（α5GABAAR）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一種抑制性受體，主要分布在海馬，通過(guò)調(diào)控氯離子外向電流對(duì)海馬神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性效應(yīng)。大量研究表明，該受體興奮性的改變會(huì)對(duì)學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，從而導(dǎo)致一些病癥如術(shù)后認(rèn)知功能障礙、疼痛、抑郁癥、精神分裂癥和唐氏綜合征等的發(fā)生。而其變構(gòu)調(diào)節(jié)劑則能治療或改善這些病癥。本文對(duì)α5GABAAR的生理功能、與學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系以及一些變構(gòu)調(diào)節(jié)劑的功能等研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

α5亞基γ-氨基丁酸A受體；海馬；認(rèn)知；學(xué)習(xí)記憶；調(diào)節(jié)劑

α5亞基γ-氨基丁酸A受體（α5 subunit-containing γ-aminobutyric acid receptors，α5GABAAR）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA受體的一種亞型，主要分布在哺乳動(dòng)物的海馬中，調(diào)控神經(jīng)元氯離子外向電流，從而對(duì)海馬神經(jīng)元產(chǎn)生抑制效應(yīng)。近年來(lái)大量研究表明，該受體興奮性的變化會(huì)影響學(xué)習(xí)能力及記憶功能等認(rèn)知功能，并可能是這些認(rèn)知相關(guān)病癥的一個(gè)治療靶點(diǎn)，如術(shù)后認(rèn)知功能障礙、疼痛、抑郁癥、癡呆、腦血管疾病、精神分裂癥和唐氏綜合征等。因此，選擇性α5GABAAR抑制劑或變構(gòu)增強(qiáng)劑不斷涌現(xiàn)，并在臨床前研究階段被證明對(duì)上述病癥有顯著的治療或改善作用。但臨床試驗(yàn)的失敗、人體毒副作用，以及在對(duì)激動(dòng)劑和反向激動(dòng)劑的研究中得出相互矛盾的結(jié)果說(shuō)明，目前α5GABAAR生理和藥理特性尚未明確。本文對(duì)α5GABAAR及目前研究中應(yīng)用較多的一些變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在學(xué)習(xí)記憶功能方面的作用進(jìn)行綜述。

1 GABAA受體的分類和功能

GABA是CNS中一種重要的抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)與GABA受體結(jié)合而發(fā)揮功能。根據(jù)受體對(duì)激動(dòng)劑和拮抗劑敏感性的不同，GABA受體可分為A，B和C 3個(gè)亞型［1］。GABAAR與很多疾病的發(fā)生相關(guān)，因此是3種亞型中研究最多也最為重要的一種。研究表明，GABAAR信號(hào)通路功能下降會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)過(guò)度活躍而引發(fā)一系列的疾病或紊亂，如失眠、焦慮和癲癇等。同時(shí)，目前已確定GABAAR是臨床上廣泛使用的CNS藥物的作用靶點(diǎn)，包括抗癲癇藥、鎮(zhèn)靜催眠藥和全身麻醉藥等。GABAAR是一種異質(zhì)性多肽類寡聚體的化學(xué)門控性離子通道受體，由GABA識(shí)別位點(diǎn)、苯二氮類（benzodiazepines，BDZ）識(shí)別位點(diǎn)和氯離子門控通道3部分組成。功能性GABAAR由5個(gè)亞基圍繞一個(gè)中央離子傳遞通道對(duì)稱排列構(gòu)成，每個(gè)亞基又包含一個(gè)由4個(gè)α螺旋組成的跨膜區(qū)和一個(gè)較大的胞外氨基端結(jié)構(gòu)，氨基端結(jié)構(gòu)是中樞神經(jīng)遞質(zhì)的結(jié)合位點(diǎn)，也稱“半胱氨酸環(huán)”。GABAAR的亞基包含8個(gè)亞基族共19種類型（α1～α6，β1～β3，γ1～γ3，δ，ε，θ，π和ρ1～ρ3），最常見(jiàn)的組合方式為2個(gè)α亞基、2個(gè)β亞基加上1個(gè)γ亞基。不同類型亞基的分布隨生長(zhǎng)發(fā)育階段及腦區(qū)的不同而相應(yīng)變化，即使在同一腦區(qū)，不同的細(xì)胞種類和細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，其亞基類型也會(huì)有相應(yīng)差異。這些差異使得GABAAR有大量的組合方式，而不同亞基受體對(duì)應(yīng)的抑制性突觸后電位動(dòng)力學(xué)、藥理學(xué)、亞細(xì)胞定位機(jī)制和突觸可塑性不同，這些亞基受體共同發(fā)揮作用，維持CNS網(wǎng)絡(luò)的正常功能［2-3］。

GABAAR與多種疾病相關(guān)，是其可能的治療靶點(diǎn)，這也促進(jìn)了對(duì)于GABAAR不同亞基的生理和藥理作用的研究。例如，應(yīng)用基因修飾小鼠研究表明，分布最廣泛的α1GABAAR是BDZ類藥物產(chǎn)生鎮(zhèn)靜和遺忘作用的主要靶點(diǎn)，α2和α3的GABAAR則與藥物發(fā)揮抗驚厥和抗焦慮作用相關(guān)。α5GABAAR的主要腦區(qū)分布是海馬，海馬是司職學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能的主要部位，說(shuō)明α5GABAAR可能與學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能相關(guān)。除BDZ類藥物以外，還有多種藥物如丙泊酚、依托咪酯、巴比妥類和神經(jīng)固醇類藥物都能通過(guò)激動(dòng)GABAAR的變構(gòu)調(diào)節(jié)位點(diǎn)增強(qiáng)GABA能神經(jīng)功能，從而產(chǎn)生相應(yīng)的藥理效應(yīng)，在臨床上起到麻醉、抗焦慮、鎮(zhèn)靜或抗癲癇的作用。但它們往往與GABAAR多種亞基非特異性結(jié)合，導(dǎo)致許多不良反應(yīng)如藥物耐受、鎮(zhèn)靜、焦慮或驚厥的發(fā)生［4］。因此，研究者們始終致力于研究和發(fā)現(xiàn)對(duì)某一GABAAR亞基具有選擇性和特異性作用的藥物。

2 α5GABAAR的生理學(xué)特征及與臨床疾病的相關(guān)性

α5GABAAR具有較為固定和相對(duì)特異性的分布特征，是目前GABAAR研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)。該受體主要由α5，β3和γ2亞基構(gòu)成［5］，相對(duì)特異性地高表達(dá)于海馬神經(jīng)元的樹突，在嗅球、新皮質(zhì)以及脊髓膠狀質(zhì)等也有少量分布。

免疫熒光法研究結(jié)果表明，α5GABAAR在錐體神經(jīng)突觸和非突觸區(qū)都有分布，但主要表達(dá)于突觸的外圍間隙［6］。Christie 等［7］報(bào)道 ，α5GABAAR 在神經(jīng)元上確有分布，但并不在突觸后致密物上。同時(shí)，激活α5GABAAR產(chǎn)生的電流是一種微小、慢性的瞬時(shí)性抑制電位，而不是GABA作用于突觸后膜產(chǎn)生的大量、快速的瞬時(shí)性抑制電位，這都提示α5GABAAR可能分布在突觸周圍。

神經(jīng)電生理學(xué)研究表明，突觸外的α5GABAAR對(duì)GABA高度敏感且脫敏緩慢，結(jié)合突觸前膜“溢出”的低濃度GABA后，產(chǎn)生一種低幅度持續(xù)的tonic抑制電流，其電生理特性與神經(jīng)元GABAAR介導(dǎo)的抑制性突觸后膜電流不同［8］。目前研究表明，海馬神經(jīng)元絕大部分的tonic抑制電流都是α5GABAAR產(chǎn)生的［9］。這種tonic抑制電流能被多種麻醉藥物增強(qiáng)，如丙泊酚、依托咪酯、異氟烷和七氟烷等。

α5GABAAR可能與神經(jīng)系統(tǒng)多種臨床疾病和癥狀的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，如精神分裂癥、抑郁癥、癡呆、唐氏綜合征和術(shù)后認(rèn)知功能障礙等。最新研究結(jié)果表明，α5GABAAR還可能與其他的疾病或癥狀存在關(guān)聯(lián)。如Cork等［10］發(fā)現(xiàn)，高血壓模型大鼠和妊娠大鼠的下丘腦室旁核α5GABAAR表達(dá)水平下降，這可能與高血壓和妊娠過(guò)程中發(fā)生的交感神經(jīng)興奮性變化相關(guān)。Zurek等［11］的研究還發(fā)現(xiàn)，α5GABAAR表達(dá)缺失可能與孤獨(dú)癥譜系障礙（autism spectrum disorders，ASD）的發(fā)病相關(guān)。而Mesbah-Oskui等［12］利用Gabra5-/-小鼠模型研究發(fā)現(xiàn)，α5GABAAR表達(dá)水平下降會(huì)引起ASD樣腦電圖。還有研究發(fā)現(xiàn)，α5GABAAR與慢性疼痛的發(fā)生相關(guān)［13］。這些研究都表明，針對(duì)α5GABAAR的生理和藥理作用的研究有重要的臨床意義，可能是多種相關(guān)疾病治療的一個(gè)突破點(diǎn)。

3 α5GABAAR與學(xué)習(xí)記憶功能的相關(guān)性

海馬是學(xué)習(xí)記憶關(guān)鍵腦區(qū)，海馬CA1區(qū)錐體神經(jīng)元突觸長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)效應(yīng)被認(rèn)為是神經(jīng)突觸可塑性和突觸傳遞的一種表現(xiàn)形式，是學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能的分子神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。丙泊酚、依托咪酯、異氟烷和七氟烷等藥物都會(huì)對(duì)學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能產(chǎn)生影響，目前認(rèn)為上述藥物會(huì)導(dǎo)致海馬α5GABAAR表達(dá)水平增加，進(jìn)而引起記憶缺失等認(rèn)知功能障礙。

相關(guān)研究結(jié)果表明，低劑量依托咪酯麻醉會(huì)損害與海馬相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶功能，而依托咪酯通過(guò)選擇性結(jié)合α5GABAAR發(fā)揮作用，之后會(huì)迅速代謝成為無(wú)活性產(chǎn)物［14］。Zurek等［15］的研究表明，依托咪酯能增強(qiáng)α5GABAAR產(chǎn)生的tonic抑制電流并引起細(xì)胞膜α5GABAAR表達(dá)增加，從而引起持續(xù)達(dá)1周的記憶缺失，而在選擇性抑制α5GABAAR功能后，這種記憶缺失效應(yīng)完全消失。Rodgers等［16］也報(bào)道，依托咪酯影響非錐體細(xì)胞α5GABAAR相關(guān)的長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)，從而阻止記憶形成，引起記憶缺失。而異氟烷引起tonic抑制電流增強(qiáng)和α5GABAAR表達(dá)增加的效應(yīng)則是持續(xù)性的，即使在藥物代謝之后記憶缺失仍持續(xù)存在［15］。

動(dòng)物整體實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，麻醉藥通過(guò)過(guò)度激活α5GABAAR干擾正常的記憶調(diào)節(jié)功能，引起記憶阻斷缺失的認(rèn)知功能障礙［17］。Zurek 等［18］應(yīng)用α5GABAAR定向敲除小鼠研究表明，異氟烷和七氟烷對(duì)基因突變小鼠不再引起順行性記憶缺失，基因突變小鼠在依賴海馬的學(xué)習(xí)任務(wù)中表現(xiàn)優(yōu)于野生型小鼠。

Saab等［19］發(fā)現(xiàn)，提前給予α5GABAAR的反向激動(dòng)劑L655708可逆轉(zhuǎn)低濃度麻醉藥物所致的小鼠短時(shí)程和長(zhǎng)時(shí)程學(xué)習(xí)記憶功能損害。Lecker等［20］也發(fā)現(xiàn)，七氟烷和異氟烷引起的GABAAR活性增強(qiáng)效應(yīng)可被α5GABAAR的反向激動(dòng)劑L655708和MRK-016所拮抗。這也從反面表明α5GABAAR在遺忘效應(yīng)中的關(guān)鍵作用。

綜上所述，α5GABAAR與學(xué)習(xí)和記憶等認(rèn)知功能有直接緊密的聯(lián)系，其產(chǎn)生的tonic抑制電流是引起遺忘和記憶缺失的神經(jīng)生理機(jī)制。

4 α5GABAAR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑對(duì)學(xué)習(xí)記憶功能及其相關(guān)疾病的作用

關(guān)于α5GABAAR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑在認(rèn)知功能相關(guān)疾病中的治療價(jià)值研究日益增多，目前已擴(kuò)展到術(shù)后認(rèn)知功能障礙、腦血管疾病、精神分裂癥、抑郁癥、癡呆和唐氏綜合征等疾病領(lǐng)域。這類變構(gòu)調(diào)節(jié)劑主要包括正向和負(fù)向調(diào)節(jié)劑兩大類。針對(duì)負(fù)向調(diào)節(jié)劑的研究較多，但正向調(diào)節(jié)劑具有改善認(rèn)知功能的作用的研究也有報(bào)道［4，21-22］。

4.1 正向調(diào)節(jié)劑

4.1.1 SH-053-2’F-R-CH3

減少中腦腹側(cè)被蓋區(qū)多巴胺能神經(jīng)元自發(fā)放電，但對(duì)恒河猴的視覺(jué)認(rèn)知和視空間工作記憶無(wú)影響，對(duì)靈長(zhǎng)類動(dòng)物不產(chǎn)生鎮(zhèn)靜作用。其毒副作用的信息不詳［23-24］。

4.1.2 Compound 44和Compound 6

前者〔6，6-dimethyl-3-（3-hydroxypropyl）thio-1-（thiazol-2-yl）-6，7-dihydro-2-benzothiophen-4（5H）-one〕和后者〔methyl 3，5-diphenylpyridazine-4-carboxylate〕都是α5GABAAR的正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑。Koh等［25］研究表明，腦室內(nèi)注射Compound 44能提高老年大鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)中的空間記憶表現(xiàn)。腹腔注射Compound 6能改善老年大鼠在放射迷宮實(shí)驗(yàn)中的空間記憶能力，但對(duì)青年大鼠卻無(wú)類似效應(yīng)。

4.2 負(fù)向調(diào)節(jié)劑

4.2.1 Compound 43

Compound 43〔6，6-dimethyl-3-（2-hydroxyethyl）thio1-（thiazol-2-yl）-6，7-dihydro-2-benzothiophen-4（5H）-one〕是能口服給藥的α5GABAAR負(fù)向調(diào)節(jié)劑，能改善正常大鼠在水迷宮實(shí)驗(yàn)的延遲位置匹配（delayed matching-to-position，DMTP）任務(wù)中的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)，并且不引起焦慮、驚厥和興奮等不良反應(yīng)，健康青年大鼠耐受性較好，但老年大鼠耐受性較差［26-27］。

4.2.2 MRK-016

抑制異氟烷和七氟烷對(duì)野生型小鼠海馬神經(jīng)元GABA電位的增強(qiáng)作用［20，28］。

4.2.3 α5IA

Sternfeld等［29］發(fā)現(xiàn)，α5IA結(jié)合40%α5GABAAR時(shí)能改善小鼠在水迷宮DMTP中的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)，不引起焦慮、鎮(zhèn)靜和驚厥等不良反應(yīng)。但Atack［30］等發(fā)現(xiàn)，α5IA對(duì)老年志愿者在配對(duì)聯(lián)想學(xué)習(xí)任務(wù)中的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)不僅無(wú)改善作用，而且劑量過(guò)高時(shí)反而有損害作用。

4.2.4 α5IA-Ⅱ

能口服給藥的α5GABAAR負(fù)向調(diào)節(jié)劑，能改善小鼠在水迷宮DMTP中的學(xué)習(xí)記憶表現(xiàn)，增強(qiáng)大鼠記憶編碼和再獲取能力以及學(xué)習(xí)能力，無(wú)焦慮、鎮(zhèn)靜和驚厥等不良反應(yīng)，但大劑量時(shí)有引起驚厥的風(fēng)險(xiǎn)［31］。

4.2.5 L655708

α5GABAAR反向激動(dòng)劑，對(duì)后者親和力較高。L655708在大鼠Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，能增強(qiáng)記憶獲取和鞏固；能拮抗異氟烷等麻醉藥導(dǎo)致的小鼠短時(shí)程和長(zhǎng)時(shí)程記憶損害，逆轉(zhuǎn)異氟烷和七氟烷引起的海馬抑制性GABA能神經(jīng)元活性增強(qiáng)。但它與其他亞型的GABAAR也有一定的親和力，并有負(fù)向調(diào)節(jié)作用，這可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng)的發(fā)生［19，32］。

4.2.6 RO4938581

α5GABAAR的反向激動(dòng)劑，在DMTP和Morris水迷宮實(shí)驗(yàn)中，能增強(qiáng)正常大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，逆轉(zhuǎn)由東莨菪堿和地西泮引起的記憶功能損傷，增強(qiáng)獼猴在取物實(shí)驗(yàn)中與前額葉相關(guān)的記憶表現(xiàn)，并且只需要結(jié)合30%受體即可發(fā)揮改善記憶功能的作用。該化合物不引起焦慮和驚厥，對(duì)運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力和肌力都無(wú)影響［21，33］。

4.2.7 PWZ-029

顯著改善嚙齒類和靈長(zhǎng)類動(dòng)物的學(xué)習(xí)記憶功能，增強(qiáng)大鼠在被動(dòng)逃避實(shí)驗(yàn)和新物體識(shí)別實(shí)驗(yàn)中的學(xué)習(xí)記憶能力，并且不引起焦慮和驚厥［34-35］。

5 展望

從行為學(xué)水平、分子水平和基因水平的研究提示，α5GABAAR及其介導(dǎo)的tonic抑制電流與學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能存在明確的相關(guān)性，而α5GABAAR拮抗劑或反向激動(dòng)劑在動(dòng)物整體水平和神經(jīng)電生理水平也的確對(duì)學(xué)習(xí)記憶等認(rèn)知功能具有增強(qiáng)或改善的作用。但也存在一些相互矛盾的結(jié)論。如Koh等［25］研究表明，選擇性α5GABAAR正向變構(gòu)調(diào)節(jié)劑能改善存在記憶功能損害的老齡大鼠的認(rèn)知功能。同時(shí)，由于臨床試驗(yàn)失敗、毒副作用未知或毒副作用難以解決等多種原因，迄今α5GABAAR變構(gòu)調(diào)節(jié)劑尚無(wú)一種能進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。這些研究結(jié)果提示，α5GABAAR的生理和藥理作用還需深入研究。

［1］ Krasowski MD，Koltchine VV，Rick CE，Ye Q，F(xiàn)inn SE，Harrison NL.Propofol and other intravenous anesthetics have sites of action on the gammaaminobutyric acid type A receptor distinct from that for isoflurane［J］.Mol Pharmacol，1998，53（3）：530-538.

［2］Miller PS，Aricescu AR.Crystal structure of a human GABAAreceptor［J］.Nature，2014，512（7514）：270-275.

［3］Rudolph U，Knoflach F.Beyond classical benzodiazepines：novel therapeutic potential of GABAAreceptor subtypes［J］.Nat Rev Drug Discov，2011，10（9）：685-697.

［4］ Soh MS，Lynch JW.Selective modulators of α5-containing GABAAreceptors and their therapeutic significance［J］.Curr Drug Targets，2015，16（7）：735-746.

［5］ Sur C，Quirk K，Dewar D，Atack J，McKernan R.Ratandhumanhippocampalalpha5subunitcontaining gamma-aminobutyric acid A receptors have alpha5 beta3 gamma2 pharmacological characteristics［J］.Mol Pharmacol，1998，54（5）：928-933.

［6］Serwanski DR，Miralles CP，Christie SB，Mehta AK，Li X，De Blas AL.Synaptic and nonsynaptic localization of GABAAreceptors containing the alpha5 subunit in the rat brain［J］.J Comp Neurol，2006，499（3）：458-470.

［7］ Christie SB，de Blas AL.Alpha5 subunit-containing GABAAreceptorsform clustersatGABAergic synapses in hippocampal cultures［J］.Neuroreport，2002，13（17）：2355-2358.

［8］ Caraiscos VB，Elliott EM，You-Ten KE，Cheng VY，Belelli D，Newell JG，et al.Tonic inhibition in mouse hippocampal CA1 pyramidal neurons is mediated by alpha5 subunit-containing gammaaminobutyric acid type A receptors［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（10）：3662-3667.

［9］ Glykys J，Mody I.Hippocampal network hyperactivity after selective reduction of tonic inhibition in GABAAreceptor alpha5 subunit-deficient mice［J］.J Neurophysiol，2006，95（5）：2796-2807.

［10］ Cork SC，Chazot PL，Pyner S.Altered GABAAα5 subunit expression in the hypothalamic paraventricular nucleus of hypertensive and pregnant rats［J］.Neurosci Lett，2016，620：148-153.

［11］ ZurekAA， KempSW， AgaZ， WalkerS，Milenkovic M，Ramsey AJ，et al.α5GABAAreceptor deficiency causes autism-like behaviors［J］.Ann Clin Transl Neurol，2016，3（5）：392-398.

［12］ Mesbah-Oskui L，Penna A，Orser BA，Horner RL.Reduced expression of α5GABAAreceptors elicits autism-like alterations in EEG patterns and sleepwake behavior［J］.Neurotoxicol Teratol，2017，61：115-122.

［13］ Bravo-Hernández M，Corleto JA，Barragán-Iglesias P，González-Ramírez R，Pineda-Farias JB，F(xiàn)elix R，et al.The α5 subunit containing GABAAreceptors contribute to chronic pain［J］.Pain，2016，157（3）：613-626.

［14］ Forman SA.Clinical and molecular pharmacology of etomidate［J］.Anesthesiology，2011，114（3）：695-707.

［15］ ZurekAA， Yu J， WangDS， HaffeySC，Bridgwater EM，Penna A，et al.Sustained increase in α5GABAAreceptor function impairs memory after anesthesia［J］.J Clin Invest，2014，124（12）：5437-5441.

［16］ Rodgers FC，Zarnowska ED，Laha KT，Engin E，Zeller A，Keist R，et al.Etomidate impairs long-term potentiationin vitroby targeting α5-subunit containing GABAAreceptors on nonpyramidal cells［J］.J Neurosci，2015，35（26）：9707-9716.

［17］ Martin LJ，Oh GH，Orser BA.Etomidate targets alpha5 gamma-aminobutyric acid subtype A receptors to regulate synaptic plasticity and memory blockade［J］.Anesthesiology，2009，111（5）：1025-1035.

［18］ Zurek AA，Bridgwater EM，Orser BA.Inhibition of α5 γ-aminobutyric acid type A receptors restores recognition memory after general anesthesia［J］.Anesth Analg，2012，114（4）：845-855.

［19］ Saab BJ，Maclean AJ，Kanisek M，Zurek AA，Martin LJ，Roder JC，et al.Short-term memory impairment after isoflurane in mice is prevented by the α5 γ-aminobutyric acid type A receptor inverse agonist L655708［J］.Anesthesiology，2010，113（5）：1061-1071.

［20］ Lecker I，Yin Y，Wang DS，Orser BA.Potentiation of GABAA receptor activity by volatile anaesthetics is reduced by α5GABAAreceptor-preferring inverse agonists［J］.Br J Anaesth，2013，110（Suppl 1）：i73-i81.

［21］Ballard TM，Knoflach F，Prinssen E，Borroni E，Vivian JA，Basile J，et al.RO4938581，a novel cognitive enhancer acting at GABAAalpha5 subunitcontaining receptors ［J］.Psychopharmacology（Berl），2009，202（1-3）：207-223.

［22］Clayton T，Poe MM，Rallapalli S，Biawat P，Savic′ MM，Rowlett JK，et al.A review of the updated pharmacophore for the alpha 5 GABAAbenzodiazepine receptor model［J］.Int J Med Chem，2015，2015：430248.

［23］Gill KM，Lodge DJ，Cook JM，Aras S，Grace AA.A novel α5GABAAR-positive allosteric modulator reverses hyperactivation of the dopamine system in the MAM model of schizophrenia［J］.Neuropsychopharmacology，2011，36（9）：1903-1911.

［24］Soto PL， Ator NA， Rallapalli SK， Biawat P，Clayton T，Cook JM，et al.Allosteric modulation of GABAAreceptor subtypes：effects on visual recognition and visuospatial working memory in rhesus monkeys［corrected］［J］.Neuropsychopharmacology，2013，38（11）：2315-3425.

［25］Koh MT， Rosenzweig-Lipson S， Gallagher M.Selective GABAAα5 positive allosteric modulators improve cognitive function in aged rats with memory impairment［J］.Neuropharmacology，2013，64（1）：145-152.

［26］Maubach K.GABAAreceptor subtype selective cognition enhancers［J］.Curr Drug Targets CNS Neurol Disord，2003，2（4）：233-239.

［27］Chambers MS，Atack JR，Carling RW，Collinson N，Cook SM，Dawson GR，et al.An orally bioavailable，functionally selective inverse agonist at the benzodiazepine site of GABAAalpha5 receptors with cognition enhancing properties［J］.J Med Chem，2004，47（24）：5829-5832.

［28］Atack JR，Maubach KA，Wafford KA，O′Connor D，Rodrigues AD，Evans DC，et al.In vitroandin vivoproperties of 3-tert-butyl-7-（5-methylisoxazol-3-yl）-2-（1-methyl-1H-1，2，4-triazol-5-ylmethoxy）-pyrazolo［1，5-d］-［1，2，4］triazine（MRK-016），a GABAAreceptor alpha5 subtype-selective inverse agonist［J］.J Pharmacol Exp Ther，2009，331（2）：470-484.

［29］Sternfeld F，Carling RW，Jelley RA，Ladduwahetty T，Merchant KJ，et al.Selective，orally active gammaaminobutyric acid A alpha5 receptor inverse agonists as cognition enhancers［J］.J Med Chem，2004，47（9）：2176-2179.

［30］ Atack JR.Preclinical and clinical pharmacology of the GABAAreceptor alpha5 subtype-selective inverse agonist alpha5IA［J］.Pharmacol Ther，2010，125（1）：11-26.

［31］ Street LJ，Sternfeld F，Jelley RA，Reeve AJ，Carling RW，Moore KW，et al.Synthesis and biological evaluation of 3-heterocyclyl-7，8，9，10-tetrahydro-（7，10-ethano）-1，2，4-triazolo［3，4-a］phthalazines and analogues as subtype-selective inverse agonists for the GABAAalpha5 benzodiazepine binding site［J］.J Med Chem，2004，47（14）：3642-3657.

［32］ Atack JR，Bayley PJ，Seabrook GR，Wafford KA，McKernan RM，Dawson GR.L655708 enhances cognition in rats but is not proconvulsant at a dose selective for alpha5-containing GABAAreceptors［J］.Neuropharmacology，2006，51（6）：1023-1029.

［33］ Knust H，Achermann G，Ballard T，Buettelmann B，Gasser R，F(xiàn)ischer H，et al.The discovery and unique pharmacological profile of RO4938581 and RO4882224 as potentand selective GABAAalpha5 inverse agonists for the treatment of cognitive dysfunction ［J］.BioorgMedChemLett，2009，19（20）：5940-4944.

［34］ Savic′MM，Clayton T，F(xiàn)urtmüller R，Gavrilovic′I，Samardzic′ J， Savic′ S，et al.PWZ-029，a compound with moderate inverse agonist functional selectivity at GABAAreceptors containing alpha5 subunits，improves passive，but not active，avoidance learning in rats［J］.Brain Res，2008，1208：150-159.

［35］ Milic′M， Timic′T， Joksimovic′S， Biawat P，Rallapalli S，Divljakovi c′J，et al.PWZ-029，an inverse agonist selective for α5GABAAreceptors，improves object recognition，but not water-maze memory in normal and scopolamine-treated rats［J］.Behav Brain Res，2013，241（1）：206-213.

2016-11-22 接受日期：2017-07-13）

（本文編輯：趙 楠）

Progress in α5GABAAreceptors and their allosteric modulators in learning-memory

ZHAO Zi-fang,GAO Teng,YIN Yi-qing
(Department of Anesthesiology,China-Japan Friendship Hospital,Beijing 100029,China)

Alpha 5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A receptors(α5GABAARs),mainly distributed in the hippocampus,are an inhibitory synaptic receptor of the central nervous system.α5GABAARs inhibit the hippocampal neurons by mediating a chloride leak current.A number of studies have demonstrated that alterations in the level of excitability of α5GABAARs impair cognitive function and learning-memory,thus resulting in a series of diseases and symptoms including postoperative cognitive dysfunction,pain,depression,schizophrenia and Down syndrome.Accordingly,allosteric modulators for α5GABAARs show therapeutic or improving effects on the above clinical diseases.This review mainly discusses the physiology of α5GABAARs,impact on cognition and key effects of these allosteric modulators.

Alpha 5 subunit-containing γ-aminobutyric acid type A receptors;hippocampus;cogintion;learning-memory;modulators

YIN Yi-qing,E-mail:yyq518@sina.com,Tel:(010)84205875

R964

A

1000-3002-（2017）07-0766-06

10.3867/j.issn.1000-3002.2017.07.010

趙自芳，碩士研究生，主要從事吸入麻醉藥與術(shù)后認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究。

尹毅青，E-mail：yyq518@sina.com，Tel：（010）84205875